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【科研進(jìn)展】

針刺治療卒中后抑郁及其與細(xì)胞因子的相關(guān)性研究*

阮 甦1劉建忠2黃倩如3張益?zhèn)?

目的通過(guò)觀察治療前后血白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平的變化，了解針刺治療卒中后抑郁的臨床療效，探討針刺治療卒中后抑郁的可能機(jī)制。方法將60例符合課題入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組、對(duì)照組，每組各30例；對(duì)照組采用常規(guī)治療和鹽酸氟西汀分散片干預(yù)治療，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用針刺干預(yù)治療，療程均為28天；于治療前及治療后28天分別評(píng)估NIHSS、HAMD表，并檢測(cè)治療前后血IL-6、TNF-α含量。結(jié)果兩組治療后HAMD、NIHSS評(píng)分均下降，患者抑郁情緒均有改善，神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)，血清IL-6、TNF-α濃度均下降。對(duì)照組臨床有效率為76.67%，試驗(yàn)組有效率86.67%。結(jié)論針刺在臨床治療卒中后抑郁方面療效優(yōu)于單純的氟西汀治療，值得臨床推廣與應(yīng)用；抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高，和PSD嚴(yán)重程度存在正相關(guān)，推測(cè)針刺可能通過(guò)降低血清IL-6、TNF-α濃度，減輕炎癥反應(yīng)的方式達(dá)到治療卒中后抑郁的目的。

卒中后抑郁；針刺療法；白細(xì)胞介素6(IL-6)；腫瘤壞死因子(TNF-a)

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是腦卒中后的常見(jiàn)并發(fā)癥，臨床多表現(xiàn)為情緒低落或言語(yǔ)減少、焦慮失眠、悲觀失望等, 重者可有身體不適、運(yùn)動(dòng)遲滯, 甚至有厭世、自殺傾向。卒中后抑郁不僅增加了患者的家庭壓力，給社會(huì)造成負(fù)擔(dān)，更是嚴(yán)重影響了患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，降低其生活質(zhì)量[1]，甚至增加了死亡率。國(guó)外學(xué)者有報(bào)道PSD的發(fā)生率為30%～35%[2]，但多數(shù)在30%～50%,Sun N等[3]發(fā)現(xiàn)中國(guó)卒中后抑郁的發(fā)病率為36.4%。卒中后抑郁發(fā)病率高，危害重，故我們從針刺入手，期待為患者提供治療該病更為經(jīng)濟(jì)、更為有效的治療方式，并從細(xì)胞因子的角度探討針刺治療卒中后抑郁的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究共收集60例急性腦梗死后的抑郁患者，病例來(lái)源為福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院、福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院腦病科門診及住院部的患者。其中男性患者34例，女性患者26例；年齡在31～82歲之間，平均年齡為(67.30±10.34)歲(P>0.05)，具有可比性；病例收集時(shí)間為2014年2月—2016年2月。將60例病例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各30例。隨機(jī)分組方法參考賴世隆主編的《中藥臨床試驗(yàn)》中的隨機(jī)化方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，分為2組，制作隨機(jī)分配卡片，用信封封好，每個(gè)信封貼有編號(hào)，然后按就診順序進(jìn)入實(shí)驗(yàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)腦梗死西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》擬定[4]；卒中后抑郁西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第三(CCMD-3)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述兩項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②按漢密爾頓抑郁量表評(píng)定總分≥8分；③患者自愿，并簽定知情同意書(患者因肢體障礙等原因不能簽定知情同意書者，由患者家屬代簽)。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組采用常規(guī)治療聯(lián)合鹽酸氟西汀分散片(禮來(lái)蘇州制藥有限公司，規(guī)格20mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120001)干預(yù)治療，每次20mg qm，療程4周。

1.4.2 試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用針刺治療。針灸針:選用華佗牌無(wú)菌針灸針25mm(1.0寸)，蘇食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012第2270864號(hào)。按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《經(jīng)穴部位》取穴。取穴：百會(huì)、印堂、合谷(雙)、太沖(雙)、神門(雙)、內(nèi)關(guān)(雙)；以上各穴均采用平補(bǔ)平瀉手法，留針30min，1 次/日，6次/周，療程4周。

