顧成宇 邢葆平 張瀅 任志斌

枸櫞酸坦度螺酮治療抗抑郁藥所致性功能障礙的療效和安全性研究

顧成宇 邢葆平 張瀅 任志斌

目的 探討枸櫞酸坦度螺酮在新型抗抑郁藥所致性功能障礙中的治療作用。方法 選取82例符合DSM-IV-TR藥物所致性功能障礙診斷標準的患者，按照隨機數(shù)字表法1:1隨機分為枸櫞酸坦度螺酮研究組（研究組）41例和安慰劑對照組（對照組）41例，分別予枸櫞酸坦度螺酮40mg/d和安慰劑治療6周，在基線和治療第2、4、6周進行臨床評估，采用亞利桑那性體驗量表（ASEX）和不良反應(yīng)量表（TESS）評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 研究組在第4、6周ASEX總分均低于對照組（P＜0.05或0.01）；研究組在治療第2、4、6周ASEX總分低于基線（P＜0.01）。對照組在第2、4、6周ASEX總分低于基線（P＜0.01）。對照組ASEX總分第4周與第2周相比、第6周與第4周相比差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。研究組TESS總分在第2周高于對照組（P＜0.01）。兩組TESS總分在基線、第4、6周差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 枸櫞酸坦度螺酮治療抗抑郁藥所致性功能障礙可能有較好的療效，且不良反應(yīng)少，存在一定的臨床應(yīng)用價值。

枸櫞酸坦度螺酮 抗抑郁藥 抗焦慮藥 性功能障礙

新型抗抑郁藥如選擇性5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）在臨床上使用越來越多，已經(jīng)成為主要的抗焦慮、抗抑郁藥物。但是新型抗抑郁藥所致性功能障礙的發(fā)生率高達50%以上[1-2]，其對患者生活質(zhì)量影響和服藥依從性的影響更不容小覷。事實上，性功能障礙在抑郁癥癥狀尚未控制時，患者也許能夠接受，但隨著抑郁癥狀的改善，由于藥物引起的性功能障礙嚴重地妨礙了患者的生活方式，影響家庭和諧，成為停藥的主要原因[3-5]。有研究認為，抗抑郁藥所致的性功能障礙與5-羥色胺1A（5-HT1A）受體阻斷作用有關(guān)，且5-HT1A受體激動劑（如丁螺環(huán)酮）可以有效治療抗抑郁藥所致的性功能障礙[6-8]。枸櫞酸坦度螺酮作為新型的5-HT1A受體激動劑，從精神藥理學理論上說應(yīng)該可以有效治療抗抑郁藥所致的性功能障礙，但目前尚未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的臨床研究。筆者對枸櫞酸坦度螺酮治療抗抑郁藥物所致的性功能障礙進行臨床對照研究，探討其療效及安全性，以便能更好地解決患者的實際問題。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2013年1月至2015年6月我院精神科門診患者82例，按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各41例。研究組服用帕羅西汀12例，氟西汀5例，草酸艾司西酞普蘭7例，文拉法辛緩釋片8例，西酞普蘭3例，舍曲林5例，度洛西汀1例；對照組服用帕羅西汀9例，氟西汀7例，草酸艾司西酞普蘭11例，文拉法辛緩釋片7例，西酞普蘭5例，舍曲林2例，度洛西汀0例。兩組患者年齡、性別、受教育程度（小學為1、初中為2、高中為3、大學為4、研究生及以上為5）、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、宗教信仰、藥物種類、藥物劑量以及基線HAMD-17和HAMA-14評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表1。本研究獲我院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第4版修訂版（DSM-IV-TR）藥物所致性功能障礙的診斷標準，由2位主治及以上精神科醫(yī)師獨立診斷；（2）符合抑郁癥緩解期的標準；（3）入組前漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項總評分≤10分（不是≤7分，因為抗抑郁藥所致功能障礙可能會使該量表在抑郁癥緩解時評分增高)；入組前漢密爾頓焦慮量表（HAMA）14項總評分≤10分（不是≤7分，因為抑郁藥所致性功能障礙可能會使該量表在焦慮癥緩解時評分增高)；（4）性別不限，已婚，年齡男性22～55歲，女性20～50歲且未絕經(jīng)或月經(jīng)規(guī)律紊亂；（5）服用新型抗抑郁藥（SSRIs或SNRIs）中的某一種至少8周且劑量穩(wěn)定至少4周；（6）經(jīng)歷持續(xù)性性功能障礙至少4周；（7）本人能簽署知情同意書。排除標準：（1）任何使用枸櫞酸坦度螺酮禁忌證；（2）除抗抑郁藥外，服用能夠?qū)е滦怨δ苷系K的其他藥物，如降壓藥、消化系統(tǒng)藥、激素、抗腫瘤藥、心血管藥、前列腺癌的藥物等；（3）有酒精、精神活性物質(zhì)濫用史；（4）妊娠期、哺乳期婦女或者預(yù)期要在實驗過程中懷孕的患者；（5）診斷為性功能障礙，但不是由抗抑郁藥或者抑郁癥引起者；（6）生殖器畸形；（7）伴或不伴卵巢切除的子宮切除術(shù)；（8）沒有控制的其他精神疾??；（9）罹患有糖尿病、心臟疾病、腦卒中、心律失常；（10）性伴侶正在或者即將因為性功能障礙接受治療者；（11）使用多種抗抑郁藥或者在研究過程中可能改變抗抑郁藥種類或者改變劑量者；（12）使用激素治療的患者；（13）各種原因?qū)е碌臒o月經(jīng)1年以上者；（14）性功能障礙與環(huán)境因素以及夫妻關(guān)系因素有關(guān)；（15）女性近3個月出現(xiàn)月經(jīng)規(guī)律紊亂。

