江 堤 蘇劍東 張 莉 劉美紅 樂(lè)有林 廖素環(huán)

廣東省東莞市中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院消化內(nèi)科（東莞 523000）

血清胃蛋白酶原對(duì)胃癌篩查價(jià)值的探討

江 堤 蘇劍東 張 莉 劉美紅 樂(lè)有林 廖素環(huán)

廣東省東莞市中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院消化內(nèi)科（東莞 523000）

目的 探討血清胃蛋白酶原在胃癌篩查中的價(jià)值。方法 用ELISA方法對(duì)1102名患者血清PG水平進(jìn)行檢測(cè)，并行內(nèi)鏡病理組織學(xué)檢查，采用 ROC曲線確定PG篩查胃癌的最佳界定值。結(jié)果 與對(duì)照組、萎縮性胃炎組、胃良性潰瘍組相比，早期胃癌組、進(jìn)展期胃癌組PGI、PGR下降（P＜0.05），進(jìn)展期胃癌組PGI、PGR較早期胃癌組下降（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，早期胃癌組、進(jìn)展期胃癌組、胃良性潰瘍組PGII升高（P＜0.05）。PGI及PGR在ROC曲線下面積為0.920和0.831，對(duì)胃癌的診斷價(jià)值較高。PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.50作為篩查標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，對(duì)胃癌高危人群篩查的靈敏度為83.33%，特異度為82.25%。結(jié)論 血清PGI、PGR在不同胃部病變中的表達(dá)水平不一致，對(duì)胃癌的早期篩查和早期診斷具有重要價(jià)值。PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.50是東莞地區(qū)篩查胃癌較合適的界定值。

血清胃蛋白酶原 胃癌 篩查 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和癌癥死亡的第2位。一項(xiàng)對(duì)全國(guó)219個(gè)腫瘤登記處數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示2010年全國(guó)胃癌死亡率為21.89/10萬(wàn)（男性29.72/10萬(wàn)，女性13.68/10萬(wàn)）［1］。由于胃癌起病隱匿，早期缺乏特異性的癥狀和體征，早期診斷率僅約1%，進(jìn)展期胃癌5年生存率低于30%［2］，但早期胃癌根治性切除術(shù)后，5年生存率高達(dá)90%以上［3］。因此胃癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要，探索能早期檢測(cè)胃癌的敏感指標(biāo)勢(shì)在必行。血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）由胃黏膜分泌，包括胃蛋白酶原I（PGI）和胃蛋白酶原II（PGII）兩個(gè)亞群，PG是反映胃黏膜功能和狀態(tài)的良好指標(biāo)，可用于胃癌的初步篩查，具有胃癌標(biāo)志物的臨床價(jià)值［4-5］，但PG水平在不同種族、地區(qū)和飲食習(xí)慣的人群中存在明顯的差別。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）對(duì)患者血清PG水平進(jìn)行檢測(cè)，探討PG在胃部疾病中的表達(dá)水平，分析PG對(duì)胃癌診斷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年1月—2012年10月期間來(lái)我院就診的1102名東莞本地人作為研究對(duì)象，平均年齡（51.56±11.50）歲，男668例，女434例。所有患者均知情同意。

1.1.1 血清PG檢測(cè) 采集患者晨起空腹靜脈血3mL，3000 r/min離心10min，分離血清后置于-80℃冰箱。采用ELISA檢測(cè) PGI、PGII水平（芬蘭Biohit公司），按照說(shuō)明書(shū)操作進(jìn)行，并計(jì)算PGI/PGII比值（PGR）。

1.1.2 胃鏡及病理檢查 所有患者行胃鏡及活組織檢查，由5年以上高年資內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行操作，標(biāo)本取至病變處5～6塊，活檢組織用4%福爾馬林液固定，常規(guī)石蠟包埋，5μm切片、染色，最后在顯微鏡下觀察及診斷。

1.1.3 分組 根據(jù)胃鏡及病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果將患者分組，慢性淺表性胃炎為對(duì)照組（540例），萎縮性胃炎組（354例），胃良性潰瘍組（178例），胃癌組（30例）。

