趙海紅 何澤寶 蔡妙國 林宗梅 余真君

連續(xù)性腎替代治療聯(lián)合血漿置換治療晚期肝衰竭合并肝腎綜合征的療效觀察

趙海紅 何澤寶 蔡妙國 林宗梅 余真君

目的 觀察連續(xù)性腎替代治療（CRRT）聯(lián)合血漿置換（PE）治療晚期肝衰竭合并肝腎綜合征（HRS）的療效。方法選擇2006年10月至2012年12月住院治療的30例晚期肝衰竭合并HRS患者為觀察對象，其中單純PE治療和CRRT聯(lián)合PE治療各15例，兩組患者年齡、性別、終末期肝病模型（MELD）評分相近，比較并分析兩組患者治療前后血生化指標(biāo)、MELD評分和不良反應(yīng)等情況。結(jié)果 治療后，PE組血清TBil、凝血酶原時(shí)間（PT）和內(nèi)毒素（LPS）水平均明顯下降（均P＜0.05），血清尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、Na+和K+水平有所下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，CRRT+PE組血清TBil、PT、BUN、Cr、Na+、K+和LPS水平均明顯改善（均P＜0.05）；此外，治療后血清K+、BUN、Cr和LPS水平明顯低于PE組（均P＜0.05），血清Na+水平明顯高于PE組（P＜0.05）。CRRT+PE組治療后MELD評分明顯低于PE組（P＜0.05）。兩組患者在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 與單純PE治療比較，CRRT聯(lián)合PE治療晚期肝衰竭合并HRS能有效改善腎功能和電解質(zhì)紊亂，療效更優(yōu)。

肝衰竭 肝腎綜合征 血漿置換 連續(xù)性腎替代治療

肝衰竭是一種常見病，是目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的一大難題[1-2]。晚期肝衰竭患者肝壞死與內(nèi)毒素血癥形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致機(jī)體形成炎癥瀑布樣反應(yīng)；當(dāng)合并肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）時(shí)，腎小球?yàn)V過率和腎血漿流量明顯降低，體內(nèi)水電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，內(nèi)毒素（lipopdysaccharide，LPS）、細(xì)胞因子等多種炎癥介質(zhì)積聚增加，從而加重肝臟炎癥壞死，預(yù)后極差，病死率極高。目前對晚期肝衰竭合并HRS的治療方法非常有限，肝移植是目前唯一可靠、有效的治療手段，但由于肝移植受到許多條件的限制，尤其是移植肝來源十分困難；因此人工肝技術(shù)是目前肝衰竭包括肝移植術(shù)前主要的維持治療手段，其中以血漿置換（plasma exchange，PE）的應(yīng)用最多。但是PE治療時(shí)間短，不能持續(xù)應(yīng)用，對中小分子毒素物質(zhì)的清除率低，難以解決晚期肝衰竭的各種并發(fā)癥如HRS，水電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)等；若將常用的腎臟替代治療技術(shù)，即連續(xù)性腎替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）聯(lián)合PE治療晚期肝衰竭合并HRS或許能獲得更好療效。對此，筆者進(jìn)行了觀察，并與單純PE治療進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2006年10月至2012年12月在路橋醫(yī)院住院治療的30例晚期肝衰竭患者為觀察對象，均為乙型病毒性肝炎患者，晚期肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年制定的《肝衰竭診療指南》[3]，所有患者合并HRS，參照2004年美國肝病學(xué)會關(guān)于肝硬化腹水的治療指南中對HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中單純PE治療15例，男10例，女5例，年齡25～56（40.40±12.23）歲，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分為（32.40±8.32）分；CRRT聯(lián)合PE治療15例，男9例，女6例，年齡29～60（41.00±11.80）歲，MELD評分為（33.10±7.34）分；兩組患者年齡、性別、MELD評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）單純PE：給予PE+內(nèi)科綜合治療，治療間隔3～4d/次，治療1～6次不等。使用日本Plasauto IQ全自動血液凈化系統(tǒng)、Plasma flow op-08w型血漿分離器（日本旭化成醫(yī)療公司）；首次治療留置股靜脈單針雙腔導(dǎo)管（上海景華醫(yī)療器械有限公司），血流量100ml/ min，血漿置換量2 000～3 000ml；治療前常規(guī)應(yīng)用地塞米松注射液5mg，用低分子肝素鈣（葛蘭素史克）抗凝；置換血漿流速與廢漿流速1∶1，即每補(bǔ)充1 000ml血漿加用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的葡萄糖酸鈣10ml。（2）CRRT聯(lián)合PE：在PE+內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上加用CRRT治療，治療間隔3～4d/次，治療1～6次不等。使用日本Plasauto IQ全自動血液凈化系統(tǒng)、F60S型濾過器（海費(fèi)森尤斯醫(yī)藥用品有限公司），置換液為改良Port配方[5]，血流量為200ml/min，CRRT置換液量常規(guī)設(shè)置為20L（35ml/min， 8～12h），超濾量視病情而定（一般設(shè)定為2 000～4 000ml，最多300ml/h），結(jié)束前補(bǔ)充人血白蛋白10～20g，不使用魚精蛋白。（3）在治療前、治療結(jié)束后12h留取兩組患者的血清樣本，分別進(jìn)行肝功能、凝血酶原時(shí)間（prothrombintime，PT）、腎功能、電解質(zhì)及LPS水平檢查。

