徐 舒馮高飛宋雨鴻

1 廣州暨南生物醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)基地（廣州 510632）2 廣州市第一人民醫(yī)院（廣州 510180）

參一膠囊維持治療對(duì)晚期NSCLC患者炎癥因子影響的回顧性研究

徐 舒1馮高飛1宋雨鴻2

1 廣州暨南生物醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)基地（廣州 510632）2 廣州市第一人民醫(yī)院（廣州 510180）

目的 對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行回顧性分析，探討參一膠囊維持治療對(duì)患者炎癥因子的影響。方法 經(jīng)參一膠囊聯(lián)合化療一線(xiàn)治療后取得緩解或穩(wěn)定的37名晚期NSCLC患者意向性分為治療組（A組，21人）和對(duì)照組（B組，16人）。A組繼續(xù)服用參一膠囊每天2次，每次20mg，服藥至疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受；B組未予特殊治療。分別于第1 d、90 d采血，檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素1α（IL-1α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和白細(xì)胞介素10（IL-10）。結(jié)果治療前后比較，治療組各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化（P＞0.05）；而對(duì)照組的TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P值分別為＜0.001、0.032、0.001），IL-10下降（P=0.035）；治療后兩組間比較，對(duì)照組TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P值分別為＜0.001、0.001、0.004），IL-10則下降（P=0.002）。兩組間IL-1α及白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白無(wú)變化（P＞0.05）。結(jié)論 參一膠囊維持治療可使晚期NSCLC患者TNF-α、IL-1β及IL-6的低表達(dá)，提示調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)可能是參一膠囊維持治療抑制NSCLC進(jìn)展的機(jī)制之一。

參一膠囊 非小細(xì)胞肺癌 維持治療 炎癥因子

我們此前的小樣本研究表明［1］，參一膠囊聯(lián)合化療后單藥維持治療可以提高晚期NSCLC患者平均疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和平均生存時(shí)間（OS）。療效除了與參一膠囊抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用機(jī)制相關(guān)外，是否還與其對(duì)晚期NSCLC患者的炎癥反應(yīng)影響有關(guān)？筆者對(duì)此前參加參一膠囊聯(lián)合化療后單藥維持治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，探討參一膠囊維持治療對(duì)患者炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)本采集 血清樣品采集于2009年12月—2012年12月在廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)三科（部分病例來(lái)自廣州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科及東莞市人民醫(yī)院腫瘤科）收治的經(jīng)病理學(xué)確診為晚期NSCLC、按標(biāo)準(zhǔn)方案化療4～6個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）或穩(wěn)定（SD）的患者共37例，根據(jù)意向分組，治療組（A組，21例）繼續(xù)口服參一膠囊（20mg，Bid）維持治療，對(duì)照組（B組，16例）未接受維持治療。分別在末次化療周期后第1天及第90天抽取患者血液，4℃過(guò)夜，5000 g離心5min取上清，-78℃低溫冰箱保存。兩組患者年齡、性別組成、吸煙情況（包括二手煙）、病理類(lèi)型、化療前臨床分期、末次化療療效評(píng)價(jià)、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、ECOG評(píng)分等組間無(wú)偏倚，具有可比性［1］。

1.2 炎癥因子檢測(cè) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)由血常規(guī)檢測(cè)儀自動(dòng)分析結(jié)果，C反應(yīng)蛋白由生化儀自動(dòng)檢測(cè)。TNF-α、IL-1β、IL-1α、IL-6和IL-10人類(lèi)ELISA試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作，使用標(biāo)準(zhǔn)抗原作為對(duì)照，做標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的r2＞0.9（P＜0.01），檢測(cè)血清中各因子的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，取P＜0.05為有顯著性差異。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組內(nèi)及組間差異采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 炎癥相關(guān)常用指標(biāo)比較 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及C反應(yīng)蛋白在兩組間及治療前后變化無(wú)差異（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 炎癥因子變化比較 兩組間第1天時(shí)各炎癥因子比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），有可比性。90天后，治療組內(nèi)各炎癥因子變化無(wú)差異（P＞0.05）；但對(duì)照組內(nèi)除IL-1α變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P＜0.05），IL-10下降（P＜0.05）；同樣，第90天時(shí)兩組間比較，除IL-1α變化差異不大，對(duì)照組TNF-α、IL-1β、IL-6升高（P＜0.01），IL-10下降（P＜0.01，見(jiàn)表1）。

