王文偉 周春蓮 葉克平 王麗姝 葉琦剛 符新春 王華慶

右美托咪定對老年腹部手術患者全麻術后認知功能的影響

王文偉 周春蓮 葉克平 王麗姝 葉琦剛 符新春 王華慶

目的 探討右美托咪定對老年患者全麻術后認知功能（POCD）的影響。方法 選擇全麻患者91例，性別不限，年齡63～80歲，ASA I或Ⅱ級，采用隨機數字表法將患者分為兩組：右美托咪定組（D組）46例和對照組（C組）45例。常規(guī)咪達唑侖,順苯磺酸阿曲庫銨,舒芬太尼,依托咪酯行麻醉誘導，誘導前10min，D組靜脈輸注右美托咪定針，負荷量0.5μg/kg，再分別恒速靜脈輸注右美托咪定針0.5μg·kg-1·h-1至術畢前30 min，C組采用同樣方法靜脈輸注等容量0.9%氯化鈉注射液。記錄舒芬太尼、瑞芬太尼和異丙酚用量。記錄兩組患者手術時間、出血量、血壓、尿量及輸液量。于術前1 d、手術結束后1、3、7 d時采集右頸內靜脈血樣，采用免疫夾心雙抗酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）、TNF-α、IL-1β、IL-6。并于上述時點采用簡易智能量表（MMSE）對患者進行認知功能測試，記錄POCD的發(fā)生情況。結果 與C組比較，D組瑞芬太尼針和丙泊酚針用量明顯減少（P＜0.01），舒芬太尼用量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；D組TNF-α、IL-6、IL-1β和HMGB1水平在術后1、3、7d三個時點均明顯降低；D組MMSE評分升高（P＜0.05）。C組、D組發(fā)生POCD的例數分別為13例和4例，其發(fā)生率分別為28.9%、8.7%，C組顯著高于D組（P＜0.05）。結論 右美托咪定可以通過抑制機體炎癥因子釋放，預防老年患者全麻術后POCD的發(fā)生。

右美托咪定 術后認知功能障礙 老年患者

術后認知功能障礙（POCD）是老年患者麻醉手術后常見的中樞神經并發(fā)癥[1]，表現為認知功能異常、記憶缺損、人格和社會整合能力改變，甚至出現老年性癡呆，但其發(fā)病機制目前仍未闡明。有研究表明炎性因子在POCD的病理生理過程中起著十分重要的作用[2]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，其有鎮(zhèn)靜、抗交感神經興奮性作用，并有抑制炎癥因子釋放等抗炎作用[3]。本研究擬觀察右美托咪定對炎癥因子水平的影響及其對老年患者POCD的影響，并探討其可能機制。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014年9月至2015年10月在臺州市第一人民醫(yī)院院行腹部手術老年患者91例，其中直腸癌根治術23例、胃癌31例、結腸癌37例。男50例，女41例。年齡63～80（72±8）歲。ASAⅠ或Ⅱ級，無中樞神經系統(tǒng)或心理疾病病史，未長期服用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥，心、肝、腎功能未見嚴重異常，無心動過緩，無酗酒及吸毒史，無嚴重的聽力或視覺障礙，術前簡易智能量表（MMSE）評分≥25分。采用隨機數字表法，將患者分為兩組：右美托咪定組（D組）和對照組（C組）。其中D組46例，男26例，女20例，年齡63～78（67±7）歲；體重52～74（65±7）kg；C組45例，男24例，女21例，年齡65～80（66±8）歲，體重55～72（64±5）kg。兩組患者性別、年齡及體重比較差別均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 無術前用藥。常規(guī)監(jiān)測平均動脈壓（MAP）、心電圖（CVP）、中心靜脈壓（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、呼吸末二氧化碳分壓（PetCO2）、氣道峰壓、BIS。局麻下行左橈動脈穿刺置管，右頸內靜脈穿刺。常規(guī)誘導前10min，D組靜脈輸注右美托咪定針（批號：13070932，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），負荷量0.5μg/ kg，再分別恒速靜脈輸注右美托咪定針0.5μg·kg-1·h-1至術畢前30min，C組采用同樣方法靜脈輸注等容量0.9%氯化鈉注射液。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖0.05mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg。5min后行氣管插管，連接Drug Fabius Plus麻醉機控制呼吸，設定潮氣量8～10ml/kg，呼吸頻率12～15次/min，吸：呼比為1∶2。機械通氣30 min時，行血氣分析，PetCO2維持在30～40 mmHg，氧濃度100%。麻醉維持：兩組均采用全憑靜脈麻醉，泵注丙泊酚3～9mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1～0.4μg·kg-1·min-1，間斷靜推順式阿曲庫銨靜脈注射維持肌松。術中根據BIS值調整丙泊酚和瑞芬太尼給藥速度，維持BIS值為40～49。術中根據失液量或出血量補充相應的晶體、膠體或者血制品，并記錄總量。手術結束后，患者意識清楚，咳嗽反射活躍、自主呼吸恢復（潮氣量＞6ml/kg），呼吸頻率＞10次/min，PetCO2＜45mm Hg后拔除氣管導管，送麻醉恢復室，面罩吸氧并進行常規(guī)監(jiān)測。