1.5 觀察指標(biāo)評(píng)估治療前后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)的變化，檢測(cè)血IL-6、TNF-α水平的變化。安全性評(píng)價(jià)主要觀察并記錄兩組患者治療前后生命指征，三大常規(guī)，心電圖，心、肝、腎功，電解質(zhì)的變化以及是否有針刺、用藥的不良反應(yīng)[6]。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)抑郁程度療效標(biāo)準(zhǔn)按HAMD量表評(píng)估，抑郁程度的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：參照《精神科評(píng)定量表》制定。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。痊愈：HAMD 評(píng)分減少>75%；顯效：HAMD 評(píng)分減少51% ～75%；有效：HAMD評(píng)分減少25%～50%；無(wú)效：HAMD 評(píng)分減少<25%。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者臨床觀察變量比較IL-6、TNF-α三個(gè)指標(biāo)的單位為ng/L，NIHSS表、HAMD量表的單位為分。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示對(duì)照組、試驗(yàn)組治療前各項(xiàng)指標(biāo)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 治療前兩組各觀察指標(biāo)的比較 (例，

注:治療前兩組患者血IL-6、TNF-α、NIHSS表、HAMD量表評(píng)分的比較1)P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性

2.2 試驗(yàn)組、對(duì)照組患者治療前后各變量的比較對(duì)照組和試驗(yàn)組治療前、后血IL-6、TNF-α及NIHSS、HAMD量表比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療均使IL-6、TNF-α濃度下降，NIHSS、HAMD分?jǐn)?shù)下降，且試驗(yàn)組降低幅度比對(duì)照組大，見(jiàn)表2。

表2 治療前、后兩組各觀察指標(biāo)的比較

表2 治療前、后兩組各觀察指標(biāo)的比較

項(xiàng)目時(shí)間IL-6TNF-αNIHSS評(píng)分HAMD評(píng)分試驗(yàn)組治療前15.93±4.0031.76±5.359.47±3.4120.50±1.48治療后8.87±1.601)22.47±3.821)4.70±2.651)10.33±2.801)對(duì)照組治療前13.93±3.8934.30±4.829.17±2.7321.13±1.94治療后10.43±2.981)27.60±6.711)5.96±2.311)12.20±2.821)

注:兩組患者治療前、后IL-6、TNF-α、NIHSS、HAMD評(píng)分的比較1)P<0.01，均具有顯著差異性

2.3 相關(guān)性的比較對(duì)照組、試驗(yàn)組治療前后的HAMD量表差值均與治療前后IL-6、TNF-α的差值呈正相關(guān)。且試驗(yàn)組相關(guān)系數(shù)大于對(duì)照組相關(guān)系數(shù)。說(shuō)明患者抑郁程度與IL-6、TNF-α呈正相關(guān)。即患者抑郁程度越重，血IL-6、TNF-α含量越高。見(jiàn)表3。

表3 兩組相關(guān)性比較

注:兩組HAMD量表的差值與各項(xiàng)指標(biāo)差值之間的相關(guān)性比較P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2.4 臨床療效比較對(duì)照組與試驗(yàn)組比較，試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組，二者比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 臨床療效比較