1.3 方法 研究組：繼續(xù)服用原來治療有效的抗抑郁藥，同時加用枸櫞酸坦度螺酮（大日本住友制藥株式會社茨木工廠，每粒10mg），劑量為固定劑量40mg/d，平均分2次服用。對照組：繼續(xù)服用原來治療有效的抗抑郁藥同時加用與枸櫞酸坦度螺酮外形一樣的安慰劑治療，服藥方法與干預(yù)組一致。醫(yī)生對患者采用盲法評估，最后一例患者最后一次評分完成后進行揭盲。

1.4 療效評價 在入組時（基線）和治療第2、4、6周末進行患者自評亞利桑那性體驗量表（ASEX）。ASEX分為男性用和女性用量表，共5個條目，均為6級評分（1～6分），分值越高，表明癥狀明顯。由經(jīng)過培訓(xùn)的精神科醫(yī)師在基線和治療第2、4、6周末評定不良反應(yīng)量表（TESS）。HAMD-17項和HAMA-14項由經(jīng)過培訓(xùn)的2位精神科醫(yī)師僅在入組和6周末時評定。

1.5 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料采用表示，兩組間比較采用t檢驗，組內(nèi)不同時點資料比較采用重復(fù)測量方差分析（雙側(cè)）。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ASEX量表的比較 兩組患者基線ASEX總分差異無統(tǒng)計學意義；對照組在治療第4、6周末評分大于研究組（均P＜0.05）。研究組治療6周后，ASEX分值明顯下降，治療第2、4、6周與基線相比均降低（均P＜0.01），且第4周與第2周、第6周與第4周相比評分均有降低（均P＜0.01）；對照組第2、4、6周與基線比較均有降低（均P＜0.01），但是對照組第4周與第2周、第6周與第4周相比差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者ASEX量表的比較（分）

2.2 兩組患者HAMD-17和HAMA-14評分的比較 治療6周后，研究組HAMD-17和HAMA-14評分明顯下降，與基線比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），而對照組分值評分基線后無明顯下降；治療第6周末，研究組比對照組分值評分明顯下降（均P＜0.01），詳見表3。

表3 兩組患者HAMD-17和HAMA-14評分的比較（分）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較 兩組患者TESS量表總分基線差異無統(tǒng)計學意義；治療第2周末TESS總分研究組評分高于對照組（P＜0.01），治療第4、6周兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。研究組主要的不良反應(yīng)為嗜睡、惡心、食欲下降等，但均比較輕微，無需特殊處理，且隨著治療的進展逐漸消退。研究組有1例在研究過程中出現(xiàn)AST輕度增高，給與護肝治療后好轉(zhuǎn)，詳見表4。

