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        針刺治療卒中后抑郁及其與細(xì)胞因子的相關(guān)性研究*

        2016-12-24 03:01:08劉建忠黃倩如張益?zhèn)?/span>
        光明中醫(yī) 2016年22期
        關(guān)鍵詞:細(xì)胞因子針刺量表

        阮 甦 劉建忠 黃倩如 張益?zhèn)?/p>

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        【科研進(jìn)展】

        針刺治療卒中后抑郁及其與細(xì)胞因子的相關(guān)性研究*

        阮 甦1劉建忠2黃倩如3張益?zhèn)?

        目的通過(guò)觀察治療前后血白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平的變化,了解針刺治療卒中后抑郁的臨床療效,探討針刺治療卒中后抑郁的可能機(jī)制。方法將60例符合課題入組標(biāo)準(zhǔn)的患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組、對(duì)照組,每組各30例;對(duì)照組采用常規(guī)治療和鹽酸氟西汀分散片干預(yù)治療,試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用針刺干預(yù)治療,療程均為28天;于治療前及治療后28天分別評(píng)估NIHSS、HAMD表,并檢測(cè)治療前后血IL-6、TNF-α含量。結(jié)果兩組治療后HAMD、NIHSS評(píng)分均下降,患者抑郁情緒均有改善,神經(jīng)功能好轉(zhuǎn),血清IL-6、TNF-α濃度均下降。對(duì)照組臨床有效率為76.67%,試驗(yàn)組有效率86.67%。結(jié)論針刺在臨床治療卒中后抑郁方面療效優(yōu)于單純的氟西汀治療,值得臨床推廣與應(yīng)用;抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高,和PSD嚴(yán)重程度存在正相關(guān),推測(cè)針刺可能通過(guò)降低血清IL-6、TNF-α濃度,減輕炎癥反應(yīng)的方式達(dá)到治療卒中后抑郁的目的。

        卒中后抑郁;針刺療法;白細(xì)胞介素6(IL-6);腫瘤壞死因子(TNF-a)

        卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是腦卒中后的常見(jiàn)并發(fā)癥,臨床多表現(xiàn)為情緒低落或言語(yǔ)減少、焦慮失眠、悲觀失望等, 重者可有身體不適、運(yùn)動(dòng)遲滯, 甚至有厭世、自殺傾向。卒中后抑郁不僅增加了患者的家庭壓力,給社會(huì)造成負(fù)擔(dān),更是嚴(yán)重影響了患者的神經(jīng)功能恢復(fù),降低其生活質(zhì)量[1],甚至增加了死亡率。國(guó)外學(xué)者有報(bào)道PSD的發(fā)生率為30%~35%[2],但多數(shù)在30%~50%,Sun N等[3]發(fā)現(xiàn)中國(guó)卒中后抑郁的發(fā)病率為36.4%。卒中后抑郁發(fā)病率高,危害重,故我們從針刺入手,期待為患者提供治療該病更為經(jīng)濟(jì)、更為有效的治療方式,并從細(xì)胞因子的角度探討針刺治療卒中后抑郁的可能機(jī)制。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料本研究共收集60例急性腦梗死后的抑郁患者,病例來(lái)源為福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院、福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院腦病科門診及住院部的患者。其中男性患者34例,女性患者26例;年齡在31~82歲之間,平均年齡為(67.30±10.34)歲(P>0.05),具有可比性;病例收集時(shí)間為2014年2月—2016年2月。將60例病例,隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組各30例。隨機(jī)分組方法參考賴世隆主編的《中藥臨床試驗(yàn)》中的隨機(jī)化方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字,分為2組,制作隨機(jī)分配卡片,用信封封好,每個(gè)信封貼有編號(hào),然后按就診順序進(jìn)入實(shí)驗(yàn)。

        1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)腦梗死西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》擬定[4];卒中后抑郁西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第三(CCMD-3)[5]。

        1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述兩項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②按漢密爾頓抑郁量表評(píng)定總分≥8分;③患者自愿,并簽定知情同意書(患者因肢體障礙等原因不能簽定知情同意書者,由患者家屬代簽)。

        1.4 治療方法

        1.4.1 對(duì)照組采用常規(guī)治療聯(lián)合鹽酸氟西汀分散片(禮來(lái)蘇州制藥有限公司,規(guī)格20mg,國(guó)藥準(zhǔn)字J20120001)干預(yù)治療,每次20mg qm,療程4周。

