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【科研進展】

針刺治療卒中后抑郁及其與細胞因子的相關(guān)性研究*

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目的通過觀察治療前后血白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平的變化，了解針刺治療卒中后抑郁的臨床療效，探討針刺治療卒中后抑郁的可能機制。方法將60例符合課題入組標準的患者，按隨機數(shù)字表法分為試驗組、對照組，每組各30例；對照組采用常規(guī)治療和鹽酸氟西汀分散片干預(yù)治療，試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用針刺干預(yù)治療，療程均為28天；于治療前及治療后28天分別評估NIHSS、HAMD表，并檢測治療前后血IL-6、TNF-α含量。結(jié)果兩組治療后HAMD、NIHSS評分均下降，患者抑郁情緒均有改善，神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)，血清IL-6、TNF-α濃度均下降。對照組臨床有效率為76.67%，試驗組有效率86.67%。結(jié)論針刺在臨床治療卒中后抑郁方面療效優(yōu)于單純的氟西汀治療，值得臨床推廣與應(yīng)用；抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高，和PSD嚴重程度存在正相關(guān)，推測針刺可能通過降低血清IL-6、TNF-α濃度，減輕炎癥反應(yīng)的方式達到治療卒中后抑郁的目的。

卒中后抑郁；針刺療法；白細胞介素6(IL-6)；腫瘤壞死因子(TNF-a)

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是腦卒中后的常見并發(fā)癥，臨床多表現(xiàn)為情緒低落或言語減少、焦慮失眠、悲觀失望等, 重者可有身體不適、運動遲滯, 甚至有厭世、自殺傾向。卒中后抑郁不僅增加了患者的家庭壓力，給社會造成負擔(dān)，更是嚴重影響了患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，降低其生活質(zhì)量[1]，甚至增加了死亡率。國外學(xué)者有報道PSD的發(fā)生率為30%～35%[2]，但多數(shù)在30%～50%,Sun N等[3]發(fā)現(xiàn)中國卒中后抑郁的發(fā)病率為36.4%。卒中后抑郁發(fā)病率高，危害重，故我們從針刺入手，期待為患者提供治療該病更為經(jīng)濟、更為有效的治療方式，并從細胞因子的角度探討針刺治療卒中后抑郁的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究共收集60例急性腦梗死后的抑郁患者，病例來源為福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院、福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院腦病科門診及住院部的患者。其中男性患者34例，女性患者26例；年齡在31～82歲之間，平均年齡為(67.30±10.34)歲(P>0.05)，具有可比性；病例收集時間為2014年2月—2016年2月。將60例病例，隨機分為試驗組和對照組，每組各30例。隨機分組方法參考賴世隆主編的《中藥臨床試驗》中的隨機化方法產(chǎn)生隨機數(shù)字，分為2組，制作隨機分配卡片，用信封封好，每個信封貼有編號，然后按就診順序進入實驗。

1.2 診斷標準腦梗死西醫(yī)診斷標準參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》擬定[4]；卒中后抑郁西醫(yī)診斷標準：參照《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第三(CCMD-3)[5]。

1.3 納入標準①符合上述兩項診斷標準者；②按漢密爾頓抑郁量表評定總分≥8分；③患者自愿，并簽定知情同意書(患者因肢體障礙等原因不能簽定知情同意書者，由患者家屬代簽)。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組采用常規(guī)治療聯(lián)合鹽酸氟西汀分散片(禮來蘇州制藥有限公司，規(guī)格20mg，國藥準字J20120001)干預(yù)治療，每次20mg qm，療程4周。

1.4.2 試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用針刺治療。針灸針:選用華佗牌無菌針灸針25mm(1.0寸)，蘇食藥監(jiān)械(準)字2012第2270864號。按照國家標準《經(jīng)穴部位》取穴。取穴：百會、印堂、合谷(雙)、太沖(雙)、神門(雙)、內(nèi)關(guān)(雙)；以上各穴均采用平補平瀉手法，留針30min，1 次/日，6次/周，療程4周。

1.5 觀察指標評估治療前后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)的變化，檢測血IL-6、TNF-α水平的變化。安全性評價主要觀察并記錄兩組患者治療前后生命指征，三大常規(guī)，心電圖，心、肝、腎功，電解質(zhì)的變化以及是否有針刺、用藥的不良反應(yīng)[6]。

1.6 療效判定標準抑郁程度療效標準按HAMD量表評估，抑郁程度的療效評估標準：參照《精神科評定量表》制定。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。痊愈：HAMD 評分減少>75%；顯效：HAMD 評分減少51% ～75%；有效：HAMD評分減少25%～50%；無效：HAMD 評分減少<25%。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者臨床觀察變量比較IL-6、TNF-α三個指標的單位為ng/L，NIHSS表、HAMD量表的單位為分。統(tǒng)計結(jié)果顯示對照組、試驗組治療前各項指標，無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 治療前兩組各觀察指標的比較 (例，

