季紅慧 羅秀英

血漿標志物與慢性心力衰竭患者急性心力衰竭發(fā)作及腎功能異常的關系研究

季紅慧 羅秀英

目的 通過檢測慢性心力衰竭（CHF）患者急性心力衰竭（AHF）發(fā)作時血漿標志物的變化，探討其在CHF患者AHF發(fā)作的早期診斷、預后評估中的價值。方法 選擇CHF患者200例作為研究對象，入院后病情加重出現AHF發(fā)作者86例為觀察組，病情逐漸好轉無AHF發(fā)作者114例為對照組，觀察組于入院第2天清晨、AHF發(fā)作時分別采靜脈血，對照組于相應日期采靜脈送檢驗科檢測血超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血清胱抑素C（Cys-C）、尿酸（UA）、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、白細胞計數、中性粒細胞百分比、肌酐、尿素氮等。結果 患者AHF發(fā)作后血漿hs-CRP、Cys-C、UA、NT-proBNP、白細胞計數、中性粒細胞百分比較入院時及對照組升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；但血尿素氮、血肌酐較入院時差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），較對照組略升高，但差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。hs-CRP、Cys-C、UA、NT-proBNP與AHF發(fā)作呈正相關（均P＜0.05）。結論 對于CHF患者，可通過檢測血Cys-C、UA、CRP及NT-proBNP等血漿標志物，評估患者病情嚴重程度、腎功能保護及心肌能量代謝情況，早期診斷AHF發(fā)作，早期治療，提高患者生存率及生活質量。

慢性心力衰竭 急性心力衰竭發(fā)作 血漿標志物 腎功能異常

慢性心力衰竭（CHF）是一種以心室功能不全、神經內分泌激活和外周血流分布異常為特征的復雜的臨床綜合征,是各種心臟病的嚴重階段,其發(fā)病率、病死率均較高[1]。中國人群的心力衰竭發(fā)病率已由2003年的0.9%升至2013年的1.3%。RAAS阻滯劑、交感腎上腺素能系統(tǒng)阻滯劑、器械的應用降低了患者猝死風險，改善了左心室收縮功能，對CHF有明顯改善。在急性心力衰竭（AHF）患者中，75%屬于CHF急性加重，23%為首次發(fā)作，2%～5%為難治性/終末期心力衰竭。我國心力衰竭住院率只占同期心血管病的20%，但病死率卻占40%，其中59%心力衰竭患者死于急性失代償性心力衰竭。因此，尋找簡便有效的預測CHF患者AHF發(fā)作事件的血清學指標意義重大。本研究旨在探討血清胱抑素C（Cys-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、尿酸（UA）、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）在CHF患者AHF發(fā)作的早期診斷、預后評估中的價值，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 對象 收集我院2014年1月至2015年12月住院的CHF患者200例，其中男110例，女90例，年齡40～78（61.55±12.66）歲。所有患者（NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級）均符合WHO及國內心力衰竭診斷標準[2]。排除標準：3個月內曾患急性心肌梗死、嚴重心律失?；蚰X血管意外；精神病或意識障礙不能配合者;孕婦和哺乳期婦女；已有肝腎功能障礙；合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等呼吸道疾??；合并有糖尿病、肥胖、痛風、慢性腎炎、泌尿系感染、代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、結締組織疾病、惡性腫瘤等。入院后病情加重出現AHF發(fā)作者86例作為觀察組，其中男46例，女40例，年齡44～78（63.46±11.65）歲；BMI（26.53±6.32）kg/m2；有吸煙史患者 31例（36.17%），有家族史患者2例（2.35%），有高血壓史患者38例（43.79%）。病情逐漸好轉無AHF發(fā)作者114例作為對照組，其中男64例，女50例，年齡40～78（57.15± 12.03）歲；BMI（25.98±7.44）kg/m2；有吸煙史患者28例（24.93%），有家族史患者4例（3.18%），有高血壓史患者52例（45.88%）。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 觀察組于入院第2天清晨、AHF發(fā)作時，對照組于相應日期分別采靜脈血進行肝腎功能、UA等生化指標檢測。采用德國羅氏公司生產的NT-proBNP試劑盒在Roche Elecsys 2010全自動生化免疫分析儀上測定NT-proBNP；采用日立7170A型全自動生化分析儀免疫比濁法測定hs-CRP，顆粒增強免疫比濁法檢測血清Cys-C濃度，試劑盒均由羅氏公司提供。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SAS10.0統(tǒng)計軟件，計量數據以表示，方差齊時兩組比較采用t檢驗，方差不齊時采用Tamhane’s T2檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；不同指標的相關性采用直線相關分析。