        1.4.2 試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用針刺治療。針灸針:選用華佗牌無(wú)菌針灸針25mm(1.0寸),蘇食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012第2270864號(hào)。按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《經(jīng)穴部位》取穴。取穴:百會(huì)、印堂、合谷(雙)、太沖(雙)、神門(雙)、內(nèi)關(guān)(雙);以上各穴均采用平補(bǔ)平瀉手法,留針30min,1 次/日,6次/周,療程4周。

        1.5 觀察指標(biāo)評(píng)估治療前后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)的變化,檢測(cè)血IL-6、TNF-α水平的變化。安全性評(píng)價(jià)主要觀察并記錄兩組患者治療前后生命指征,三大常規(guī),心電圖,心、肝、腎功,電解質(zhì)的變化以及是否有針刺、用藥的不良反應(yīng)[6]。

        1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)抑郁程度療效標(biāo)準(zhǔn)按HAMD量表評(píng)估,抑郁程度的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):參照《精神科評(píng)定量表》制定。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。痊愈:HAMD 評(píng)分減少>75%;顯效:HAMD 評(píng)分減少51% ~75%;有效:HAMD評(píng)分減少25%~50%;無(wú)效:HAMD 評(píng)分減少<25%。

        2 結(jié)果

        2.1 治療前兩組患者臨床觀察變量比較IL-6、TNF-α三個(gè)指標(biāo)的單位為ng/L,NIHSS表、HAMD量表的單位為分。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示對(duì)照組、試驗(yàn)組治療前各項(xiàng)指標(biāo),無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。見(jiàn)表1。

        表1 治療前兩組各觀察指標(biāo)的比較 (例,

        注:治療前兩組患者血IL-6、TNF-α、NIHSS表、HAMD量表評(píng)分的比較1)P>0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性

        2.2 試驗(yàn)組、對(duì)照組患者治療前后各變量的比較對(duì)照組和試驗(yàn)組治療前、后血IL-6、TNF-α及NIHSS、HAMD量表比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組治療均使IL-6、TNF-α濃度下降,NIHSS、HAMD分?jǐn)?shù)下降,且試驗(yàn)組降低幅度比對(duì)照組大,見(jiàn)表2。

        表2 治療前、后兩組各觀察指標(biāo)的比較

        表2 治療前、后兩組各觀察指標(biāo)的比較

        項(xiàng)目時(shí)間IL-6TNF-αNIHSS評(píng)分HAMD評(píng)分試驗(yàn)組治療前15.93±4.0031.76±5.359.47±3.4120.50±1.48治療后8.87±1.601)22.47±3.821)4.70±2.651)10.33±2.801)對(duì)照組治療前13.93±3.8934.30±4.829.17±2.7321.13±1.94治療后10.43±2.981)27.60±6.711)5.96±2.311)12.20±2.821)

        注:兩組患者治療前、后IL-6、TNF-α、NIHSS、HAMD評(píng)分的比較1)P<0.01,均具有顯著差異性

        2.3 相關(guān)性的比較對(duì)照組、試驗(yàn)組治療前后的HAMD量表差值均與治療前后IL-6、TNF-α的差值呈正相關(guān)。且試驗(yàn)組相關(guān)系數(shù)大于對(duì)照組相關(guān)系數(shù)。說(shuō)明患者抑郁程度與IL-6、TNF-α呈正相關(guān)。即患者抑郁程度越重,血IL-6、TNF-α含量越高。見(jiàn)表3。

        表3 兩組相關(guān)性比較

        注:兩組HAMD量表的差值與各項(xiàng)指標(biāo)差值之間的相關(guān)性比較P<0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

        2.4 臨床療效比較對(duì)照組與試驗(yàn)組比較,試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組,二者比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表4。

        表4 臨床療效比較

        注:兩組臨床療效的比較P<0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

        2.5 臨床用藥、針刺安全評(píng)估兩組患者在治療過(guò)程中,監(jiān)測(cè)安全性指標(biāo)均未出現(xiàn)異常,在針刺、用藥過(guò)程中均未出現(xiàn)暈針、滯針、彎針、血腫等不良反應(yīng)。

