王文偉 周春蓮 葉克平 王麗姝 葉琦剛 符新春 王華慶

右美托咪定對(duì)老年腹部手術(shù)患者全麻術(shù)后認(rèn)知功能的影響

王文偉 周春蓮 葉克平 王麗姝 葉琦剛 符新春 王華慶

目的 探討右美托咪定對(duì)老年患者全麻術(shù)后認(rèn)知功能（POCD）的影響。方法 選擇全麻患者91例，性別不限，年齡63～80歲，ASA I或Ⅱ級(jí)，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組：右美托咪定組（D組）46例和對(duì)照組（C組）45例。常規(guī)咪達(dá)唑侖,順苯磺酸阿曲庫銨,舒芬太尼,依托咪酯行麻醉誘導(dǎo)，誘導(dǎo)前10min，D組靜脈輸注右美托咪定針，負(fù)荷量0.5μg/kg，再分別恒速靜脈輸注右美托咪定針0.5μg·kg-1·h-1至術(shù)畢前30 min，C組采用同樣方法靜脈輸注等容量0.9%氯化鈉注射液。記錄舒芬太尼、瑞芬太尼和異丙酚用量。記錄兩組患者手術(shù)時(shí)間、出血量、血壓、尿量及輸液量。于術(shù)前1 d、手術(shù)結(jié)束后1、3、7 d時(shí)采集右頸內(nèi)靜脈血樣，采用免疫夾心雙抗酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）、TNF-α、IL-1β、IL-6。并于上述時(shí)點(diǎn)采用簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試，記錄POCD的發(fā)生情況。結(jié)果 與C組比較，D組瑞芬太尼針和丙泊酚針用量明顯減少（P＜0.01），舒芬太尼用量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；D組TNF-α、IL-6、IL-1β和HMGB1水平在術(shù)后1、3、7d三個(gè)時(shí)點(diǎn)均明顯降低；D組MMSE評(píng)分升高（P＜0.05）。C組、D組發(fā)生POCD的例數(shù)分別為13例和4例，其發(fā)生率分別為28.9%、8.7%，C組顯著高于D組（P＜0.05）。結(jié)論 右美托咪定可以通過抑制機(jī)體炎癥因子釋放，預(yù)防老年患者全麻術(shù)后POCD的發(fā)生。

右美托咪定 術(shù)后認(rèn)知功能障礙 老年患者

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是老年患者麻醉手術(shù)后常見的中樞神經(jīng)并發(fā)癥[1]，表現(xiàn)為認(rèn)知功能異常、記憶缺損、人格和社會(huì)整合能力改變，甚至出現(xiàn)老年性癡呆，但其發(fā)病機(jī)制目前仍未闡明。有研究表明炎性因子在POCD的病理生理過程中起著十分重要的作用[2]。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其有鎮(zhèn)靜、抗交感神經(jīng)興奮性作用，并有抑制炎癥因子釋放等抗炎作用[3]。本研究擬觀察右美托咪定對(duì)炎癥因子水平的影響及其對(duì)老年患者POCD的影響，并探討其可能機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014年9月至2015年10月在臺(tái)州市第一人民醫(yī)院院行腹部手術(shù)老年患者91例，其中直腸癌根治術(shù)23例、胃癌31例、結(jié)腸癌37例。男50例，女41例。年齡63～80（72±8）歲。ASAⅠ或Ⅱ級(jí)，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心理疾病病史，未長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥，心、肝、腎功能未見嚴(yán)重異常，無心動(dòng)過緩，無酗酒及吸毒史，無嚴(yán)重的聽力或視覺障礙，術(shù)前簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）評(píng)分≥25分。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為兩組：右美托咪定組（D組）和對(duì)照組（C組）。其中D組46例，男26例，女20例，年齡63～78（67±7）歲；體重52～74（65±7）kg；C組45例，男24例，女21例，年齡65～80（66±8）歲，體重55～72（64±5）kg。兩組患者性別、年齡及體重比較差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 無術(shù)前用藥。常規(guī)監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓（MAP）、心電圖（CVP）、中心靜脈壓（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、呼吸末二氧化碳分壓（PetCO2）、氣道峰壓、BIS。局麻下行左橈動(dòng)脈穿刺置管，右頸內(nèi)靜脈穿刺。常規(guī)誘導(dǎo)前10min，D組靜脈輸注右美托咪定針（批號(hào)：13070932，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），負(fù)荷量0.5μg/ kg，再分別恒速靜脈輸注右美托咪定針0.5μg·kg-1·h-1至術(shù)畢前30min，C組采用同樣方法靜脈輸注等容量0.9%氯化鈉注射液。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg。5min后行氣管插管，連接Drug Fabius Plus麻醉機(jī)控制呼吸，設(shè)定潮氣量8～10ml/kg，呼吸頻率12～15次/min，吸：呼比為1∶2。機(jī)械通氣30 min時(shí)，行血?dú)夥治?，PetCO2維持在30～40 mmHg，氧濃度100%。麻醉維持：兩組均采用全憑靜脈麻醉，泵注丙泊酚3～9mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1～0.4μg·kg-1·min-1，間斷靜推順式阿曲庫銨靜脈注射維持肌松。術(shù)中根據(jù)BIS值調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼給藥速度，維持BIS值為40～49。術(shù)中根據(jù)失液量或出血量補(bǔ)充相應(yīng)的晶體、膠體或者血制品，并記錄總量。手術(shù)結(jié)束后，患者意識(shí)清楚，咳嗽反射活躍、自主呼吸恢復(fù)（潮氣量＞6ml/kg），呼吸頻率＞10次/min，PetCO2＜45mm Hg后拔除氣管導(dǎo)管，送麻醉恢復(fù)室，面罩吸氧并進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄舒芬太尼、瑞芬太尼和異丙酚用量。記錄手術(shù)時(shí)間、出血量、尿量及輸液量。于術(shù)前1d、手術(shù)結(jié)束后1、3、7d時(shí)采集右頸內(nèi)靜脈血樣，以3 000r/ min，離心15min，離心半徑10cm，分離血清，置于-20℃的冰箱中保存待測(cè)。采用免疫夾心雙抗酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）、TNF-α、IL-1β、IL-6（均為上海滬尚生物科技公司提供試劑盒）水平。于上述時(shí)點(diǎn)采用MMSE評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試，由固定且經(jīng)過專門訓(xùn)練的資深醫(yī)師執(zhí)行，評(píng)估時(shí)間固定于17：00-18：00。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為MMSE總分30分，術(shù)后MMSE評(píng)分低于術(shù)前1分以上確定有認(rèn)知功能障礙，診斷為POCD。記錄術(shù)后7d內(nèi)POCD的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)中情況比較 見表1。

