張開峰 韋菊英 黃健 俞文娟 孟海濤 麥文淵 佟紅艷 金潔 錢文斌

●論 著

CALLG2008方案治療60歲以下初發(fā)成人急性B淋巴細(xì)胞白血病的臨床研究

張開峰 韋菊英 黃健 俞文娟 孟海濤 麥文淵 佟紅艷 金潔 錢文斌

目的 評價(jià)按照中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）協(xié)作組制定的成人ALL序貫化療整體方案（CALLG2008）治療60歲以下初發(fā)成人B細(xì)胞ALL（B-ALL）的療效，并比較分析不同危險(xiǎn)因素分層亞組之間的治療結(jié)果，觀察異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-SCT）對患者生存期的影響。方法 對2009年3月至2014年8月接受CALLG2008方案治療的60歲以下初發(fā)成人B-ALL患者39例進(jìn)行隨訪，分析接受該方案誘導(dǎo)治療后患者的完全緩解（CR）率、毒性反應(yīng)和總生存（OS）、無事件生存（EFS）情況。結(jié)果39例患者中3例早期死亡，其余36例中33例獲CR，1個(gè)療程CR率為91.7%。隨訪至2014年8月1日，中位隨訪時(shí)間25個(gè)月；預(yù)計(jì)3年OS率為53.7%，EFS率為45.6%。預(yù)后因素分析提示，患者年齡＞35歲以及初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞30×109/L是預(yù)后的不良因素。Allo-SCT能顯著延長患者尤其是高危組患者的OS期及EFS期。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性反應(yīng)，誘導(dǎo)治療中有88.9%（32/36）出現(xiàn)Ⅳ級血液學(xué)毒性反應(yīng)。結(jié)論 CALLG2008方案治療60歲以下成人B-ALL有較高CR率及長期生存?；颊吣挲g和初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)是影響預(yù)后的重要因素。Allo-SCT可明顯延長OS期。

急性淋巴細(xì)胞白血病 化療 預(yù)后 Ph染色體

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一組起源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，成人ALL治療效果不佳。盡管初治患者的完全緩解（CR）率可達(dá)80%～90%，但超過40%的患者會在1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)[1-2]。CALLG2008方案是由中國成人ALL協(xié)作組于2008年制定的非指南性成人ALL序貫化療方案，包括誘導(dǎo)、強(qiáng)化、鞏固、維持及庇護(hù)所治療等一系列整體化療方案，但其治療成人ALL的長期療效尚不十分清楚。本研究回顧性分析了浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院應(yīng)用CALLG2008方案治療的39例初發(fā)成人ALL患者臨床資料，并對該方案誘導(dǎo)治療后的CR率、毒性反應(yīng)以及患者的總生存（OS）期、無事件生存（EFS）期進(jìn)行評估。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2009年3月1日至2014年8月1日在浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科住院的年齡＜60歲的初發(fā)成人B細(xì)胞ALL（B-ALL）患者39例，其中男17例，女22例，年齡14～57歲，中位年齡30歲。其它初診時(shí)臨床特征見表1。治療采用CALLG2008方案。本研究為中國成人ALL協(xié)作組分中心項(xiàng)目，通過中心倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 ALL患者的臨床特征

1.2 治療方案 應(yīng)用CALLG2008方案，預(yù)治療采用CP方案，誘導(dǎo)治療為VDCLP。對于Ph染色體陽性（Ph+）的患者加用伊馬替尼400mg/d。早期鞏固強(qiáng)化治療采用序貫CAM方案、HD-MTX+VD方案、MA方案。早期鞏固強(qiáng)化后，對有條件者行Allo-SCT，無條件者行晚期強(qiáng)化治療。晚期強(qiáng)化治療采用序貫VDLP方案、COATD方案、HD-MTX+L-ASP方案、TA方案。維持治療為6-MP+MTX方案，與維持強(qiáng)化MOACD方案交替，詳見表2。

表2 中國成人ALL協(xié)作組CALLG2008方案（2008）

1.3 支持治療 治療中常規(guī)預(yù)防口腔及肛周感染，輔以水化、堿化、止吐、護(hù)胃、解救等治療。骨髓抑制期給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）升白細(xì)胞、輸注血制品及抗感染等治療。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評價(jià) 診斷參照WHO關(guān)于前體B細(xì)胞腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，免疫表型應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測，Ph染色體和bcr-abl融合基因應(yīng)用常規(guī)染色體顯帶技術(shù)和逆轉(zhuǎn)錄定量實(shí)時(shí)PCR檢測。療效標(biāo)準(zhǔn)按照張之南等[3]主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）。MRD陽性定義為＞0.1%，毒性反應(yīng)參照WHO急性和亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)。

