錢烈 田國強(qiáng) 胡海芳 方祝英 張愛鳳 韓毅

度洛西汀與氟西汀對照治療腦卒中后抑郁的療效觀察

錢烈 田國強(qiáng) 胡海芳 方祝英 張愛鳳 韓毅

目的 比較度洛西汀和氟西汀對腦卒中后抑郁（PSD）患者的臨床治療效果。方法 將60例PSD患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為度洛西汀60mg/d治療組30例和氟西汀20mg/d治療組30例，兩組總療程均為8周，治療前后用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）及世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量評定量表簡表（WHOQOL-BREF）評分進(jìn)行對照分析和療效評價(jià)。結(jié)果 治療第2周，兩組間的臨床療效及治療前后HAMD總分、HAMA總分和WHOQOL-BREF心理、生理、環(huán)境和社會評分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療第4周的HAMA總分和WHOQOL-BREF生理評分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療第6周兩組的WHOQOL-BREF環(huán)境評分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療第8周的WHOQOL-BREF心理、生理和社會評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論 度洛西汀和氟西汀均能有效緩解PSD患者的抑郁焦慮癥狀并改善生存質(zhì)量。度洛西汀比氟西汀能更快起效改善焦慮抑郁情緒，還能全面提高生存質(zhì)量促進(jìn)康復(fù)，并可能改善腦卒中預(yù)后。

腦卒中后抑郁 度洛西汀 氟西汀 臨床療效 生存質(zhì)量

抑郁是腦卒中后常見的伴隨癥狀，是影響腦卒中患者功能恢復(fù)和腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，25%～60%的腦卒中患者伴發(fā)腦卒中后抑郁（PSD）[1-2]。大多學(xué)者傾向于認(rèn)為PSD患者可能是腦血管病變損害去甲腎上腺素能神經(jīng)元和5-HT神經(jīng)元及其通路使該兩種遞質(zhì)水平下降，和卒中后生理心理平衡失調(diào)共同作用引發(fā)[3]。由于PSD患者情緒低落、興趣減退、缺乏自信，不積極配合康復(fù)訓(xùn)練，不但影響肢體和神經(jīng)功能恢復(fù)，還易再發(fā)卒中，增加患者的病死率[4-5]。因此積極治療PSD對于提高腦卒中患者的生存質(zhì)量，改善預(yù)后有重要意義。目前臨床上多采用抗抑郁藥來改善抑郁癥狀，提高生活質(zhì)量和患者參與康復(fù)的積極性[5]。由于PSD患者年齡較大并伴有各種軀體疾病，對藥物耐受性差，首選氟西汀等選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）或其它新型抗抑郁藥[5-6]。度洛西汀是具有5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取雙重抑制作用的新型抗抑郁藥（SNRI）[7]，由于對其他受體作用小，因而具有良好的安全性[5-7]。筆者對PSD患者分別采用度洛西汀和氟西汀，觀察兩種藥物對患者抑郁狀態(tài)與生活質(zhì)量的影響，為PSD患者的用藥選擇提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2012年7月到2015年9月蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或精神科門診處于穩(wěn)定期腦卒中后半年內(nèi)首發(fā)抑郁患者60例，男25例，女35例；年齡47～83（66.75±7.18）歲。經(jīng)過神經(jīng)內(nèi)科和精神科醫(yī)師聯(lián)合會診，CT或者M(jìn)RI等影像學(xué)檢查證實(shí)，符合腦器質(zhì)性精神抑郁癥狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）抑郁發(fā)作的癥狀標(biāo)準(zhǔn)，且24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分≥20分；均為初中以上學(xué)歷，且能建立良好的語言交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往無神經(jīng)精神病史、無糖尿病史、無纖維肌痛病史；（2）均排除嚴(yán)重心肺功能障礙、肝腎功能損害；（3）無酒精或藥物濫用、依賴史；（4）無精神病性癥狀和自殺行為；（5）入組前2周內(nèi)無精神類藥物使用。在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師給予腦卒中后相應(yīng)治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)患者和家屬知情同意后，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為度洛西汀組和氟西汀租，各30例。度洛西汀組男14例，女16例，平均年齡（65.52±7.29）歲；氟西汀組男11例，女19例，平均年齡（67.32±6.38）歲。兩組患者年齡和性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2 方法 兩組患者給予相同的基礎(chǔ)疾病治療外，度洛西汀組給予鹽酸度洛西汀膠囊60mg/d早餐后口服治療；氟西汀組給予鹽酸氟西汀分散片20mg/d早餐后口服治療,治療8周，每2周復(fù)診1次，復(fù)診時(shí)檢查血尿常規(guī)、血肝腎功能、空腹血糖、血脂、心電圖及不良反應(yīng)發(fā)生情況。入組時(shí)及治療每2周進(jìn)行1次HAMD評分、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分及世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量評定量表簡表（WHOQOL-BREF）評分[9]。HAMD評分標(biāo)準(zhǔn)：第4～6、12～14、16～18、21項(xiàng)采用0～2分的3級評分法，其分級的標(biāo)準(zhǔn)為：0分為無；1分為輕～中度；2分為重度；其余項(xiàng)目采用0～4分的5級評分法。各級的標(biāo)準(zhǔn)為：0分為無；1分為輕度；2分為中度；3分為重度；4分為極重度。HAMA評分標(biāo)準(zhǔn)：所有項(xiàng)目采用0～4分的5級評分法，分級的標(biāo)準(zhǔn)為：0分為無；1分為輕度；2分為中度；3分為重度；4分為極重度。WHOQOLBREF評分標(biāo)準(zhǔn)：26個(gè)條目包括生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、社會關(guān)系領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域和兩個(gè)獨(dú)立有關(guān)總體健康和總體生活質(zhì)量的問題，各條目按1～5級評分，各個(gè)領(lǐng)域得分通過計(jì)算其所屬條目相加的平均分再乘以4得到，得分越高，代表該領(lǐng)域的生活質(zhì)量越好。療效評價(jià)：HAMD總分減分率≥75%為痊愈，≥50%且＜75%為顯著進(jìn)步，≥25%且＜50%為進(jìn)步，＜25%無效。有效=痊愈+顯著進(jìn)步。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較（例）