1.2 在確定PG篩查胃癌最佳界定值的基礎(chǔ)上，選擇胃癌高危人群（40歲以上，特別是男性，近期出現(xiàn)消化不良、嘔血或者黑糞者；慢性萎縮性胃炎伴胃酸缺乏，有腸化或不典型增生者；良性潰瘍但胃酸缺乏者；胃潰瘍經(jīng)正規(guī)治療2個(gè)月無(wú)效，X線鋇餐提示潰瘍?cè)龃笳?；胃切除術(shù)后10年以上者［6］）264名，測(cè)定血清PG水平并行胃鏡檢查。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，定量資料采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，定性資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用logistic回歸及接受者操作特征曲線（ROC）分析PG篩查胃癌的價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 血清PG檢測(cè)結(jié)果 與對(duì)照組、萎縮性胃炎組、胃良性潰瘍組相比，早期胃癌組、進(jìn)展期胃癌組PGI、PGR下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對(duì)照組相比，胃良性潰瘍組PGI升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對(duì)照組相比，萎縮性胃炎組PGI、PGR下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)展期胃癌組PGI、PGR較早期胃癌組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，早期胃癌組、進(jìn)展期胃癌組、胃良性潰瘍組PGII升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），萎縮性胃炎組PGII較對(duì)照組升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），胃良性潰瘍組PGII較早期胃癌組、進(jìn)展期胃癌組升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)展期胃癌組PGII較早期胃癌組升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 血清PGI、PGII及PGR檢測(cè)結(jié)果（±s）

表1 血清PGI、PGII及PGR檢測(cè)結(jié)果（±s）

注:*表示與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），**表示與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）

分組 n PGI（μg/L） PGII（μg/L）PGR對(duì)照組540 98.10±21.60 13.80±4.10 7.10±1.80萎縮性胃炎組 354 92.10±24.50* 14.40±6.80** 6.30±1.60*胃良性潰瘍組 178 128.10±26.40* 18.80±7.10* 6.80±1.50**早期胃癌組 7 66.60±15.50* 16.10±5.70* 4.80±1.60*進(jìn)展期胃癌組 23 58.00±10.50* 16.60±6.90* 3.50±1.30*

2.2 胃癌患者血清PGI、PGII和PGR的logistic回歸分析

Logistic回歸分析顯示 PGII被剔除，PGI和PGR進(jìn)入回歸方程，Wald檢驗(yàn)提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），回歸方程的有效性經(jīng)χ2檢驗(yàn)，PGI和PGR的χ2值分別為82.31和49.18，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PGI、PGR診斷胃癌的分類能力為84.20%和75.89%（見(jiàn)表2），提示血清PGI和PGR對(duì)胃癌的診斷價(jià)值較高。

表2 胃癌患者血清PGI、PGR的logistic回歸分析

2.3 ROC曲線分析 以對(duì)照組和胃癌組進(jìn)行分析，以靈敏度為縱坐標(biāo)，（1-特異度）為橫坐標(biāo)制作ROC曲線（圖1），ROC曲線下面積（AUC）值越接近1，則該指標(biāo)對(duì)胃癌診斷的效果越好。ROC曲線顯示PGI診斷胃癌的最佳臨界值為71.50μg/L，靈敏度為96%，特異度為74.5%，曲線下面積為0.920。PGR診斷胃癌的最佳臨界值為4.50，靈敏度為78%，特異度為80%，曲線下面積為0.831。PGII曲線下面積為0.327，診斷胃癌的特異度和敏感度較低。

圖1 PGI、PGII和PGR診斷胃癌的ROC曲線

2.4 PG診斷胃癌的靈敏度和特異度 對(duì)264例胃癌高危人群行胃鏡檢查及血清PG水平檢測(cè)，以PGI≤71.50μg/L、PGR≤4.50作為本地區(qū)胃癌篩查陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，分析此標(biāo)準(zhǔn)并聯(lián)或串聯(lián)組合時(shí)篩查胃癌的靈敏度和特異度。結(jié)果顯示以PGI≤71.50μg/L且PGR≤4.50作為篩查標(biāo)準(zhǔn)，在胃癌高危人群中篩查胃癌的靈敏度為76.7%（23/30），特異度為86.7%（203/234）；PGI≤71.50μg/L或 PGR≤4.50作為篩查標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，在胃癌高危人群中診斷胃癌的靈敏度為83.33%（30/36），特異度為82.25%（188/228）（表4）。因此以PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.50作為胃癌篩查標(biāo)準(zhǔn)較為合適。