        3 討論

        中醫(yī)古籍中并沒(méi)有明確的關(guān)于卒中后抑郁的記載,其散見(jiàn)于“中風(fēng)”“郁病”“郁證”等范疇。卒中后抑郁既有情志不暢,焦思多慮,失眠等癥狀,又多伴有半身不遂,故可歸屬中醫(yī)學(xué)“郁證”與“中風(fēng)”的合病?,F(xiàn)代大多醫(yī)家認(rèn)為卒中后抑郁病性多虛實(shí)兼見(jiàn)[7],病因病機(jī)為中風(fēng)后氣機(jī)逆亂,氣血陰陽(yáng)失衡,使腦失所養(yǎng),神失所藏,病變主要在腦,與肝、心、脾、腎相關(guān),治療當(dāng)調(diào)理髓海、解郁安神。董巖等[8]認(rèn)為卒中后抑郁病初起多為實(shí)證,若病久則轉(zhuǎn)為虛證,此為本病的病機(jī)轉(zhuǎn)換過(guò)程。

        現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PSD發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,目前認(rèn)為可能與內(nèi)源性機(jī)理學(xué)說(shuō)、反應(yīng)源機(jī)理學(xué)說(shuō)、致炎因子作用、遺傳變異學(xué)說(shuō)有關(guān)[9]。血清細(xì)胞因子與腦卒中后抑郁的發(fā)生機(jī)制尚未明確。但有研究發(fā)現(xiàn)[10],免疫系統(tǒng)作為大腦的一種“彌散感覺(jué)器官”,其可以與大腦形成雙向聯(lián)絡(luò)網(wǎng),隨著免疫細(xì)胞的激活,可以導(dǎo)致大腦發(fā)生變化,進(jìn)而出現(xiàn)情感、認(rèn)知及行為的改變,而血清細(xì)胞因子參與了神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫過(guò)程,進(jìn)而亦可能參與了抑郁癥狀的發(fā)生過(guò)程。腦卒中后的炎癥因素參與了PSD的發(fā)生發(fā)展,可能是炎癥導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡和代謝紊亂,從而影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌的平衡,而導(dǎo)致抑郁情緒[11]。Spalletta等[12]認(rèn)為,PSD的發(fā)生可能與免疫激活,導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增多有關(guān),提出了“細(xì)胞因子假說(shuō)”。Su等[13]通過(guò)對(duì)PSD患者1年的追蹤調(diào)查研究,發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-10、TNF-a和IFN-r均升高,提出免疫失衡在PSD的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用,而IL-6、TNF-a則是導(dǎo)致免疫失衡的關(guān)鍵性細(xì)胞因子。IL-6與TNF-a有顯著的正相關(guān)性,濃度可反映腦梗死后抑郁的嚴(yán)重程度。時(shí)新艷[14]、Hong M[15]等研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁患者血清中IL-6、IL-12和TNF-a的水平明顯升高,與已有的研究結(jié)果相符合,以上結(jié)果進(jìn)一步支持了PSD的細(xì)胞因子假說(shuō)。在抑郁癥的動(dòng)物模型,顯著增加了促炎性因子的濃度也已被報(bào)道一致[16]。

        針刺是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)一個(gè)重要的治療手段,多項(xiàng)試驗(yàn)研究證實(shí)針刺治療抑郁具有顯著的療效;卒中后抑郁患者的病位主要在腦,與督脈的關(guān)系相當(dāng)密切,《難經(jīng)·二十八難》曰:“督脈者,起于下極之俞,并于脊里,上至風(fēng)府,入屬于腦”,可見(jiàn)針刺督脈對(duì)神志病的治療有著重要的作用,臨床中亦發(fā)現(xiàn)針刺督脈可“調(diào)神導(dǎo)氣”,調(diào)整“腦神紊亂”,在神氣正常的基礎(chǔ)上,才可能使軀體癥狀得到改善[17]。又因卒中后抑郁的基本病機(jī)為氣機(jī)郁滯,臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào),故以“調(diào)理髓海、解郁安神“為治則。取穴以督脈和手足厥陰、手少陰穴為主。主穴:百會(huì)、印堂、合谷、太沖、神門、內(nèi)關(guān)。百會(huì)穴別名“三陽(yáng)五會(huì)”,首見(jiàn)于《針灸甲乙經(jīng)》,歸屬督脈,為足三陽(yáng)、足厥陰、督脈等經(jīng)脈的交會(huì)穴,《針灸大成》記載:“百會(huì)主頭風(fēng)中風(fēng),驚悸健忘,忘前失后,心神恍惚”,針刺百會(huì)穴能夠激發(fā)陽(yáng)氣,濡養(yǎng)腦竅,化痰通絡(luò),安神定志;文獻(xiàn)研究顯示在卒中后抑郁的治療中百會(huì)穴的取穴頻率高達(dá)76%[18],針刺百會(huì)穴可減低炎性細(xì)胞因子反應(yīng),從而達(dá)到抗抑郁的目的[19];印堂穴為經(jīng)外奇穴,但位于督脈循行線上, 具有調(diào)理腦神的作用;太沖為肝經(jīng)原穴,有疏肝理氣、解郁安神之功,合谷配太沖為“四關(guān)穴”,針之可疏肝理氣,開(kāi)郁化滯。神門為心經(jīng)原穴,有交通心腎、安神定志作用。內(nèi)關(guān)為心包絡(luò)經(jīng)之絡(luò)穴,有寬胸順氣、解郁安神作用,正如《針灸甲乙經(jīng)》中說(shuō):“失智, 內(nèi)關(guān)主之”。上述諸穴合用,共奏調(diào)理髓海、解郁安神的功能。