1.2.2 血生化指標(biāo)檢測 使用全自動生化分析儀（美國雅培AEROSET）測定肝腎功能，使用全自動血凝儀（日本希森美康CA7000）測定PT，采用ELISA法檢測LPS。

1.2.3 療效評價(jià) MELD評分是2000年Mago clinc的Malinchoc和Kamath創(chuàng)立的一個(gè)判斷晚期肝病病情的評分方式。MELD評分=3.8×ln（TBil mg/dl）+11.2×ln（INR）+9.6×ln（Cr mg/dl）+6.4×病因（膽汁性或酒精性為0，其他為1）。

1.2.4 不良反應(yīng)觀察 治療過程中觀察并記錄與治療相關(guān)的不良反應(yīng)情況，如置管處出血、過敏、低血壓、口周麻木等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)比較 治療后，PE組血清TBil、PT、LPS水平明顯下降（均P＜0.05）；血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）和K+水平有所下降，與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；血清Na+水平有所上升，與治療前比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，CRRT+PE組血清TBil、PT、BUN、Cr、K+和LPS水平均明顯下降，血清Na+水平明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。CRRT+PE組治療后血清K+、BUN、Cr和LPS水平明顯低于PE組，血清Na+水平明顯高于PE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者治療后血清TBil、PT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后MELD評分比較 經(jīng)治療后，兩組患者M(jìn)ELD評分均明顯下降（均P＜0.05）；CRRT+ PE組明顯低于PE組（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 PE組60例次在治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)8例次，包括過敏5例次、口周麻木2例次和低血壓1例次，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%；CRRT+PE組65例次在治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)6例次，包括過敏4例次、口周麻木1例次和低血壓1例次，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.23%；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分別給予對癥處理，均得到緩解并順利完成治療。

表1 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)變化

表2 兩組患者治療前后MELD評分比較

3 討論

晚期肝衰竭時(shí)，內(nèi)毒素血癥會導(dǎo)致腎血管收縮、腎缺血、前列腺素E2減少和有效血容量下降等，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率和腎血漿流量降低，發(fā)生HRS；治療手段有限，因此治療關(guān)鍵是及時(shí)清除體內(nèi)毒性物質(zhì)，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境[5]。人工肝技術(shù)是目前肝衰竭的主要治療手段之一，其中以PE應(yīng)用最多。有文獻(xiàn)報(bào)道PE能清除血液中毒性物質(zhì)如TNF-α、IL-6、NO等炎性介質(zhì)，LPS、TBil、膽酸和蛋白相結(jié)合的大分子毒素，減少肝臟或其他臟器的損害；同時(shí)補(bǔ)充白蛋白、凝血因子、調(diào)理素等多種生理活性物質(zhì)，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)殘存肝細(xì)胞再生，提高肝衰竭搶救成功率[6]。近期研究表明PE對早、中期肝衰竭患者的療效較好，病死率可降至50%左右；但對晚期肝衰竭患者的療效偏差，病死率高達(dá)70%以上[7]。本研究結(jié)果顯示單純PE治療后血清TBil、PT、LPS水平明顯下降，但腎功能、電解質(zhì)紊亂改善不明顯，這提示單純PE對晚期肝衰竭尤其合并HRS的療效有限。