3 討 論

我國(guó)胃癌早期診斷率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家，國(guó)內(nèi)指南共識(shí)意見(jiàn)推薦胃癌篩查的指標(biāo)有血清胃蛋白酶原、促胃液素17、上消化道鋇餐和內(nèi)鏡檢查［7］。PG是胃蛋白酶的前體，在胃液的酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為有活性的胃蛋白酶，可分為PGI和PGII兩個(gè)亞群，PGI和PGII均由分布于胃底腺的主細(xì)胞及頸黏液細(xì)胞分泌，其中PGII還由胃竇黏液細(xì)胞及近端十二指腸的Brunner腺等合成。大部分PG經(jīng)細(xì)胞分泌后直接進(jìn)入消化道，約1%經(jīng)胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血液，血液循環(huán)中的PG非常穩(wěn)定。

血清PG水平能反映胃黏膜的分泌功能、腺體和細(xì)胞數(shù)量，當(dāng)胃黏膜發(fā)生變化時(shí)血清PG的含量也隨之發(fā)生改變，研究表明在HP感染—萎縮性胃炎—胃癌的發(fā)展過(guò)程中，均伴隨著血清胃蛋白酶原的變化［8］。本研究表明血清PG值在不同胃部疾病中表達(dá)水平不同，從正常對(duì)照組、萎縮性胃炎組、早期胃癌組、進(jìn)展期胃癌組PG I和PGR逐漸下降，從正常對(duì)照組、萎縮性胃炎組、早期胃癌組、進(jìn)展期胃癌組、胃良性潰瘍組PGII則逐漸上升。萎縮性胃炎組PGI、PGR較正常對(duì)照組下降（P＜0.05），早期胃癌組，進(jìn)展期胃癌組PGI、PGR較正常對(duì)照組，萎縮性胃炎組下降（P＜0.05）。以上結(jié)果產(chǎn)生的原因主要是胃黏膜萎縮，主細(xì)胞數(shù)量減少，分泌的胃蛋白酶原減少。眾所周知萎縮性胃炎是胃癌的高危因素之一，研究認(rèn)為可通過(guò)檢測(cè)血清PG水平來(lái)鑒別萎縮性胃炎，并行早期干預(yù)，預(yù)防胃癌的發(fā)生［9］。胃良性潰瘍組PGI和PGII值較正常對(duì)照組、萎縮性胃炎組、早期胃癌組和進(jìn)展期胃癌組均升高，與既往研究結(jié)果相似［5］，主要是由于胃良性潰瘍中主細(xì)胞和壁細(xì)胞數(shù)量增加，從而引起兩者的分泌增加。還與胃潰瘍患者胃粘膜損傷明顯，使PGII進(jìn)入血液循環(huán)的機(jī)會(huì)增加，從而造成血清PGII水平顯著升高［10］。本研究表明早期胃癌組PGI、PGR高于進(jìn)展期胃癌組（P＜0.05），這和Zhang［5］的研究結(jié)果相同，這主要與進(jìn)展期胃癌面積范圍更廣，胃黏膜侵及范圍增多，主細(xì)胞減少更加明顯相關(guān)。綜上分析，血清PGI和PGR的降低是胃癌的危險(xiǎn)因素之一，在鑒別診斷萎縮性胃炎、胃良性潰瘍與胃癌之間具有重要的作用，可通過(guò)檢測(cè)血清胃蛋白酶原水平來(lái)篩查胃癌。