注:兩組臨床療效的比較P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2.5 臨床用藥、針刺安全評(píng)估兩組患者在治療過(guò)程中，監(jiān)測(cè)安全性指標(biāo)均未出現(xiàn)異常，在針刺、用藥過(guò)程中均未出現(xiàn)暈針、滯針、彎針、血腫等不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)古籍中并沒(méi)有明確的關(guān)于卒中后抑郁的記載，其散見(jiàn)于“中風(fēng)”“郁病”“郁證”等范疇。卒中后抑郁既有情志不暢，焦思多慮，失眠等癥狀，又多伴有半身不遂，故可歸屬中醫(yī)學(xué)“郁證”與“中風(fēng)”的合病?，F(xiàn)代大多醫(yī)家認(rèn)為卒中后抑郁病性多虛實(shí)兼見(jiàn)[7]，病因病機(jī)為中風(fēng)后氣機(jī)逆亂，氣血陰陽(yáng)失衡，使腦失所養(yǎng)，神失所藏，病變主要在腦，與肝、心、脾、腎相關(guān)，治療當(dāng)調(diào)理髓海、解郁安神。董巖等[8]認(rèn)為卒中后抑郁病初起多為實(shí)證，若病久則轉(zhuǎn)為虛證，此為本病的病機(jī)轉(zhuǎn)換過(guò)程。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PSD發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為可能與內(nèi)源性機(jī)理學(xué)說(shuō)、反應(yīng)源機(jī)理學(xué)說(shuō)、致炎因子作用、遺傳變異學(xué)說(shuō)有關(guān)[9]。血清細(xì)胞因子與腦卒中后抑郁的發(fā)生機(jī)制尚未明確。但有研究發(fā)現(xiàn)[10]，免疫系統(tǒng)作為大腦的一種“彌散感覺(jué)器官”，其可以與大腦形成雙向聯(lián)絡(luò)網(wǎng)，隨著免疫細(xì)胞的激活，可以導(dǎo)致大腦發(fā)生變化，進(jìn)而出現(xiàn)情感、認(rèn)知及行為的改變，而血清細(xì)胞因子參與了神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫過(guò)程，進(jìn)而亦可能參與了抑郁癥狀的發(fā)生過(guò)程。腦卒中后的炎癥因素參與了PSD的發(fā)生發(fā)展，可能是炎癥導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡和代謝紊亂，從而影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌的平衡，而導(dǎo)致抑郁情緒[11]。Spalletta等[12]認(rèn)為，PSD的發(fā)生可能與免疫激活，導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多有關(guān)，提出了“細(xì)胞因子假說(shuō)”。Su等[13]通過(guò)對(duì)PSD患者1年的追蹤調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-10、TNF-a和IFN-r均升高，提出免疫失衡在PSD的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而IL-6、TNF-a則是導(dǎo)致免疫失衡的關(guān)鍵性細(xì)胞因子。IL-6與TNF-a有顯著的正相關(guān)性，濃度可反映腦梗死后抑郁的嚴(yán)重程度。時(shí)新艷[14]、Hong M[15]等研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁患者血清中IL-6、IL-12和TNF-a的水平明顯升高，與已有的研究結(jié)果相符合，以上結(jié)果進(jìn)一步支持了PSD的細(xì)胞因子假說(shuō)。在抑郁癥的動(dòng)物模型，顯著增加了促炎性因子的濃度也已被報(bào)道一致[16]。

針刺是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)一個(gè)重要的治療手段，多項(xiàng)試驗(yàn)研究證實(shí)針刺治療抑郁具有顯著的療效；卒中后抑郁患者的病位主要在腦，與督脈的關(guān)系相當(dāng)密切，《難經(jīng)·二十八難》曰：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦”，可見(jiàn)針刺督脈對(duì)神志病的治療有著重要的作用，臨床中亦發(fā)現(xiàn)針刺督脈可“調(diào)神導(dǎo)氣”，調(diào)整“腦神紊亂”，在神氣正常的基礎(chǔ)上，才可能使軀體癥狀得到改善[17]。又因卒中后抑郁的基本病機(jī)為氣機(jī)郁滯，臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào),故以“調(diào)理髓海、解郁安神“為治則。取穴以督脈和手足厥陰、手少陰穴為主。主穴：百會(huì)、印堂、合谷、太沖、神門、內(nèi)關(guān)。百會(huì)穴別名“三陽(yáng)五會(huì)”，首見(jiàn)于《針灸甲乙經(jīng)》，歸屬督脈，為足三陽(yáng)、足厥陰、督脈等經(jīng)脈的交會(huì)穴，《針灸大成》記載：“百會(huì)主頭風(fēng)中風(fēng)，驚悸健忘，忘前失后，心神恍惚”，針刺百會(huì)穴能夠激發(fā)陽(yáng)氣，濡養(yǎng)腦竅，化痰通絡(luò)，安神定志；文獻(xiàn)研究顯示在卒中后抑郁的治療中百會(huì)穴的取穴頻率高達(dá)76%[18]，針刺百會(huì)穴可減低炎性細(xì)胞因子反應(yīng)，從而達(dá)到抗抑郁的目的[19]；印堂穴為經(jīng)外奇穴，但位于督脈循行線上, 具有調(diào)理腦神的作用；太沖為肝經(jīng)原穴，有疏肝理氣、解郁安神之功，合谷配太沖為“四關(guān)穴”，針之可疏肝理氣，開(kāi)郁化滯。神門為心經(jīng)原穴，有交通心腎、安神定志作用。內(nèi)關(guān)為心包絡(luò)經(jīng)之絡(luò)穴，有寬胸順氣、解郁安神作用，正如《針灸甲乙經(jīng)》中說(shuō):“失智, 內(nèi)關(guān)主之”。上述諸穴合用，共奏調(diào)理髓海、解郁安神的功能。