表1 兩組患者術(shù)中情況比較

由表1可見，兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、尿量和輸液量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者術(shù)中全麻藥使用量比較 見表2。

表2 兩組患者術(shù)中全麻藥使用量比較

由表2可見，與C組比較，D組瑞芬太尼針和丙泊酚針用量明顯減少（P＜0.01），舒芬太尼用量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分比較 見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分比較（分）

由表3可見，與C組比較，D組MMSE評(píng)分升高（P＜0.05），與術(shù)前1 d時(shí)比較，C組手術(shù)結(jié)束后各時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分降低，D組術(shù)后1、3 d時(shí)MMSE，評(píng)分降低（P＜0.05），手術(shù)結(jié)束后7 d時(shí)MMSE評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。C組、D組發(fā)生POCD的例數(shù)分別為13例和4例，其發(fā)生率分別為28.9%、8.7%，C組顯著高于D組（P＜0.05）。

2.4 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)TNF-α、IL-6、IL-1β、HMGB1水平比較 與C組比較，D組TNF-α、IL-6、IL-1β和HMGB1水平在術(shù)后1、3、7d三個(gè)時(shí)點(diǎn)均明顯降低（均P＜0.05）。

表4 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)TNF-α、IL-6、IL-1β、HMGB1水平比較

與術(shù)前比較，D組TNF-α、IL-6和IL-1β水平在術(shù)后1、3d兩個(gè)時(shí)點(diǎn)明顯升高（均P＜0.05），HMGB1水平在術(shù)后3、7d兩個(gè)時(shí)點(diǎn)明顯升高；C組TNF-α、IL-6、IL-1β和HMGB1水平在術(shù)后1、3、7d三個(gè)時(shí)點(diǎn)均明顯升高。

3 討論

POCD是一種多因素疾病，包括患者、麻醉、手術(shù)、術(shù)后等因素，POCD的發(fā)病高峰一般出現(xiàn)在術(shù)后1～3d，好發(fā)于65歲以上的老年患者。越來越多的證據(jù)顯示其發(fā)病機(jī)制與中樞炎癥機(jī)制關(guān)系密切[4]。多項(xiàng)研究證實(shí)[2，5-6]：手術(shù)創(chuàng)傷越大，手術(shù)侵襲范圍越廣，體內(nèi)炎癥反應(yīng)越重，腦內(nèi)促炎因子如IL-6、IL-1β、TNF-α表達(dá)越會(huì)增加，患者越容易出現(xiàn)POCD。炎癥本身就可以引起大量的促炎因子和趨化因子釋放，包括TNF-α、HMGBl等。TNF-α作為早期促炎因子，可激活TNF-α/NF-KB信號(hào)通路和損傷內(nèi)皮細(xì)胞的功能引起血腦屏障的通透性增加，促進(jìn)外周炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)，還可促進(jìn)糖蛋白等有害物質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致腦功能障礙[7]。HMGB1作為一種晚期炎癥因子，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的活化和聚集，引起瀑布式炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)多種炎癥因子如TNF-α，IL-6、IL-1β等的釋放[8]。激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞和微血管結(jié)構(gòu)也可誘導(dǎo)HMGB1的釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，破壞血腦屏障并促進(jìn)外周炎癥因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，加重神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[9]。本研究結(jié)果表明，術(shù)后各種早期炎癥因子如IL-6、IL-1β、TNF-α及和中晚期炎癥因子如HMGBl水平均有大幅度的提高，同時(shí)術(shù)后認(rèn)知認(rèn)知功能受損的MMSE評(píng)分也大幅降低，提示手術(shù)創(chuàng)傷已經(jīng)造成了系統(tǒng)性或中樞炎癥，引起了術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