2 結果

2.1 兩組患者入院時、AHF發(fā)生時生化指標比較 見表1。

表1 兩組患者入院時、AHF發(fā)作后血漿標志物結果比較

由表1可見，兩組患者入院時肌酐、尿素氮、白細胞計數、中性粒細胞百分比、Cys-C、hs-CRP、UA、NT-proBNP比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0．05）。觀察組患者AHF發(fā)作后血漿hs-CRP、Cys-C、UA、NT-proBNP比較、白細胞計數、中性粒細胞百分比較入院時升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），較對照組升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；但血尿素氮、血肌酐較入院時差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），較對照組略升高，但差異亦無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2 血清生化指標與AHF相關性分析 在校正患者年齡、性別、BMI、血壓等一般資料后，相關性分析顯示血Cys-C、UA、hs-CRP、NT-proBNP均與AHF發(fā)作呈正相關（r=0.31、0.58、0.43、0.29，均P＜0.01或0.05），而Cys-C、UA、CRP及NT-proBNP相互之間無明顯相關（均P＞0.05）。

3 討論

心力衰竭是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，其主要臨床表現為呼吸困難和乏力（活動耐量受限），以及液體潴留（肺瘀血和外周水腫）。心力衰竭為各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高。據Framinghan心臟長期研究的數據資料顯示,CHF的發(fā)病率每10年增加1倍，一旦確診CHF后5年存活率男性為25%，女性為38%,嚴重心力衰竭患者一般存活不到1年。急性失代償性心力衰竭的臨床表現包括3種形式：容量超負荷[肺和（或）體循環(huán)瘀血]、心輸出量明顯降低[低血壓、腎功能不全和（或）休克綜合征]及同時存在液體超負荷和休克癥狀與體征，后兩種情況尤為嚴重，這類患者在急性期的死亡風險很高。近年來隨著對細胞因子的深入研究，提示免疫及炎癥反應通過細胞因子參與了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程，同時心肌糖類、脂肪代謝紊亂，引起心臟能量代謝途徑改變，最終導致全身代謝紊亂[3]。因此，本研究旨在設想找到能夠早期檢測CHF患者腎功能、心肌代謝及心功能改變的血漿標志物，進行早期干預治療，以期能夠減少CHF患者AHF發(fā)作，提高患者生存率及生活質量。

Cys-C也稱為γ2微量蛋白或γ2球蛋白，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的成員之一。所有的有核細胞均能穩(wěn)定地產生Cys-C，無組織特異性，其水平不受年齡、性別、飲食、炎癥等因素影響，循環(huán)中的Cys-C僅經腎小球濾過，在腎小管中幾乎完全被重吸收和降解，同時腎小管不分泌Cys-C，是一種反映腎小球濾過率變化的理想內源性標志物，較血肌酐、尿素氮敏感度及特異度更高[4]。近年來的研究顯示，血清Cys-C水平與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關系，且可能預測心血管事件的風險[5-7]。由于Cys-C產生的恒定性及檢測的簡便性，使之有可能成為診斷與檢測心血管疾病的新的分子標志物。本研究顯示，86例CHF患者在AHF發(fā)作時Cys-C較入院時、對照組升高，差異具有統(tǒng)計學意義，而患者血肌酐、尿素氮水平無明顯異常，提示AHF發(fā)作時患者腎功能已減退，但血肌酐、尿素氮變化不明顯，Cys-C可能是監(jiān)測CHF患者早期腎功能損傷的理想血清標志物，且Cys-C與AHF發(fā)作呈正相關，可能參與了AHF的發(fā)生、發(fā)展過程，因此Cys-C升高提示腎功能損傷及AHF發(fā)作可能，可作為CHF患者AHF發(fā)作及腎功能損傷的預測指標之一。