隨著對晚期肝衰竭、HRS的深入研究和血液凈化技術(shù)的不斷進(jìn)步，研究者發(fā)現(xiàn)CRRT的治療優(yōu)勢在于連續(xù)性和血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，特別是能夠有效吸附和清除循環(huán)血液中的內(nèi)LPS、細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)，且對中小分子毒性物質(zhì)的清除效果明顯；能夠精確控制容量，維持水電解質(zhì)、酸堿平衡，減輕腦水腫；能持續(xù)穩(wěn)定地控制氮質(zhì)血癥，并為營養(yǎng)支持治療提供保障。然而CRRT只能改善腎功能，不能糾正潛在的發(fā)病機(jī)制；Sourianarayanane等[7]一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，無論接受CRRT治療與否，兩組患者生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近期一項(xiàng)研究表明CRRT聯(lián)合PE治療妊娠急性脂肪肝患者，與基礎(chǔ)療法比較，CRRT治療后BUN、Cr、血氨、TNF-α和IL-6明顯下降[8]。本研究結(jié)果顯示CRRT聯(lián)合PE治療晚期肝衰竭合并HRS，與單純PE比較，不僅明顯降低體內(nèi)血清TBil、PT和LPS水平，而且進(jìn)一步降低BUN、Cr水平，糾正鈉、鉀電解質(zhì)紊亂，MELD評分明顯下降，這提示CRRT聯(lián)合PE是治療晚期肝衰竭合并HRS有效的一種方法。此外，與單純PE比較，CRRT聯(lián)合PE治療在加強(qiáng)有害物質(zhì)清除、減少肝臟繼發(fā)損傷的同時(shí)，可根據(jù)病情進(jìn)行超濾，維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，持續(xù)穩(wěn)定地控制高氨血癥、氮質(zhì)血癥，糾正水電解質(zhì)和酸堿失衡，解決晚期肝衰竭并發(fā)癥如肝性腦病、HRS等，與近期研究結(jié)果一致[8]。

晚期肝衰竭合并HRS的病死率極高，國外有報(bào)道稱若不進(jìn)行肝移植，其病死率高達(dá)100%[9]。本研究結(jié)果認(rèn)為，與單純PE比較，CRRT聯(lián)合PE治療晚期肝衰竭合并HRS能有效改善腎功能和電解質(zhì)紊亂，療效更優(yōu)。

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Continuous renal replacement therapy combined with plasma exchange versus plasma exchange alone in treatment of terminal liver failure complicated with hepatorenal syndrome

ZHAO Haihong,HE Zebao,CAI Miaoguo,et al.Medical Center of Public Health, Enze Hospital of Taizhou Enze Medical Center(Group),Taizhou 318050,China

【 Abstract】 Objective To compare the efficacy of continuous renal replacement therapy (CRRT)combined with plasma exchange(PE)with PE alone in treatment of terminal liver failure complicated with hepatorenal syndrome(HRS). Methods Thirty patients with terminalliver failure complicated with HRS admitted from October 2006 to December 2012 were enrolled in this study, included 15 patients treated by PE alone (PE group)and 15 patients treated by CRRT combined with PE (CRRT+PE group).The changes of biochemistry and complications were observed before and after the treatment. Results In PE group,the levels of the total bilirubin,PT,endotoxin were lower after the treatment than those before treatment(P＜0.05),while there were no significant changes in urea nitrogen,creatinine,sodium and potassium levels before and after treatment.In CRRT+PE group,the levels oftotal bilirubin,PT,urea nitrogen,creatinine,potassium,sodium,endotoxin were significantly decreased after treatment(P＜0.05).There was no significant difference in total bilirubin and PT levels between two groups after treatment.The levels of potassium,urea nitrogen,creatinine and endotoxin in CRRT+PE group were significantly lower than those in PE group after treatment,the sodium level in CRRT+PE group was significantly higher than that in PE group after treatment(P＜0.05).After treatment,the MELD score of CRRT+PE group was significantly lower than that of PE group(P＜0.05).There was no significant difference in incidence of complications between two groups during the treatment(P＞0.05). Conclusion CRRT combined with PE and PE alone can effectively improve liver function and endotoxemia,while CRRT combined with PE is superior to PE alone in improving renal function and electrolyte disorder and increasing success rate for patients with terminalliver failure complicated with HRS.

Liver failure Hepatorenalsyndrome Plasma exchange Continuous renalreplacement therapy

2016-04-14）

（本文編輯：陳丹）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃（2012KYA187）

318050 浙江省臺州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院公共衛(wèi)生醫(yī)學(xué)中心（趙海紅、何澤寶、林宗梅、余真君）；浙江省臺州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）路橋醫(yī)院血液腫瘤科（蔡妙國）

何澤寶，E-mail：hezb@enzemed.com