注:治療前兩組患者血IL-6、TNF-α、NIHSS表、HAMD量表評分的比較1)P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性

2.2 試驗組、對照組患者治療前后各變量的比較對照組和試驗組治療前、后血IL-6、TNF-α及NIHSS、HAMD量表比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組治療均使IL-6、TNF-α濃度下降，NIHSS、HAMD分數(shù)下降，且試驗組降低幅度比對照組大，見表2。

表2 治療前、后兩組各觀察指標的比較

表2 治療前、后兩組各觀察指標的比較

項目時間IL-6TNF-αNIHSS評分HAMD評分試驗組治療前15.93±4.0031.76±5.359.47±3.4120.50±1.48治療后8.87±1.601)22.47±3.821)4.70±2.651)10.33±2.801)對照組治療前13.93±3.8934.30±4.829.17±2.7321.13±1.94治療后10.43±2.981)27.60±6.711)5.96±2.311)12.20±2.821)

注:兩組患者治療前、后IL-6、TNF-α、NIHSS、HAMD評分的比較1)P<0.01，均具有顯著差異性

2.3 相關(guān)性的比較對照組、試驗組治療前后的HAMD量表差值均與治療前后IL-6、TNF-α的差值呈正相關(guān)。且試驗組相關(guān)系數(shù)大于對照組相關(guān)系數(shù)。說明患者抑郁程度與IL-6、TNF-α呈正相關(guān)。即患者抑郁程度越重，血IL-6、TNF-α含量越高。見表3。

表3 兩組相關(guān)性比較

注:兩組HAMD量表的差值與各項指標差值之間的相關(guān)性比較P<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

2.4 臨床療效比較對照組與試驗組比較，試驗組臨床總有效率高于對照組，二者比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 臨床療效比較

注:兩組臨床療效的比較P<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

2.5 臨床用藥、針刺安全評估兩組患者在治療過程中，監(jiān)測安全性指標均未出現(xiàn)異常，在針刺、用藥過程中均未出現(xiàn)暈針、滯針、彎針、血腫等不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)古籍中并沒有明確的關(guān)于卒中后抑郁的記載，其散見于“中風(fēng)”“郁病”“郁證”等范疇。卒中后抑郁既有情志不暢，焦思多慮，失眠等癥狀，又多伴有半身不遂，故可歸屬中醫(yī)學(xué)“郁證”與“中風(fēng)”的合病?，F(xiàn)代大多醫(yī)家認為卒中后抑郁病性多虛實兼見[7]，病因病機為中風(fēng)后氣機逆亂，氣血陰陽失衡，使腦失所養(yǎng)，神失所藏，病變主要在腦，與肝、心、脾、腎相關(guān)，治療當(dāng)調(diào)理髓海、解郁安神。董巖等[8]認為卒中后抑郁病初起多為實證，若病久則轉(zhuǎn)為虛證，此為本病的病機轉(zhuǎn)換過程。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對PSD發(fā)病機制尚不完全清楚，目前認為可能與內(nèi)源性機理學(xué)說、反應(yīng)源機理學(xué)說、致炎因子作用、遺傳變異學(xué)說有關(guān)[9]。血清細胞因子與腦卒中后抑郁的發(fā)生機制尚未明確。但有研究發(fā)現(xiàn)[10]，免疫系統(tǒng)作為大腦的一種“彌散感覺器官”，其可以與大腦形成雙向聯(lián)絡(luò)網(wǎng)，隨著免疫細胞的激活，可以導(dǎo)致大腦發(fā)生變化，進而出現(xiàn)情感、認知及行為的改變，而血清細胞因子參與了神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫過程，進而亦可能參與了抑郁癥狀的發(fā)生過程。腦卒中后的炎癥因素參與了PSD的發(fā)生發(fā)展，可能是炎癥導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境失衡和代謝紊亂，從而影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌的平衡，而導(dǎo)致抑郁情緒[11]。Spalletta等[12]認為，PSD的發(fā)生可能與免疫激活，導(dǎo)致細胞因子分泌增多有關(guān)，提出了“細胞因子假說”。Su等[13]通過對PSD患者1年的追蹤調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-10、TNF-a和IFN-r均升高，提出免疫失衡在PSD的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，而IL-6、TNF-a則是導(dǎo)致免疫失衡的關(guān)鍵性細胞因子。IL-6與TNF-a有顯著的正相關(guān)性，濃度可反映腦梗死后抑郁的嚴重程度。時新艷[14]、Hong M[15]等研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁患者血清中IL-6、IL-12和TNF-a的水平明顯升高，與已有的研究結(jié)果相符合，以上結(jié)果進一步支持了PSD的細胞因子假說。在抑郁癥的動物模型，顯著增加了促炎性因子的濃度也已被報道一致[16]。