UA是人體細胞代謝及飲食中核糖核酸嘌呤代謝的終產物，核糖核酸分解成嘌呤核酸,再轉化為次黃嘌呤、鳥嘌呤和腺嘌呤核苷酸,它們中的部分被再利用，作為合成新核糖核酸的原料,剩余部分被分解代謝成UA，人體每天UA的產生和排泄基本上保持動態(tài)平衡。4項大規(guī)模前瞻性臨床研究：MRFIT研究[8]、PIUMA研究[9]、Rotterdam隊列研究[10]和美國worksite研究[11]均顯示血UA水平是急性心肌梗死、心力衰竭、腦卒中和所有心血管事件的獨立危險因素。本研究顯示，入院時UA代謝正常的86例CHF患者在AHF發(fā)作時UA較入院時、對照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義，與AHF發(fā)作呈正相關，提示AHF發(fā)作時患者心臟能量代謝途徑改變，最終導致全身代謝紊亂，因此UA升高提示心肌代謝紊亂誘發(fā)AHF發(fā)作可能，可作為CHF患者AHF發(fā)作的預測指標之一。

CRP作為一種心臟標志物，是一種急性時相反應蛋白，是應激狀態(tài)時肝臟在TNF-α、IL-1、IL-6等因子作用下合成，心力衰竭患者常伴有明顯的CRP異常,往往涉及患者的治療效果和預后。有研究發(fā)現，心力衰竭患者的CRP水平與NYHA分級、再住院率及病死率相關，可作為觀察心功能改善情況的獨立指標[12]。孫寧玲[13]研究發(fā)現心力衰竭患者血漿CRP濃度升高，并與心功能損害程度呈正比，提示慢性充血性心力衰竭患者體內存在著一定的細胞因子激活,并可能與心力衰竭的進展有關。大量研究表明，隨著心力衰竭程度的加重，其血清CRP水平不斷升高，不同心功能狀態(tài)患者CRP水平有統(tǒng)計學差異，從而顯示CRP水平可作為心力衰竭病情嚴重程度的重要監(jiān)測指標之一。

NT-proBNP是一種含32個氨基酸的多肽，廣泛分布于腦、脊髓、心臟和肺等組織,其中以心臟含量最高。其主要在心室合成，可以促進排鈉、排尿，具有較強的舒張血管作用、可拮抗腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，是人體對抗容量負荷及壓力負荷過重的一個重要途徑。大量研究表明，CHF患者早期在X線胸片、二維超聲心動圖尚未有解剖結構和血流動力學異常之前，BNP水平即有明顯改變，而且其增高的幅度與心力衰竭的嚴重程度明顯相關[14]，NT-proBNP可作為左心室舒張末壓及左心室射血分數的最佳預測指標，且與NYHA分級相關[15]。本研究顯示，86例CHF患者在AHF發(fā)作時CRP、NT-proBNP較入院時及對照組明顯升高，相關性分析提示兩者與AHF發(fā)作均呈正相關，這與其他相關研究結果一致，因此患者CRP、NT-proBNP可作為CHF患者病情嚴重程度的判斷指標及AHF發(fā)作的預測指標之一。

本研究提示CHF患者AHF發(fā)作時血Cys-C、UA、CRP及NT-proBNP等血漿標志物升高，且與AHF發(fā)作均呈正相關，提示出現了腎功能損傷、心肌代謝紊亂、心力衰竭加重等，均有誘發(fā)CHF患者AHF發(fā)作可能，需進行早期干預治療，以期能夠減少CHF患者AHF發(fā)作，提高患者生存率及生活質量。

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Relationship between plasma markers and acute heart failure in patients with chronic heart failure

JI Honghui，LUO Xiuying. Department of Cardiology，Jiande First People's Hospital，Jiande 311600,China

Objective To investigate the relationship between plasma marker levels and acute heart failure in patients with chronic heart failure. Methods Two hundred patients with chronic heart failure(CHF)were enrolled in the study,among whom 86 cases developed acute heart failure(AHF)after admission(study group)and 114 cases had no acute heart failure(control group). Venous blood samples were collected on day 2 after admission and the same day of acute heart failure in both groups.Plasma hs-CRP,Cys-C,UA,NT-proBNP,WBC count,neutrophilpercentage,urea nitrogen,creatinine were measured.Results Plasma hs-CRP,Cys-C,UA,NT-proBNP,WBC count,neutrophil percentage in study group at onset of AHF were elevated compared to admission time and control group(all P＜0.05).Plasma hs-CRP,Cys-C,UA,NT-proBNP were associated with the onset ofacute heart failure(all P＜0.05). Conclusion Assessment of plasma markers levels may be of value in early diagnosis of acute onset of heart failure in patients with chronic heart failure.

Chronic heart failure Acute onset ofheart failure Plasma markers Abnormalrenalfunction

2016-01-10）

（本文編輯：馬雯娜）

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311600 建德市第一人民醫(yī)院心內科

羅秀英，E-mail：273123477@qq.com