1.3 觀察指標 記錄舒芬太尼、瑞芬太尼和異丙酚用量。記錄手術時間、出血量、尿量及輸液量。于術前1d、手術結束后1、3、7d時采集右頸內靜脈血樣，以3 000r/ min，離心15min，離心半徑10cm，分離血清，置于-20℃的冰箱中保存待測。采用免疫夾心雙抗酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）、TNF-α、IL-1β、IL-6（均為上海滬尚生物科技公司提供試劑盒）水平。于上述時點采用MMSE評分對患者進行認知功能測試，由固定且經過專門訓練的資深醫(yī)師執(zhí)行，評估時間固定于17：00-18：00。評分標準為MMSE總分30分，術后MMSE評分低于術前1分以上確定有認知功能障礙，診斷為POCD。記錄術后7d內POCD的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用重復測量設計的方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者術中情況比較 見表1。

表1 兩組患者術中情況比較

由表1可見，兩組患者手術時間、術中出血量、尿量和輸液量的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者術中全麻藥使用量比較 見表2。

表2 兩組患者術中全麻藥使用量比較

由表2可見，與C組比較，D組瑞芬太尼針和丙泊酚針用量明顯減少（P＜0.01），舒芬太尼用量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者不同時點MMSE評分比較 見表3。

表3 兩組患者不同時點MMSE評分比較（分）

由表3可見，與C組比較，D組MMSE評分升高（P＜0.05），與術前1 d時比較，C組手術結束后各時點MMSE評分降低，D組術后1、3 d時MMSE，評分降低（P＜0.05），手術結束后7 d時MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。C組、D組發(fā)生POCD的例數分別為13例和4例，其發(fā)生率分別為28.9%、8.7%，C組顯著高于D組（P＜0.05）。

2.4 兩組患者不同時點TNF-α、IL-6、IL-1β、HMGB1水平比較 與C組比較，D組TNF-α、IL-6、IL-1β和HMGB1水平在術后1、3、7d三個時點均明顯降低（均P＜0.05）。

表4 兩組患者不同時點TNF-α、IL-6、IL-1β、HMGB1水平比較

與術前比較，D組TNF-α、IL-6和IL-1β水平在術后1、3d兩個時點明顯升高（均P＜0.05），HMGB1水平在術后3、7d兩個時點明顯升高；C組TNF-α、IL-6、IL-1β和HMGB1水平在術后1、3、7d三個時點均明顯升高。