表4 兩組6周末TESS量表的比較

3 討論

抗抑郁藥的長期維持治療已經(jīng)成為世界各國抑郁癥治療指南的統(tǒng)一認識，如果一種藥物，因為性功能障礙而被迫替換的話，可能面臨諸多困難。首先，選擇面窄，對抑郁癥患者性功能影響較小的藥物極為少見，換藥有時難以做到；其次，其他藥可能有其他不良反應(yīng)；再者，也是更為重要的因素是，換藥可能存在療效欠佳而致病情復(fù)發(fā)的風險。而抗抑郁劑可能通過以下5種機制引起性功能障礙：（1）非特異性中樞神經(jīng)作用，例如：鎮(zhèn)靜，影響性興趣和性功能；（2）對中樞神經(jīng)遞質(zhì)的特異性作用，例如引起多巴胺（DA）降低或5-HT增加；（3）通過神經(jīng)遞質(zhì)對靶器官的外周作用，例如抗膽堿能藥物通過影響外周腎上腺素/膽堿能平衡或α1腎上腺素能拮抗劑而導(dǎo)致陰莖異常勃起；（4）通過激素起作用，例如由于5-HT升高導(dǎo)致催乳素增加，從而引起性欲下降；（5）通過酶起作用，例如抑制硝酸氧化合成酶，該酶能催化陰莖和陰蒂內(nèi)硝酸氧化物的生成[9]。根據(jù)以上作用機制，臨床中常采用增加抗膽堿能藥物、增加DA能藥物、中樞興奮劑，拮抗中樞5-HT能藥物等治療，但由于這些藥物本身的不良反應(yīng)，而未得到廣泛使用。既往有用丁螺環(huán)酮治療抗抑郁治療所致性功能障礙的研究[10]，且已經(jīng)寫入2010年的APA的抑郁癥治療指南中[11-12]。對丁螺環(huán)酮治療SSRIs所致性功能障礙的機制尚存爭議，一種推測是與其所具有的5-HT1A受體激動作用有關(guān)，另一種推測則認為療效來源于丁螺環(huán)酮代謝后的產(chǎn)物具有α1腎上腺素能拮抗作用[13]。枸櫞酸坦度螺酮作為新型的5-HT1A受體激動劑藥物，從精神藥理學理論上推測，對治療抗抑郁藥所致性功能障礙可能有效，雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)臨床研究文獻。

本研究通過隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計，探索枸櫞酸坦度螺酮治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙的療效和安全性。本研究結(jié)果顯示，枸櫞酸坦度螺酮相比較安慰劑，能有效改善抗抑郁藥所致性功能障礙。起效時間較快，第2周和基線相比ASEX總評分就有降低，這與之前的丁螺環(huán)酮研究結(jié)果較接近[8]。但是這種起效快的陽性治療效應(yīng)可能是安慰劑效應(yīng)，因為安慰劑對照組在第2周與基線相比，ASEX總評分也有降低，且第2周兩組之間比較ASEX總評分差異無統(tǒng)計學意義；但是安慰劑組在第4、6周與第2周相比，ASEX總評分差異無統(tǒng)計學意義；且與安慰劑組相比較，在第4、6周ASEX總評分差異有統(tǒng)計學意義。既往研究也表明，治療抗抑郁藥所致性功能障礙的藥物可能存在安慰劑效應(yīng)[10]，但也有研究不支持該結(jié)論[14-15]。枸櫞酸坦度螺酮組的不良反應(yīng)與安慰劑比較在第2周增加，但均較輕，且很快消失，呈一過性的特征。

綜上所述，枸櫞酸坦度螺酮能有效治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙，且不良反應(yīng)少、程度輕且呈一過性，安全性高，耐受性好，可以作為治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙的有效選擇。由于本研究樣本量較小，未作進一步的亞組分析，前者也是本研究局限所在。未來可以考慮進一步擴大樣本量和進行多中心協(xié)作，進一步驗證枸櫞酸坦度螺酮在治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙患者中的療效和安全性。

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（本文由浙江省醫(yī)學會精神病學分會推薦）

Efficacy and safety of tandospirone in treatment of sexual dysfunction associated with antidepressant administration

GU Chengyu, XING Baoping，ZHANG Ying,et al.Department of Psychiatry，Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou 310012,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of tandospirone in treatment of sexual dysfunction associated with antidepressant administration. Methods Eighty two depressive patients receiving antidepressant treatment for at least 8 wk in Tongde Hospital between January 2013 and June 2015,who met the criteria of DSM-IV-TR for sexual dysfunction associated with antidepressant were enrolled in the study.Patients were randomly assigned to receive a 6-week treatment with tandospirone (n=41,study group)or 6-wk treatment with placebo(n=41,control group).Outcomes were assessed by using Arizona Sex Experience Scale(ASEX)for efficacy and toxic exposure surveillance system(TESS)for side effects before treatment and at the end of 2nd,4th and 6th week after treatment. Results The ASEX scores at the end of 2nd,4th and 6th week were significantly lower than baseline scores in study group(P＜0.01).The ASEXscores of study group were significantly lower than those of control group at the end of 4th and 6th week after treatment(P＜0.05 or 0.01).The TEES scores of study group was higher than that of control group at the end of 2nd week(P＜0.01),however,there were no significant differences at the end of 4th and 6th week between two groups. Conclusion Tandospirone is effective in ameliorating antidepressant-associated sexual dysfunction with mild and transitory adverse effects

Tandospirone Anti-depressive agents Anti-anxiety agents Sexualdysfunction

2015-11-24）

（本文編輯：嚴瑋雯）

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院精神衛(wèi)生科

邢葆平，E-mail：freewills@126.com