早期死亡定義為誘導(dǎo)治療開始后30d內(nèi)死亡。OS為診斷到死亡或末次隨訪之間的時(shí)間。EFS為診斷到發(fā)生事件或末次隨訪之間的時(shí)間。事件定義為死亡、首次復(fù)發(fā)其中任意一項(xiàng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。Kaplan-Meier生存分析法繪制OS和EFS曲線。不同預(yù)后因素的生成曲線差異比較采用log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效評估 39例患者中3例（7.7%）早期死亡，分別死于腦出血、呼吸衰竭和口底蜂窩織炎窒息。其余可評估療效的36例患者中1個(gè)療程33例CR，CR率91.7%。隨訪時(shí)間69個(gè)月，生存時(shí)間0.5～69個(gè)月，中位生存時(shí)間25個(gè)月。1年OS率69.2%（95%CI：0.562～0.853），EFS率66.7%（95%CI：0.534～0.832）。3年預(yù)期OS率為53.7%（95%CI：0.395～0.731），EFS率為45.6%（95% CI：0.316～0.656），見圖1。先后有15例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為38.5%，復(fù)發(fā)時(shí)間2～40個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間9個(gè)月。其中骨髓復(fù)發(fā)13例，中樞復(fù)發(fā)2例。晚期死亡15例，其中因感染死亡6例，腦出血死亡7例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病死亡2例。

圖1 36例ALL患者OS及EFS曲線

2.2 OS和EFS的單因素分析 參照中國成人ALL診斷與治療專家共識，將患者年齡是否＜35歲、初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、Ph染色體是否陽性、1個(gè)療程后MRD、是否進(jìn)行Allo-SCT納入單因素分析。結(jié)果提示，年齡＞35歲、初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞30×109/L、未進(jìn)行Allo-SCT的患者預(yù)后不良（P＜0.05或0.01）；而Ph+與否及1個(gè)療程后MRD是否＜0.1%對生存影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。生存分析圖見圖2。

2.3 不同危險(xiǎn)度成人ALL患者的預(yù)后分析 根據(jù)患者年齡、發(fā)病時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、Ph染色體及達(dá)到CR時(shí)間將患者分為標(biāo)危組和高危組。標(biāo)危組患者年齡＜35歲、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜30×109/L，4周內(nèi)達(dá)到CR；高危組患者年齡≥35歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥30×109/L，Ph+和bcr-abl融合基因陽性，達(dá)到CR時(shí)間超過4周。兩組生存分析結(jié)果顯示，高危組患者的OS及EFS顯著低于標(biāo)危組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.01），見圖3。

2.4 不良反應(yīng) 化療過程中主要的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少。其中3例患者早期死亡，其余36例患者中32例出現(xiàn)Ⅳ級血液學(xué)毒性反應(yīng)，發(fā)生率88.9%。除血液學(xué)毒性反應(yīng)外，常見并發(fā)癥還包括不同程度的感染，包括呼吸道、口腔、腸道、肛周等部位感染，大部分經(jīng)積極抗感染及對癥支持等治療后均能控制。

3 討論

圖2 成人ALL患者OS和EFS的單因素分析（A：初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)對OS及EFS的影響；B：患者年齡對OS及EFS的影響；C：Allo-SCT與否對OS及EFS的影響；D：Ph+與否對OS及EFS的影響；E：1個(gè)療程后MRD對OS及EFS的影響）

圖3 高危因素對成人ALL患者OS和EFS的影響

由于成人ALL患者預(yù)后差，國際上對年齡＜65歲、Ph染色體陰性（Ph-）的ALL治療主要采用類似兒童ALL的強(qiáng)烈化療方案[4]。以往，我國治療成人ALL的誘導(dǎo)方案主要應(yīng)用VDCP（長春地辛+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+甲潑尼松）或VDLP（長春地辛+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+甲潑尼松）方案，患者的長期生存率較低。CALLG2008方案是由中國成人ALL協(xié)作組于2008年制定的成人ALL序貫化療的方案，誘導(dǎo)治療方案與國際接軌，采用VDCLP 5藥聯(lián)合方案。楊小珠等[5]采用CALLG2008方案治療33例成人ALL患者，CR率達(dá)93.9%，1年OS率為66.7%，與本研究結(jié)果類似。本研究采用的CALLG2008方案治療39例成人ALL患者，早期病死率為7.7%。1個(gè)療程CR率達(dá)91.7%，預(yù)計(jì)3年OS率為53.7%，EFS率為45.6%，這個(gè)結(jié)果與DeAngelo等[4]采用類似兒童ALL的強(qiáng)烈化療方案療效相似。DeAngelo等[4]采用VDLP+HD-MTX方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療，CR率為85.0%，4年OS率達(dá)67.0%，EFS率為69.0%。以上研究結(jié)果均提示應(yīng)用類似兒童ALL的強(qiáng)烈化療方案治療成人ALL能提高患者的OS和EFS。

成年ALL患者的年齡和發(fā)病時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)是預(yù)后的高危因素[6-7]。國際大樣本（1 521例）的多中心臨床研究顯示：Ph-的高危組患者[年齡＞35歲和白細(xì)胞計(jì)數(shù)（B-ALL＞30×109/L）]和標(biāo)危組相比，5年的OS率分別是29.0%和54.0%[8]。本研究以年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、4周內(nèi)是否達(dá)CR和Ph染色體是否陽性將患者分為高危組和標(biāo)危組，臨床隨訪結(jié)果顯示兩組患者的OS率和EFS率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，同樣發(fā)現(xiàn)≤35歲患者的3年OS率及EFS率（分別為68.0%和51.0%）均明顯好于35歲以上者（分別為20.0%和18.0%）。但是，即使應(yīng)用CALLG2008方案治療，高危組患者預(yù)后也非常不理想；提示高危成人ALL的治療方法有待進(jìn)一步研究。