3 討論

POCD是一種多因素疾病，包括患者、麻醉、手術、術后等因素，POCD的發(fā)病高峰一般出現在術后1～3d，好發(fā)于65歲以上的老年患者。越來越多的證據顯示其發(fā)病機制與中樞炎癥機制關系密切[4]。多項研究證實[2，5-6]：手術創(chuàng)傷越大，手術侵襲范圍越廣，體內炎癥反應越重，腦內促炎因子如IL-6、IL-1β、TNF-α表達越會增加，患者越容易出現POCD。炎癥本身就可以引起大量的促炎因子和趨化因子釋放，包括TNF-α、HMGBl等。TNF-α作為早期促炎因子，可激活TNF-α/NF-KB信號通路和損傷內皮細胞的功能引起血腦屏障的通透性增加，促進外周炎性細胞如巨噬細胞進入腦實質，引起神經炎癥反應，還可促進糖蛋白等有害物質進入中樞神經系統(tǒng)導致腦功能障礙[7]。HMGB1作為一種晚期炎癥因子，可促進巨噬細胞等炎性細胞的活化和聚集，引起瀑布式炎癥反應，誘導多種炎癥因子如TNF-α，IL-6、IL-1β等的釋放[8]。激活的星形膠質細胞和微血管結構也可誘導HMGB1的釋放，導致內皮細胞的損傷，破壞血腦屏障并促進外周炎癥因子進入中樞神經系統(tǒng)，加重神經系統(tǒng)炎癥[9]。本研究結果表明，術后各種早期炎癥因子如IL-6、IL-1β、TNF-α及和中晚期炎癥因子如HMGBl水平均有大幅度的提高，同時術后認知認知功能受損的MMSE評分也大幅降低，提示手術創(chuàng)傷已經造成了系統(tǒng)性或中樞炎癥，引起了術后認知功能障礙的發(fā)生。

右美托咪定是一種高效的α2腎上腺素受體激動劑，其可通過血腦屏障，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，是臨床上應用廣泛的麻醉輔助藥。本研究結果表明，與對照組比較，術后1、3和7d，右美托咪定可明顯降低患者IL-6、IL-1β、TNF-α及HMGB1等中晚期炎癥因子的水平，提示右美托咪啶可以有效抑制機體或中樞的炎癥反應，這和徐麗等[10]的研究一致。其機制可能與其調節(jié)巨噬細胞和單核細胞釋放炎性細胞因子；也可能通過降低炎性細胞的趨化性，提升細胞介導的免疫反應，產生抗炎作用，還可能與其在中樞交感神經系統(tǒng)中的作用及抑制TOLL樣受體4炎癥通路等有關[10-11]。

MMSE量表是目前臨床上最常用的評估方法，其敏感性和特異性較高，是最具影響的POCD篩選工具。本研究中，所有患者均通過MMSE量表評估老年患者術后早期認知功能狀態(tài)。本研究結果表明，老年腹部手術患者中使用右美托咪定可以明顯提高術后MMSE評分，使用右美托咪定術后7d左右可以基本恢復至術前MMSE評分水平，提示右美托咪啶可以有效保護術后腦認知功能。這和右美托咪啶抑制炎癥機制是一致的，右美托咪定可能可以通過抑制系統(tǒng)或中樞炎癥反應來保護手術后認知功能，但具體作用路徑上需要進一步的研究來闡明。

本研究中，右美托咪定采用常規(guī)劑量[12]用于麻醉輔助，結果表明：在老年腹部手術患者中使用右美托咪定可以明顯減少丙泊酚和瑞芬太尼的用量，這和該藥的鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛及明顯抗交感等藥理作用是相符合的。

綜上所述，右美托咪定可以減少老年患者術中全麻藥的使用量，同時保護術后認知功能，其機制可能與抑制機體炎癥反應有關。

[1] Hartholt K A,van der Cammen T J,Klimek M.Postoperative cognitive dysfunction in geriatric patients[J].Z GerantolGeriatr,2012,45(5):411-416．

[2] Cao X Z,Ma H,Wang J K,et al.Postoperative cognitive deficits and neuroinflammation in the hippocampus triggered by surgical trauma are exacerbated in aged rats[J].Biol Psychiatry,2010,34 (8):1426-1432．

[3] Sato K,Kimura T,Nishikawa T,et al.Neuroproteetive effects of a combination of dexmedetomidine and hypothermia after incomplete cerebral ischemia in rats[J].Acta Anaesthesiol Scand,2010, 54(3):377-382．

[4] 楊廣慧,魯顯福,錢梅,等.中樞炎癥機制在術后認知功能障礙中的作用[J].國際麻醉學與復蘇雜志,2014,35(6):535-539.