由表1可見，兩組患者治療第2周臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療第4、6、8周臨床療效比較兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后的HAMD總分、HAMA總分、WHOQOL-BREF評分的比較 見表2。

表2 治療前后兩組患者HAMD總分、HAMA總分、WHOQOL-BREF評分比較（分）

由表2可見，兩組患者治療前HAMD總分、HAMA總分、WHOQOL-BREF心理、生理、環(huán)境和社會各項(xiàng)評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療第2周，兩組間及治療前后各評分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），第4周兩組的HAMA總分和WHOQOLBREF生理評分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），第6周兩組的WHOQOL-BREF環(huán)境評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第8周兩組的WHOQOL-BREF心理、生理和社會評分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較 度洛西汀組中出現(xiàn)2例口干，2例惡心，1例失眠，1例頭暈；氟西汀組出現(xiàn)1例食欲不振，1例反酸，1例腹瀉，1例心悸，1例頭痛，上述不適均能耐受且2周內(nèi)自行緩解。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

度洛西汀和氟西汀均能有效緩解PSD患者的焦慮和抑郁癥狀并改善生存質(zhì)量，但度洛西汀較氟西汀能更快減輕焦慮和抑郁癥狀，更好地提高生存質(zhì)量，可能與兩種藥物的藥理機(jī)制不同有關(guān)。氟西汀只抑制5-HT回吸收，而度洛西汀是類似文拉法辛具有5-HT與NE再攝取雙重抑制劑，因而更快更強(qiáng)的提升突觸間隙5-HT與NE的濃度，快速起效，改善焦慮抑郁癥狀。其次度洛西汀具有不依賴其抗抑郁作用的中樞性鎮(zhèn)痛作用[10-11]，可緩解糖尿病性周圍神經(jīng)痛和纖維肌痛[11]。5-HT調(diào)節(jié)下行抑制機(jī)制和下行易化，既有抑制傷害性感受又有易化傷害性感受的作用。NE只有抑制傷害性感受，通過下行抑制通路中的腎上腺素α2受體發(fā)揮作用[12]。而單純作用于一條下行抑制通路，特別是5-HT的藥物則鎮(zhèn)痛效果不佳[13]。度洛西汀可以增強(qiáng)這兩條下行抑制通路功能，減少脊髓內(nèi)傷害性感受通路信號的上傳。而腦卒中后由于腦血管病變損害去甲腎上腺素能神經(jīng)元和5-HT神經(jīng)元及其通路，使該兩種遞質(zhì)水平下降，基于疼痛和抑郁在生物學(xué)上存在相似性[14]，PSD患者往往抑郁與疼痛并存，情緒低落，全身疲勞，常有頭痛、肩痛、肢體痛、腰背痛、關(guān)節(jié)痛等軀體疼痛[3-4]。因此在第2周可能因?yàn)榭焖倬徑馇榫w和改善抑郁伴發(fā)的或不依賴于抑郁的各種疼痛[10-11]，使得度洛西汀組患者的生存質(zhì)量明顯提升。而在后續(xù)治療中，盡管兩組HAMD減分療效相當(dāng)，但由于度洛西汀更早更好地緩解情緒和疼痛，使得患者在心理和生理上有獲得更多舒適感，生活信心增強(qiáng)，改善了患者對環(huán)境和社會關(guān)系的主觀體驗(yàn)，能更早更積極主動(dòng)地配合醫(yī)生或者家屬進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，從而進(jìn)一步全面提升生存質(zhì)量，促進(jìn)康復(fù)。度洛西汀具有增強(qiáng)5-HT能和NE能的雙重作用，尤其是增強(qiáng)NE能具有促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生作用，能使大腦新生神經(jīng)元凋亡減少，存活明顯增多,還能增加大鼠大腦皮質(zhì)內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）mRNA表達(dá)，明顯改善多種抑郁大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶功能[2，15]，因此度洛西汀可能更好地改善腦卒中預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的療效比較在第2周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第4、6、8周的療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組第2周的HAMD總分、HAMA總分和WHOQOL-BREF心理、生理、環(huán)境和社會評分，第4周的HAMA總分和WHOQOL-BREF生理評分，第6周的WHOQOL-BREF環(huán)境評分，第8周的WHOQOL-BREF心理、生理和社會評分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示度洛西汀和氟西汀治療PSD的總體療效接近，而度洛西汀較能更快起效減輕焦慮和抑郁癥狀，更好地提高生存質(zhì)量。

