劉鐵柱 張自剛 張 寧

(大慶油田總醫(yī)院泌尿外科，黑龍江 大慶 163001)

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·腫 瘤·

達(dá)沙替尼對(duì)老年中晚期腎癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子及生存時(shí)間的影響

劉鐵柱 張自剛 張 寧1

(大慶油田總醫(yī)院泌尿外科，黑龍江 大慶 163001)

目的 探討達(dá)沙替尼對(duì)老年中晚期腎癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及生存時(shí)間的影響。方法 中晚期腎癌患者42例，隨機(jī)數(shù)字表法分為：對(duì)照組21例，行臨床常規(guī)療法治療；實(shí)驗(yàn)組21例，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用達(dá)沙替尼，檢測兩組患者血清VEGF、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、乏氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α、生存時(shí)間、治療有效率以及安全性，進(jìn)而評(píng)價(jià)兩種治療方法的臨床療效。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組VEGF、CTGF、HIF-1α水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，患者生存時(shí)間明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 達(dá)沙替尼能有效降低老年中晚期腎癌患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平，具有較好的臨床療效，且安全性較高。

達(dá)沙替尼；中晚期腎癌；血管內(nèi)皮生長因子；生存時(shí)間

老年人群是腎癌的高發(fā)人群。臨床對(duì)于早期腎癌的治療以外科根治手術(shù)為主。但是，腎癌前期患者多無明顯的自覺癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)已多處于中晚期，約25%的患者在確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔1〕。老年中晚期腎癌并不適合外科手術(shù)治療，且放化療對(duì)腎癌的敏感性并不高，放化療治療的有效率僅為15%，且副作用較高〔2〕。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)通過與Raf/MEK/ERK信號(hào)通路中的酪氨酸激酶靶點(diǎn)結(jié)合，通過抑制腫瘤血管新生，而達(dá)到抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的藥理作用〔3〕。達(dá)沙替尼是一種新型TKI，臨床主要用于白血病治療〔4〕，用于治療老年中晚期腎癌的報(bào)道較少。本文擬觀察達(dá)沙替尼治療老年中晚期腎癌對(duì)血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年1月至2015年1月中晚期腎癌患者42例，男22例，女20例，平均年齡(72.4±10.4)歲。其中32例行原發(fā)腫瘤切除術(shù)，10例行腫瘤活檢術(shù)。病理類型：透明細(xì)胞癌38例，乳頭狀細(xì)胞癌4例；轉(zhuǎn)移情況：骨轉(zhuǎn)移7例，肺轉(zhuǎn)移15例，腰大肌轉(zhuǎn)移6例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，腹壁轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移5例。42例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組21例，男12例，女9例，平均年齡(72.5±10.7)歲；對(duì)照組21例，男10例，女11例，平均年齡(73.8±11.2)歲。兩組患者年齡、性別、病程、病理分型、癌轉(zhuǎn)移等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，且本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并簽署知情同意書。診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照2009年頒布的《中國腎細(xì)胞癌診斷治療指南》〔5〕中關(guān)于老年中晚期腎癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT等影像學(xué)可見腫瘤的大小、形態(tài)、部位；②所有患者腫瘤組織病理檢查結(jié)果為原發(fā)性腎癌；③年齡>60歲；④均已發(fā)生癌轉(zhuǎn)移。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿參與本研究或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②患者同時(shí)患有艾滋病等傳染性較強(qiáng)疾??；③非原發(fā)性腎癌患者；④4 w內(nèi)使用其他藥物者；⑤對(duì)本研究所用藥物過敏者。

1.2 治療方法 (1)嚴(yán)格按照《腎細(xì)胞癌診斷治療指南(2008年)》〔6〕中關(guān)于中晚期腎癌的治療標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)照組給予索拉菲尼(多吉美，拜耳先靈醫(yī)藥，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20110599)400 mg，飯后30 min早晚各1次口服，共治療12 w。(2)實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用達(dá)沙替尼(施達(dá)賽，Bristol-Myers Squibb Company，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20110428)，50 mg/d,2次口服，共治療12 w。

所有研究對(duì)象均在治療前和12 w治療后采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min，取上層血清裝入標(biāo)記好患者姓名、編號(hào)的EP管中，置入-80℃冰箱中保存、備用。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.3.1 血清VEGF、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、乏氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α 取所有患者預(yù)留的血清3 ml，行酶聯(lián)免疫吸附法測定血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平，試劑盒由北京義翹神州生物技術(shù)有限公司提供，由我院檢驗(yàn)科人員按照說明書嚴(yán)格操作。