[5] Rosczyk H A,Sparkman N L,Johnson R W.Neuroinflammation and cognitive function in aged mice following minor surgery[J]. Exp Gerontol,2008,43(9):840-846．

[6] CibelliM F A.Terrando N,Ma D,et al.Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction[J].Ann Neurol,2010,68(3): 360-368．

[7] 常明秀,陳麗霞,陳立杰.腦水腫時緊密連接蛋白occludin及AQP4的表達變化[J].現代生物醫(yī)學進展,2014,(14)7:1258-1262．

[8] Huang W,Tang Y,LiL.HMGB1,a potent proinflammatory cyokine in sepsis[J].Cyokine,2010,51(2):119-126.

[9] Kim J B,Lim C M,Yu Y M,et al.Induction and subcellular localization of high-mobility group box·l(HMGB1)in tlle postischemic rat brain[J].J NeurosciRes,2008,86(5):1125-1131．

[10] 徐麗,鮑紅光,張勇.右美托咪定對膿毒癥大鼠早期和晚期炎癥介質表達的影響[J].中國危重病急救醫(yī)學,2012,24(9):562-564.

[11] Gu J,Sun P,Zhao H,et al.Dexmeditomidine provides renoprotetion against ischemia-reperfusion injury in mice[J].Crit Care, 2011,15:R153.

[12] 全承炫,楊小宇,陳明華,等.右美托瞇啶對老年患者術后認知功能和圍術期單核細胞Toll樣受體2和Toll樣受體4表達的影響[J].中華麻醉學雜志,2011,31(11):1331-1334.

Effect of dexmedetomidine on cognitive dysfunction in elderly patients undergoing abdominal operation under general anesthesia

WANG Wenwei,ZHOU Chunlian,YE Keping,et al.Department of Anesthesiology,Taizhou First People's Hospital，Taizhou 318020, China

【 Abstract】 Objective To investigate the effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction(POCD)in elderly patients undergoing abdominal surgery under general anesthesia. Methods Ninety one ASA I orⅡpatients aged 63～80 yr scheduled for elective abdominal surgery under general anesthesia were randomly divided into two groups:control group (n=45)and dexmedetomidine group (n=46).Anesthesia was induced with midazolam,cisatracurium besilate,fentanil and etomidate in both groups.In dexmedetomidine group,dexmedetomidine was infused over 10 min with loading dose of 0.5μg/kg and then 0.5μg·kg-1·h-1as a maintenance dose.Patients in control group received the same volume of saline istead.Total consumption of anesthetics,operation time,intraoperative blood loss,urine volume and intraoperative fluid input were recorded．Venous blood samples were obtained at 1 d before surgery and 1,3 and 7 d after surgery for determination of serum TNF-α, IL-1β,IL-6 and high mobility group box-l protein (HMGBl)．The cognitive function was evaluated by Mini-Mental State Examination(MMSE)at all time points．The development of POCD was recorded. Results The consumption of anesthetics was lower in dexmedetomidine group than that in control group (P＜0.05).Compared to control group,the MMSE scores were significantly increased and serum TNF-α,IL-1β,IL-6 and HMGBl levels were decreased in dexmedetomidine group. Conclusion Dexmedetomidine can suppress the inflammatory cytokines released and reduce the incidence of postoperative cognitive dysfunction．

Dexmedetomidine Postoperative cognitive dysfunction Elderly patients

2016-01-05）

（本文編輯：田云鵬）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃（2012KYB246）

318020 臺州市第一人民醫(yī)院麻醉科（王文偉、葉克平、王麗姝、葉琦剛、符新春、王華慶）；臺州醫(yī)院（周春蓮）

王文偉，E-mail：www2229@163.com