綜上所述，在PSD的治療中，度洛西汀比氟西汀能更快起效改善焦慮抑郁情緒，還能全面提高生存質(zhì)量促進(jìn)康復(fù)，并可能改善腦卒中預(yù)后。因此度洛西汀可能比氟西汀更適合治療PSD。

[1] Whyte E M,Mulsant B H.Post stroke depression:epidemiology. Pathophysiology,and biological treatment[J].Biol Paychiatry, 2002,52(3):253-264.

[2] 陳孝東,曹勇軍.抗抑郁藥物改善腦卒中預(yù)后的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華老年心血管雜志,2011,13(8):767-768.

[3] Narushima K,Robinson R G.Stroke-related depression[J].Curr Atheroscler Rep,2002,4:296-303.

[4] Lenzi G L,Altieri M,Maestrini L.Post-stroke depression[J].Rev Neurol(Paris),2008,164(10):837-840.

[5] Starkstcin S E,MizrahiR,Power B D.Antidepresant therapy in the post-stroke depression[J].Expert Opin Pharmacother,2008,9: 1291-1298.

[6] Aderson D N.Treating depression in old age:the reasons to be positive[J].Age Ageing,2001,30(1):13-17.

[7] 國效峰,趙靖平,陳晉東.度洛西汀:一種新型抗抑郁藥[J].中國新藥與臨床雜志,2006,25(7):552-555.

[8] 陳清棠.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)(1995)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):38.

[9] 郝元濤,方積乾.世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表中文版介紹及其使用說明[J].現(xiàn)代康復(fù),2000,4(8):1127-1145.

[10] Brannan S K,Mallinckrode C H,Brown E B,et al.Duloxetine 60mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder[J].J Psychiatr Res, 2005,39(1):43-53.

[11] 毛慶祥,楊天德.度洛西汀治療疼痛的研究進(jìn)展[J].中國新藥與臨床雜志,2008,37(4):292-295.

[12] Ren K,Dubner R.Descending modulation in persistent pain:an update[J].Pain,2002,100(1-2):1-6.

[13] Sindrup S H,Jensen TS.Efficacy of pharmacologicaltreatments of neuropathic pain:an update and effect related to mechanism ofdrug action[J].Pain,1999,83(3):389-400.

[14] Han C,Pae C U.Pain and depression:a neurobiological perspective of their relationship[J].Psychiatry Investiq,2015,12(1): 1-8.

[15] Galabres F,Molteni R,Maj P F,et al.Chronic duloxetine treatment induces specific changes in the expression of BDNF transcripts and in the subcellular localization of the neurotrophin protein[J].Neuro Psycho Pharmacology,2007,32(11):2351-2359.

Comparison of duloxetine with fluoxetine in treatment of post-stroke depression

QIAN Lie,TIAN Guoqiang,HU Haifang，et al. Department of Mental Health,Xiaoshan First People's Hospital,Hangzhou 311201,China

【 Abstract】 Objective To compare the efficacy of duloxetine with fluoxetine in treatment of post-stroke depression. Methods Sixty patients with post-stroke depression were randomly assigned in two groups,30 patients treated with duloxetine 60 mg and 30 patients treated with fluoxetine 20 mg per day.The HAMD scale,HAMA scale,and WHO-QOL BREF scale were applied before and after treatment for evaluation of therapeutic efficacy. Results After 2-wk treatment,the HAMD scores,HAMA scores,and all WHOQOL-BREF scores of both groups were improved compare those before treatment(P＜0.05).There were significant differences in curative effect,HAMD score,HAMA score,and WHO QOL-BREF psychological&physiological score in the end of 2-wk treatment;in HAMA score,WHO QOL-BREF physiological score in the end of 4-wk treatment;in WHO QOL-BREF environmental score in the end of 6-wk and in WHO QOL-BREF psychological,physiological&social score in the end of 8-w between two groups.There were no significant adverse reactions in both groups. Conclusion Both Duloxetine and fluoxetine can relieve anxious and depressive symptoms,and improve quality of life for patients with post-stroke depression,but the efficacy ofduloxetine is superior to fluoxetine.

Post-stroke depression Duloxetine Fluoxetine Curative effectQuality oflife

2016-03-31）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

311201 杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院精神衛(wèi)生科（錢烈、胡海芳、張愛鳳、韓毅）；杭州市蕭山區(qū)瓜瀝社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（方祝英）；紹興市第七人民醫(yī)院（田國強(qiáng)）

錢烈，E-mail：qianlie_002@163.com