3 討 論

炎癥與腫瘤的關(guān)系早為研究者所關(guān)注，之前就在腫瘤標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，這些免疫細(xì)胞類(lèi)型與非腫瘤性炎癥部位的細(xì)胞一致，因此病理學(xué)家將腫瘤稱(chēng)為“永不愈合的創(chuàng)傷”。此后越來(lái)越多的研究表明，慢性炎癥是許多惡性腫瘤發(fā)生的高危因素，參與惡變、腫瘤形成、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等多個(gè)過(guò)程，炎癥被列為腫瘤細(xì)胞十大生物學(xué)特征之一［2］。肺癌也不例外，臨床研究表明，與肺癌相關(guān)的炎癥指標(biāo)主要有TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10等［3］。與健康者相比，NSCLC患者的TNF-α、IL-1β、IL-6升高，而IL-10明顯下降［4，5］。因此，抑制炎癥反應(yīng)從理論上來(lái)講也是抗腫瘤的有效機(jī)制之一。

參一膠囊是我國(guó)自主開(kāi)發(fā)的口服抗腫瘤藥物，其主要有效成分為人參皂苷Rg3；多年研究表明，參一膠囊抗腫瘤機(jī)制主要包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥作用、影響腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)等［6］。然而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，除了抗腫瘤作用外，參一膠囊還有抗病毒、提高機(jī)體免疫方面的作用［7］，這些抗腫瘤外藥理作用均與炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外，臨床研究提示，參一膠囊的確可以調(diào)節(jié)COPD患者免疫球蛋白及炎癥因子表達(dá)而發(fā)揮治療作用［8］。因此，在抗腫瘤治療中，除了上述已知的抗腫瘤機(jī)制外，參一膠囊也許還通過(guò)對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)而起到抑制腫瘤進(jìn)展的作用。

表1 兩組治療前后外周血檢測(cè)因子變化比較

本研究對(duì)此前參加參一膠囊聯(lián)合化療后單藥維持治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析:治療前兩組間比較各項(xiàng)炎癥指標(biāo)無(wú)差異（P＞0.05）；治療前后比較，參一膠囊維持治療的患者各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化（P＞0.05）；而空白對(duì)照組的TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P值分別為＜0.001、0.032、0.001），IL-10則下降（P= 0.035）；此時(shí)兩組間再次比較，同樣是空白對(duì)照組TNF-α、IL-1β、IL-6上升（P值分別為＜0.001、0.001、0.004），IL-10則下降（P=0.002）。兩組間IL-1α及臨床常用炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白）在治療前后則均無(wú)變化（P＞0.05）。已知參一膠囊維持治療可以延長(zhǎng)患者PFS及OS，而TNF-α、IL-1β及IL-6均與炎癥介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展有關(guān)［3］，由此推測(cè)參一膠囊抗腫瘤機(jī)制可能還與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

由于是回顧性研究，因此病例選擇難免有偏倚，比如治療組服藥天數(shù)最少的為76天，其中服藥不滿(mǎn)90天的共4例；治療組有4例、對(duì)照組有3例服用阿片類(lèi)止痛藥物（曲馬多或嗎啡緩釋片，但均不含非甾體類(lèi)或皮質(zhì)激素類(lèi)藥物）；對(duì)照組部分患者也接受調(diào)節(jié)免疫的中醫(yī)藥治療，這些中藥成分可能會(huì)對(duì)該組患者的炎癥因子產(chǎn)生影響（顯然治療作用的可能性更大些）。即便如此，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析仍顯示參一膠囊維持治療對(duì)肺癌相關(guān)炎癥因子有顯著的正面調(diào)節(jié)作用，即降低TNF-α、IL-1β及IL-6的表達(dá)，提示調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)/炎癥反應(yīng)可能是參一膠囊維持治療抑制NSCLC進(jìn)展的機(jī)制之一。