針刺是中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)一個重要的治療手段，多項試驗研究證實針刺治療抑郁具有顯著的療效；卒中后抑郁患者的病位主要在腦，與督脈的關(guān)系相當(dāng)密切，《難經(jīng)·二十八難》曰：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦”，可見針刺督脈對神志病的治療有著重要的作用，臨床中亦發(fā)現(xiàn)針刺督脈可“調(diào)神導(dǎo)氣”，調(diào)整“腦神紊亂”，在神氣正常的基礎(chǔ)上，才可能使軀體癥狀得到改善[17]。又因卒中后抑郁的基本病機為氣機郁滯，臟腑陰陽氣血失調(diào),故以“調(diào)理髓海、解郁安神“為治則。取穴以督脈和手足厥陰、手少陰穴為主。主穴：百會、印堂、合谷、太沖、神門、內(nèi)關(guān)。百會穴別名“三陽五會”，首見于《針灸甲乙經(jīng)》，歸屬督脈，為足三陽、足厥陰、督脈等經(jīng)脈的交會穴，《針灸大成》記載：“百會主頭風(fēng)中風(fēng)，驚悸健忘，忘前失后，心神恍惚”，針刺百會穴能夠激發(fā)陽氣，濡養(yǎng)腦竅，化痰通絡(luò)，安神定志；文獻研究顯示在卒中后抑郁的治療中百會穴的取穴頻率高達76%[18]，針刺百會穴可減低炎性細胞因子反應(yīng)，從而達到抗抑郁的目的[19]；印堂穴為經(jīng)外奇穴，但位于督脈循行線上, 具有調(diào)理腦神的作用；太沖為肝經(jīng)原穴，有疏肝理氣、解郁安神之功，合谷配太沖為“四關(guān)穴”，針之可疏肝理氣，開郁化滯。神門為心經(jīng)原穴，有交通心腎、安神定志作用。內(nèi)關(guān)為心包絡(luò)經(jīng)之絡(luò)穴，有寬胸順氣、解郁安神作用，正如《針灸甲乙經(jīng)》中說:“失智, 內(nèi)關(guān)主之”。上述諸穴合用，共奏調(diào)理髓海、解郁安神的功能。

通過對符合入組標準的60例卒中后抑郁患者，治療前后的NIHSS評分、HAMD量表的分析我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后兩組患者的NIHSS評分、HAMD總分均有所下降。NIHSS評分是評估患者神經(jīng)功能缺損程度的客觀指標，經(jīng)治療后兩組患者評分均有下降，且試驗組加用針刺治療后評分比對照組更低，說明針刺確有改善卒中后抑郁患者神經(jīng)功能水平的作用，推測針刺具有通經(jīng)活絡(luò)、舒筋活血的作用，因而促進神經(jīng)功能的改善。

HAMD表是本次課題中用于抑郁程度療效評估的量表。通過對兩組患者治療前后量表總分的比較，我們發(fā)現(xiàn)兩組患者的抑郁總分都有下降，說明兩組患者經(jīng)治療后抑郁情緒都有所改善；試驗組總有效率為86.67%，對照組總有效率為76.67%，提示我們針刺確有改善抑郁患者情緒的作用，這與以往的研究結(jié)果相一致，且臨床療效方面優(yōu)于單純的氟西汀治療。試驗組在治療的過程中未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，或者暈針、斷針、紅腫等現(xiàn)象，說明針刺治療卒中后抑郁不僅療效顯著而且安全性高，值得臨床推廣與應(yīng)用。

對檢測指標IL-6、TNF-a的觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后二者的濃度均有所下降，且兩組治療前后的HAMD量表差值均與治療前后IL-6、TNF-α的差值呈正相關(guān)，即卒中患者的抑郁程度越嚴重，HAMD量表分數(shù)越高，血中IL-6、TNF-a的含量越高，說明卒中后抑郁與細胞因子存在正相關(guān)性。其次，試驗組的相關(guān)系數(shù)大于單純西藥組，說明針刺可在一定程度上降低IL-6、TNF-a含量，減輕卒中后抑郁患者的炎癥反應(yīng)，從而改善患者的抑郁情緒。抑郁癥的動物模型，顯著增加了促炎性因子的濃度也已被報道一致[16]。