        通過(guò)對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的60例卒中后抑郁患者,治療前后的NIHSS評(píng)分、HAMD量表的分析我們發(fā)現(xiàn),經(jīng)治療后兩組患者的NIHSS評(píng)分、HAMD總分均有所下降。NIHSS評(píng)分是評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度的客觀指標(biāo),經(jīng)治療后兩組患者評(píng)分均有下降,且試驗(yàn)組加用針刺治療后評(píng)分比對(duì)照組更低,說(shuō)明針刺確有改善卒中后抑郁患者神經(jīng)功能水平的作用,推測(cè)針刺具有通經(jīng)活絡(luò)、舒筋活血的作用,因而促進(jìn)神經(jīng)功能的改善。

        HAMD表是本次課題中用于抑郁程度療效評(píng)估的量表。通過(guò)對(duì)兩組患者治療前后量表總分的比較,我們發(fā)現(xiàn)兩組患者的抑郁總分都有下降,說(shuō)明兩組患者經(jīng)治療后抑郁情緒都有所改善;試驗(yàn)組總有效率為86.67%,對(duì)照組總有效率為76.67%,提示我們針刺確有改善抑郁患者情緒的作用,這與以往的研究結(jié)果相一致,且臨床療效方面優(yōu)于單純的氟西汀治療。試驗(yàn)組在治療的過(guò)程中未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),或者暈針、斷針、紅腫等現(xiàn)象,說(shuō)明針刺治療卒中后抑郁不僅療效顯著而且安全性高,值得臨床推廣與應(yīng)用。

        對(duì)檢測(cè)指標(biāo)IL-6、TNF-a的觀察發(fā)現(xiàn),經(jīng)治療后二者的濃度均有所下降,且兩組治療前后的HAMD量表差值均與治療前后IL-6、TNF-α的差值呈正相關(guān),即卒中患者的抑郁程度越嚴(yán)重,HAMD量表分?jǐn)?shù)越高,血中IL-6、TNF-a的含量越高,說(shuō)明卒中后抑郁與細(xì)胞因子存在正相關(guān)性。其次,試驗(yàn)組的相關(guān)系數(shù)大于單純西藥組,說(shuō)明針刺可在一定程度上降低IL-6、TNF-a含量,減輕卒中后抑郁患者的炎癥反應(yīng),從而改善患者的抑郁情緒。抑郁癥的動(dòng)物模型,顯著增加了促炎性因子的濃度也已被報(bào)道一致[16]。

        針刺治療抑郁癥的機(jī)制研究主要是圍繞神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌及免疫功能變化等進(jìn)行[20]。在模擬抑郁大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)針刺可以降低抑郁大鼠血清、海馬、額葉皮層IL-1β、IL-6和TNF-α等的水平,同時(shí)能使神經(jīng)細(xì)胞的水腫程度降低,推測(cè)針刺可抑制炎性細(xì)胞因子,緩解抑郁癥外周和中樞炎癥反應(yīng),從而提供卒中后抑郁神經(jīng)保護(hù)作用,這可能是針刺發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制之一[21]。

        綜上并結(jié)合本課題的研究結(jié)果,我們推測(cè)針刺可能通過(guò)降低IL-6、TNF-a含量,減輕炎癥反應(yīng)的方式來(lái)改善卒中后抑郁患者的抑郁情緒,且抑郁患者血IL-6、TNF-a的含量升高,和PSD嚴(yán)重程度存在正相關(guān)。

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        福建省教育廳項(xiàng)目(No.JB12130)

        1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腦病科(福州 350004);2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院院長(zhǎng)辦公室(福州 350004);3.福建中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院系(福州 350004);

        10.3969/j.issn.1003-8914.2016.22.065

        1003-8914(2016)-22-3366-04

        ?暉

        2016-04-14)

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