本文僅為參一膠囊維持治療NSCLC作用于炎癥因子相關(guān)機(jī)制的初步探索，研究中發(fā)現(xiàn)IL-10也有相應(yīng)的變化，但其生物學(xué)效應(yīng)尚不清楚，有待進(jìn)一步明確。此外，前炎癥因子TNF-α、IL-1β及IL-6表達(dá)下降的同時(shí)，是否伴有NF-κB等炎癥通路的改變，將是進(jìn)一步證實(shí)參一膠囊維持治療抗NSCLC進(jìn)展多作用機(jī)制的重要課題。

［1］徐舒，趙燕，趙永心，等.參一膠囊聯(lián)合化療后單藥維持治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存的影響［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，30（3）:337-340.

［2］王一，黎燕，沈倍奮，等.炎癥:腫瘤的推進(jìn)器［J］.國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2014，41（1）:63-67.

［3］陳賜慧，花金寶.炎癥和炎性微環(huán)境在肺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（23）: 3953-3956.

［4］馬路，周厚清，李成繼.肺癌患者血清中炎癥因子的水平［J］.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2008，18（8）: 1575-1576.

［5］董峰，楊金偉，齊曉偉.肺癌和肺部感染患者凝血指標(biāo)和炎癥因子的相關(guān)研究［J］.血栓與止血學(xué)，2014，20（5）:228-231.

［6］王青.人參皂苷Rg3的抗腫瘤作用及其機(jī)制研究［J］.黑龍江醫(yī)藥，2014，27（2）:296-300.

［7］儲(chǔ)繼紅，許美娟，吳婷，等.人參皂苷Rg3藥理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥物與臨床，2011，11（2）180-182.

［8］李天志，陳正堂，彭江.參一膠囊和桂龍咳喘寧膠囊合用對(duì)COPD患者血清免疫球蛋白和相關(guān)細(xì)胞因子的影響 ［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2005，24（1）:78-82.

Influence of Shenyi capsule maintenance therapy on inflammatory factors in patients with advanced NSCLC:a Retrospective study

Xu Shu，F(xiàn)eng Gaofei.Guangzhou Jinan Biomedical Research And Development Center，Guangzhou 510632，China Song Yuhong.Guangzhou First People’s Hospital，Guangzhou 510180，China

Objective To retrospectively investigate the influence of Shenyi Capsule maintenance therapy on inflamma-tory factors in patients with advanced NSCLC. Methods Thirty seven patients with advanced NSCLC，who had become palliative or stable after first-line treatment with combined Shenyi capsule chemotherapy，were intentionally assigned to treatment group（group A，21 patients）and control group（group B，16 patients）.Shenyi capsule was given to group A（20mg p.o.，bid）until appearance of deterioration or intolerance，while no special treatment was given to group B.Leukocytes，neutrophils，C-reactive protein，tumor necrosis factor α（TNF-α），interleukin-1β（IL-1β），interleukin-1α（IL-1α），interleukin-6（IL-6）and interleukin-10（IL-10）were tested by blood specimens taken respectively on 1st day and 90th day. Results There were no statistical differences（P＞0.05）between the level of inflammatory factors on 1th day and 90th day in treatment group.In control group，however，TNF-α、IL-1β and IL-6 increased（P＜0.001，P=0.032、P=0.001 respectively）and IL-10 decreased significantly（P=0.035）.Furthermore，the level of TNF-α、IL-1β and IL-6 in treatment group were also higher（P＜0.001，P= 0.001，P=0.004 respectively），while IL-10 was lower（P=0.002）than control group on 90th day.There were no statistical differences（P＞0.05）between the two groups in the level of IL-1α，leukocyte，neutrophils or C reactive protein on 1th day and 90th day. Conclusion Shenyi capsule maintenance therapy could lower the expression of TNF-α、IL-1β and IL-6 in patients with advanced NSCLC，which indicates that the regulation of inflammatory reaction may be one of the mechanisms of inhibition from NSCLC progression in Shenyi capsule maintenance therapy.

Shenyi Capsule；NSCLC；Maintenance therapy；Inflammatory factors

10.3969/j.issn.1000-8535.2016.01.005

2015-08-12）

廣東省中醫(yī)藥管理局立項(xiàng)課題（2010292）