右美托咪定是一種高效的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其可通過血腦屏障，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，是臨床上應(yīng)用廣泛的麻醉輔助藥。本研究結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，術(shù)后1、3和7d，右美托咪定可明顯降低患者IL-6、IL-1β、TNF-α及HMGB1等中晚期炎癥因子的水平，提示右美托咪啶可以有效抑制機(jī)體或中樞的炎癥反應(yīng)，這和徐麗等[10]的研究一致。其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子；也可能通過降低炎性細(xì)胞的趨化性，提升細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗炎作用，還可能與其在中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及抑制TOLL樣受體4炎癥通路等有關(guān)[10-11]。

MMSE量表是目前臨床上最常用的評(píng)估方法，其敏感性和特異性較高，是最具影響的POCD篩選工具。本研究中，所有患者均通過MMSE量表評(píng)估老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，老年腹部手術(shù)患者中使用右美托咪定可以明顯提高術(shù)后MMSE評(píng)分，使用右美托咪定術(shù)后7d左右可以基本恢復(fù)至術(shù)前MMSE評(píng)分水平，提示右美托咪啶可以有效保護(hù)術(shù)后腦認(rèn)知功能。這和右美托咪啶抑制炎癥機(jī)制是一致的，右美托咪定可能可以通過抑制系統(tǒng)或中樞炎癥反應(yīng)來保護(hù)手術(shù)后認(rèn)知功能，但具體作用路徑上需要進(jìn)一步的研究來闡明。

本研究中，右美托咪定采用常規(guī)劑量[12]用于麻醉輔助，結(jié)果表明：在老年腹部手術(shù)患者中使用右美托咪定可以明顯減少丙泊酚和瑞芬太尼的用量，這和該藥的鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛及明顯抗交感等藥理作用是相符合的。

綜上所述，右美托咪定可以減少老年患者術(shù)中全麻藥的使用量，同時(shí)保護(hù)術(shù)后認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。

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Effect of dexmedetomidine on cognitive dysfunction in elderly patients undergoing abdominal operation under general anesthesia

WANG Wenwei,ZHOU Chunlian,YE Keping,et al.Department of Anesthesiology,Taizhou First People's Hospital，Taizhou 318020, China

【 Abstract】 Objective To investigate the effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction(POCD)in elderly patients undergoing abdominal surgery under general anesthesia. Methods Ninety one ASA I orⅡpatients aged 63～80 yr scheduled for elective abdominal surgery under general anesthesia were randomly divided into two groups:control group (n=45)and dexmedetomidine group (n=46).Anesthesia was induced with midazolam,cisatracurium besilate,fentanil and etomidate in both groups.In dexmedetomidine group,dexmedetomidine was infused over 10 min with loading dose of 0.5μg/kg and then 0.5μg·kg-1·h-1as a maintenance dose.Patients in control group received the same volume of saline istead.Total consumption of anesthetics,operation time,intraoperative blood loss,urine volume and intraoperative fluid input were recorded．Venous blood samples were obtained at 1 d before surgery and 1,3 and 7 d after surgery for determination of serum TNF-α, IL-1β,IL-6 and high mobility group box-l protein (HMGBl)．The cognitive function was evaluated by Mini-Mental State Examination(MMSE)at all time points．The development of POCD was recorded. Results The consumption of anesthetics was lower in dexmedetomidine group than that in control group (P＜0.05).Compared to control group,the MMSE scores were significantly increased and serum TNF-α,IL-1β,IL-6 and HMGBl levels were decreased in dexmedetomidine group. Conclusion Dexmedetomidine can suppress the inflammatory cytokines released and reduce the incidence of postoperative cognitive dysfunction．

Dexmedetomidine Postoperative cognitive dysfunction Elderly patients

2016-01-05）

（本文編輯：田云鵬）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃（2012KYB246）

318020 臺(tái)州市第一人民醫(yī)院麻醉科（王文偉、葉克平、王麗姝、葉琦剛、符新春、王華慶）；臺(tái)州醫(yī)院（周春蓮）

王文偉，E-mail：www2229@163.com