針刺治療抑郁癥的機制研究主要是圍繞神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌及免疫功能變化等進行[20]。在模擬抑郁大鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)針刺可以降低抑郁大鼠血清、海馬、額葉皮層IL-1β、IL-6和TNF-α等的水平，同時能使神經(jīng)細胞的水腫程度降低，推測針刺可抑制炎性細胞因子,緩解抑郁癥外周和中樞炎癥反應(yīng),從而提供卒中后抑郁神經(jīng)保護作用，這可能是針刺發(fā)揮抗抑郁作用的機制之一[21]。

綜上并結(jié)合本課題的研究結(jié)果，我們推測針刺可能通過降低IL-6、TNF-a含量，減輕炎癥反應(yīng)的方式來改善卒中后抑郁患者的抑郁情緒，且抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高，和PSD嚴重程度存在正相關(guān)。

[1] 王允琴.卒中后抑郁對神經(jīng)功能恢復(fù)的影響[J].安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報,2014,13(3):111-112.

[2] Schulte-Altedorneburg M, Bereczki D.Post-strokedepression[J].Orv Hetil， 2014，155(34):1335-1343.

[3] Sun N, Li QJ, Lv DM, et al. A survey on 465 patients with post-stroke depression in China[J]. Arch PsychiatrNurs, 2014, 28(6):368-371.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性腦缺血性腦卒中診治指南2010[S].中國全科醫(yī)學(xué),2011,2(4):16-19.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會精神科學(xué)會.中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)[M].3版.濟南：山東科學(xué)技術(shù)出版社,2001：48-49.

[6] 袁芳.治療藥物安全性評價的研究進展[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,33(12):109-110.

[7] 段佩鑫,吳松鷹.卒中后抑郁發(fā)病機制的中西醫(yī)研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2011,9(1):104-106.

[8] 董巖,楊波,宋景玲,等.腦卒中后抑郁患者中醫(yī)證型與神經(jīng)功能及精神心理學(xué)表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)[J].中國臨床康復(fù),2006,10(47):21-24.

[9] 魏海燕,成勇. 卒中后抑郁的發(fā)病機制研究進展[J]. 神經(jīng)損傷與功能重建,2014,9(4):335-336.

[10] Almeida OP, Marsh K, Alfonso H, et a1. B-vitamins reduce the long-term risk of depression after stroke: The VITATOPS-DEP trial[J]. AnnNeurol,2010,68(4):503-510.

[11] Pascoe MC, Crewther SG, Carey LM, et al. Inflammation and depression:whypoststroke depression may be the norm and not the exception[J]. Int J Stroke,2011,6(2):128-135.

[12] Spalletta G, Bossù P, Ciaramella A, et al, Robinson RG. The etiology of poststroke depression: a review of the literature and a new hypothesis involving inflammatory cytokines[J]. Mol Psychiatr,2006,11(11):984-991.

[13] Su JA，Chou SY，Tsai CS，et a1.Cytokine changes in the patho-physiology of post—stroke depression[J].Gen Hosp Psychiatry，2012，34(1)：35-39.

[14] 時新艷.老年腦卒中后抑郁情緒與血清中IL-6、IL-23和TNF-α表達的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志,2013,33(19):4859-4860.

[15] Hong M, Zheng J, Ding ZY, et a1. Imbalance between Th17 and Treg cells may play an important role in the development of chronic unpredictable mild stress-induced depression in mice[J].Neuroimmunomodulation, 2013,20(1):39-50.

[16] Song C，Wang H.Cytokines mediated inflammation and decreased neurogenesis in animalmodels of depression[J].ProgNeuropsychophar-macolBiol Psychiatry，2011，35(3)：760-768.

[17] 翟春暉.腦藏元神臨床應(yīng)用體會[J].中醫(yī)臨床研究,2014,6(30):21-22.

[18] 張建泉,劉正芳,陳坤.針刺治療腦卒中后抑郁穴位選擇文獻研究[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2013,27(3):9-10.

[19] 孫華,趙慧,張捷,等.針刺百會、足三里對抑郁癥患者血清炎性細胞因子水平的影響[J].中國針灸,2010,30(3):195-199.

[20] 張志珺,袁勇貴.卒中后抑郁障礙:機制、診斷與治療[J].中國卒中雜志,2014,9(1):5-8.

[21] 金樹英,戶麗,包伍葉,等.針刺對慢性應(yīng)激抑郁大鼠血清和腦炎性細胞因子的影響[J].針灸臨床雜志,2014,30(5):57-60.

福建省教育廳項目(No.JB12130)

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腦病科(福州 350004)；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院院長辦公室(福州 350004)；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院系(福州 350004)；

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.22.065

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