文獻(xiàn)報(bào)道PG聯(lián)合PGR在檢測(cè)胃部病變中起到“血清學(xué)活檢”的作用，胃癌組與健康對(duì)照組血清PG進(jìn)行比較分析得出，PGI與PGR二者的組合可很好的將兩組分離［11］。對(duì)于PGI和PGR篩查胃癌的界定值各研究報(bào)道不盡一致，主要是因?yàn)檠錚G水平與地域、飲食習(xí)慣、HP感染、飲酒等因素相關(guān)［12］，因此研究不同地區(qū)PG篩查胃癌的界定值非常重要。付明生［13］的研究表明PGI為93.53μg/L時(shí)診斷胃癌的敏感性為76.47%，特異性89.83%，PGR為1.88時(shí)診斷胃癌的敏感性為94.12%，特異性為89.83%。Zhang［5］等的研究表明PGI為70μg/L且PGI/PGII為6時(shí)診斷胃癌的敏感性為62.1%，特異性為94.2%。日本將PGI≤70μg/L及PGR值≤3作為胃癌篩查標(biāo)準(zhǔn)值［2］，使日本早期胃癌檢出率大大提高。由上可見(jiàn)PG界定值在胃癌篩查中的敏感性和特異性各研究報(bào)道不一，但總體敏感性及特異性較高、價(jià)值大。由logistic回歸分析結(jié)果可知PGI、PGR診斷胃癌的分類能力為84.20%和75.89%，即PGI和PGR的改變對(duì)胃癌的診斷價(jià)值較高。采用ROC曲線分析PG篩查胃癌的最佳界定值，反映了PG對(duì)胃癌的鑒別能力，用曲線下面積來(lái)評(píng)估每個(gè)指標(biāo)鑒別診斷胃癌與非胃癌患者的能力，結(jié)果PGI診斷胃癌的最佳臨界值為71.50μg/L，靈敏度為96%，特異度為74.5%，曲線下面積為0.920。PGR診斷胃癌的最佳臨界值為4.50，靈敏度為78%，特異度為80%，曲線下面積為0.831。PGII曲線下面積為0.327，診斷胃癌的特異度和敏感度較低。因此本研究認(rèn)為以PGI≤71.50μg/L和PGR≤4.50作為東莞地區(qū)胃癌篩查的最佳界定值，這和日本［14］胃癌篩檢標(biāo)準(zhǔn)值不同。在前面研究的基礎(chǔ)上還分析以PGI≤71.50μg/L、PGR≤4.50兩指標(biāo)串聯(lián)或并聯(lián)時(shí)對(duì)胃癌高危人群篩查胃癌的價(jià)值，結(jié)果為以PGI≤71.5μg/L且PGR≤4.50作為篩查標(biāo)準(zhǔn)，診斷胃癌的靈敏度為75.00%，特異度為77.60%，而以PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.5作為篩查標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，在胃癌高危人群中診斷胃癌的靈敏度為89.70%，特異度為72.80%。因此PGI≤71.50μg/L或PGR≤4.50作為東莞地區(qū)胃癌篩查標(biāo)準(zhǔn)值具有更高的靈敏度和特異度。

血清胃蛋白酶原的檢測(cè)是一種非侵入性檢查手段，病人痛苦小、安全、快捷、便宜，容易被患者接受，適合在大批量的人群中篩選出胃癌陽(yáng)性病人及大規(guī)模人群中胃癌的普查，PG陽(yáng)性后再行胃鏡活檢在胃癌的篩查中可以得到事半功倍的效果，為胃癌的早期發(fā)現(xiàn)提供可靠的依據(jù)。

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The value of serum pepsinogen for gastric cancer screening

Jiang Di，Su Jiandong，Zhang Li，et al.Department of Gastroenterology of Dongguan Tung Wah Hospital，Dongguan，Guangdong 523000

Objective To investigate the value of serum pepsinogen PG detection for screening of gastric cancer. Methods PG was detected by ELISA of 1102 people，gastrointestinal endoscopy and biopsy pathology were also carried on. Using ROC curve to establish the PG screening standard，and verified its'value at high risk population of gastric cancer. Results Compared with control group，atrophic gastritis group and benign gastric ulcer group，serum PGI and PGR in early gastric cancer group and advanced gastric cancer group decreased significantly（P＜0.05）.Serum PGI and PGR in advanced gastric cancer group were lower than early gastric cancer group（P＜0.05）.Serum PGII in early gastric cancer group，advanced gastric cancer group and benign gastric ulcer group were higher than control group（P＜0.05）.The area under ROC curve of PGI and PGII was 0.920 and 0.831 respectively，both of them showed high value for the diagnosis of gastric cancer.Took PGI≤71.50μg/L or PGR≤4.50 as the diagnosis criteria，the sensitivity was 83.33%and specificity was 82.25%at high risk population of gastric cancer. Conclusion Serum PGI and PGR were inconsistent in different gastric disease，which showed high sensitivity and specificity in the screening of gastric cancer，and have important value in early screening and early diagnosis of gastric cancer.PGI≤71.50μg/L or PGR≤4.50 were established as the appropriate standard for PG screening.

Serum pepsinogen PG；Gastric cancer；Screening；ELASE

10.3969/j.issn.1000-8535.2016.01.008

2015-08-31）

東莞市科技局（201110515046234）