通過(guò)對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的60例卒中后抑郁患者，治療前后的NIHSS評(píng)分、HAMD量表的分析我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后兩組患者的NIHSS評(píng)分、HAMD總分均有所下降。NIHSS評(píng)分是評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度的客觀指標(biāo)，經(jīng)治療后兩組患者評(píng)分均有下降，且試驗(yàn)組加用針刺治療后評(píng)分比對(duì)照組更低，說(shuō)明針刺確有改善卒中后抑郁患者神經(jīng)功能水平的作用，推測(cè)針刺具有通經(jīng)活絡(luò)、舒筋活血的作用，因而促進(jìn)神經(jīng)功能的改善。

HAMD表是本次課題中用于抑郁程度療效評(píng)估的量表。通過(guò)對(duì)兩組患者治療前后量表總分的比較，我們發(fā)現(xiàn)兩組患者的抑郁總分都有下降，說(shuō)明兩組患者經(jīng)治療后抑郁情緒都有所改善；試驗(yàn)組總有效率為86.67%，對(duì)照組總有效率為76.67%，提示我們針刺確有改善抑郁患者情緒的作用，這與以往的研究結(jié)果相一致，且臨床療效方面優(yōu)于單純的氟西汀治療。試驗(yàn)組在治療的過(guò)程中未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，或者暈針、斷針、紅腫等現(xiàn)象，說(shuō)明針刺治療卒中后抑郁不僅療效顯著而且安全性高，值得臨床推廣與應(yīng)用。

對(duì)檢測(cè)指標(biāo)IL-6、TNF-a的觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后二者的濃度均有所下降，且兩組治療前后的HAMD量表差值均與治療前后IL-6、TNF-α的差值呈正相關(guān)，即卒中患者的抑郁程度越嚴(yán)重，HAMD量表分?jǐn)?shù)越高，血中IL-6、TNF-a的含量越高，說(shuō)明卒中后抑郁與細(xì)胞因子存在正相關(guān)性。其次，試驗(yàn)組的相關(guān)系數(shù)大于單純西藥組，說(shuō)明針刺可在一定程度上降低IL-6、TNF-a含量，減輕卒中后抑郁患者的炎癥反應(yīng)，從而改善患者的抑郁情緒。抑郁癥的動(dòng)物模型，顯著增加了促炎性因子的濃度也已被報(bào)道一致[16]。

針刺治療抑郁癥的機(jī)制研究主要是圍繞神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌及免疫功能變化等進(jìn)行[20]。在模擬抑郁大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)針刺可以降低抑郁大鼠血清、海馬、額葉皮層IL-1β、IL-6和TNF-α等的水平，同時(shí)能使神經(jīng)細(xì)胞的水腫程度降低，推測(cè)針刺可抑制炎性細(xì)胞因子,緩解抑郁癥外周和中樞炎癥反應(yīng),從而提供卒中后抑郁神經(jīng)保護(hù)作用，這可能是針刺發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制之一[21]。

綜上并結(jié)合本課題的研究結(jié)果，我們推測(cè)針刺可能通過(guò)降低IL-6、TNF-a含量，減輕炎癥反應(yīng)的方式來(lái)改善卒中后抑郁患者的抑郁情緒，且抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高，和PSD嚴(yán)重程度存在正相關(guān)。

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福建省教育廳項(xiàng)目(No.JB12130)

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腦病科(福州 350004)；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院院長(zhǎng)辦公室(福州 350004)；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院系(福州 350004)；

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.22.065

1003-8914(2016)-22-3366-04

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2016-04-14)