伊馬替尼出現(xiàn)之前，Ph+的成人ALL預(yù)后很差，3年OS率通常＜20.0%[9]。國際多中心臨床研究證實(shí)，Ph+和Ph-的ALL患者的5年EFS率分別為16.0%和36.0%（P＜0.01；調(diào)整年齡、性別和白細(xì)胞計(jì)數(shù)），5年OS率分別為22.0%和41.0%（P＜0.01）[10]。伊馬替尼顯著改善了Ph+成人ALL患者的預(yù)后，Daver等[11]報(bào)道伊馬替尼聯(lián)合hyper-CVAD方案治療，患者5年OS率達(dá)到43.0%。本研究中，伊馬替尼聯(lián)合VDLCP方案治療，Ph-和Ph+的ALL患者3年OS率分別為56.0%和42.0%，EFS率分別為44.0%和32.0%，雖然Ph-的ALL患者生存要好于Ph+者，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明伊馬替尼能夠改善Ph+成人ALL患者的預(yù)后。

Allo-SCT在成人ALL治療中占有非常重要的地位。國際多中心臨床研究報(bào)道，Ph-的ALL患者移植后5年OS率顯著高于不移植者，分別為53.0%和45.0%（P＜0.05）；移植者的白血病復(fù)發(fā)率也顯著降低（P＜0.01）[12]。同樣，Allo-SCT也能顯著改善Ph+的ALL患者的OS和EFS[9，13]。2014年NCCN指南推薦對Ph+、MRD陽性及有高危細(xì)胞遺傳學(xué)改變的ALL患者進(jìn)行Allo-SCT。本研究中，移植組患者的3年預(yù)期OS率為70.0%，而未移植組僅為28.0%，顯著低于移植組（P＜0.05）。因此，對高危成人ALL患者應(yīng)積極實(shí)施Allo-SCT。

目前認(rèn)為，MRD在判斷成人ALL患者預(yù)后和指導(dǎo)治療方面有重要作用[14-15]。Holowiecki等[16]報(bào)道，無論是標(biāo)危組還是高危組患者，誘導(dǎo)治療后MRD＜0.1%者，其3年復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于MRD水平高者。標(biāo)危組患者誘導(dǎo)治療后MRD＜0.1%，其3年復(fù)發(fā)率為9.0%；而≥0.1%者復(fù)發(fā)率達(dá)到71.0%（P＜0.01）。但本組研究中，1個(gè)療程結(jié)束時(shí)檢測MRD水平發(fā)現(xiàn)對患者的生存無明顯影響，筆者認(rèn)為其原因可能與MRD檢測手段或病例數(shù)較少有關(guān)。

總之，應(yīng)用CALLG2008方案治療60歲以下成人ALL有較高CR率和較長生存期，患者年齡、初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及CR后是否行Allo-SCT是影響預(yù)后的重要因素。CALLG2008方案是治療60歲以下成人ALL的有效、安全的方法，但尚需大樣本臨床研究證實(shí)。對高危成人ALL則應(yīng)爭取行Allo-SCT。

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Efficacy and safety of CALLG2008 protocol in treatment of patients with incipient acute B lymphoblastic leukemia

ZHANG Kaifeng, WEI Juying,HUANG Jian,et al.Department of Hematology,the First Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310003,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of CALLG2008 protocol,which was suggested by China Collaborative Group of Acute Lymphoblastic Leukemia,in patients with incipient acute B lymphoblastic leukemia. Methods The clinical data of 39 patients aged＜60 years with acute B lymphoblastic leukemia(B-ALL)receiving CALLG2008 protocol were reviewed.The event-free survival(EFS),overall survival(OS)rate and adverse events were assessed. Results Thirty-three (91.7%)patients showed complete remission.Median OS was 25 months.Three years estimated OS and EFS rates were 53.7% and 45.6%,respectively(median follow-up,25 months).Age＞35 years and white blood cell count＞30×109/L at diagnosis were associated with shorter OS and EFS.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation significantly prolonged the OS and EFS, especially in patients with high risks. Conclusion These data indicate that CALLG2008 protocol for ALL exhibits benefit in the improvement of outcomes of adult B-ALL patients.

Acute lymphoblastic leukemia Chemotherapy Prognosis Ph chromosome

2015-08-26）

（本文編輯：田云鵬）

浙江省衛(wèi)生廳科研基金（2012KYA069）；浙江省中醫(yī)藥管理局科研基金（2012ZA073）；浙江省重點(diǎn)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（2011R50015）

310003 杭州，浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科（張開峰系進(jìn)修醫(yī)師，現(xiàn)在新昌縣人民醫(yī)院血液科工作）

韋菊英，E-mail：weijuy@hotmail.com