1.3.2 患者生存時(shí)間 治療結(jié)束后隨訪12個(gè)月，記錄所有患者生存時(shí)間。

1.3.3 臨床療效評(píng)價(jià) 參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔7〕進(jìn)行療效判定：①完全緩解：患者所有病灶消失，腫瘤標(biāo)志物正常，維持時(shí)間≥4 w；②部分緩解：患者病灶最大直徑之和減少≥30%，維持時(shí)間≥4 w；③穩(wěn)定：患者病灶最大直徑之和縮小或增大<20%；④進(jìn)展：患者病灶最大直徑之和≥20%，或出現(xiàn)新病灶。總有效率=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.3.4 安全性評(píng)價(jià) 嚴(yán)格觀察、記錄所有患者在12 w用藥期間發(fā)生的手足皮膚反應(yīng)、皮疹/脫皮、發(fā)熱、惡心、腹瀉、乏力等不良反應(yīng)事件，并及時(shí)對(duì)癥治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平比較 治療前兩組患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。12 w治療后，兩組患者血清VEGF、CTGF、HIF-1α水平均較治療前降低，且實(shí)驗(yàn)組更低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

組別VEGF(pg/ml)治療前治療后CTGF(ng/L)治療前治療后HIF-1α(ng/L)治療前治療后對(duì)照組742.2±110.8714.2±89.31)1563.7±214.51478.0±200.21)65.3±7.760.1±7.61)實(shí)驗(yàn)組742.3±105.2675.5±90.31)2)1573.8±200.61388.6±219.91)2)64.6±8.950.6±7.81)2)

與同組治療前比較:1)P<0.05；與對(duì)照組比較:2)P<0.05

2.2 兩組患者生存時(shí)間比較 本研究結(jié)果顯示，經(jīng)12 w治療后，實(shí)驗(yàn)組患者生存時(shí)間〔(32.01±4.05)w〕明顯高于對(duì)照組〔(20.78±3.81)w,P<0.05〕。

2.3 兩組患者臨床療效比較 經(jīng)12 w治療后，實(shí)驗(yàn)組治療完全緩解率(42.86%，9例)、總有效率(90.48%，19例)明顯高于對(duì)照組〔5例(23.81%)，15例(71.43%)〕，進(jìn)展率明顯〔9.52%(2例)〕低于對(duì)照組〔28.57%(6例)〕(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組部分緩解〔7例(33.33%)〕、穩(wěn)定〔3例(14.29%)〕與對(duì)照組〔6例(28.57%)、4例(19.05)%〕無明顯差異(P>0.05)。

2.4 兩組患者治療期間安全性比較 治療過程中兩組患者均出現(xiàn)了輕微的不良反應(yīng)，主要有皮疹、發(fā)熱、惡心、腹瀉等，均在停藥后消失，無需其他處理。

3 討 論

對(duì)于中晚期腎癌，尤其是中晚期腎癌老年患者，治療的主要目的是有效延長患者生存時(shí)間及改善患者生存質(zhì)量。由于放化療對(duì)原發(fā)性腎癌的敏感性較低，其臨床治療以靶向治療為主。靶向治療是通過靶向藥物中的單克隆抗體直接與VEGF結(jié)合而抑制腫瘤血管生長，降低腫瘤細(xì)胞血供達(dá)到抑制腫瘤血管新生，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的作用〔8〕。

VEGF是一種多功能二聚體糖蛋白，能與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合，并加速血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂的作用〔9〕。VEGF在正常機(jī)體血清的表達(dá)水平較低，但在發(fā)生癌變等血供豐富的組織及血清中高水平表達(dá)。研究證明，在腎癌等腫瘤患者血清VEGF水平明顯高于正常值〔10〕，這一結(jié)論與本研究結(jié)果一致。大量研究結(jié)果證明，機(jī)體CTGF的高水平表達(dá)多預(yù)示肝癌、乳腺癌等腫瘤患者預(yù)后不良，而高水平的HIF-1α通過誘導(dǎo)VEGF的高度表達(dá)，刺激新生血管形成，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長〔11〕。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)12 w治療后，實(shí)驗(yàn)組患者臨床療效和生存時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組。其原因可能為達(dá)沙替尼通過與Raf/MEK/ERK信號(hào)通路中的酪氨酸激酶靶點(diǎn)結(jié)合，抑制腫瘤血管新生，達(dá)到抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的目的?；颊吣[瘤血管以及腫瘤組織受到抑制，腫瘤細(xì)胞豐富血供以及旺盛的新陳代謝受到一定程度抑制，腎癌細(xì)胞增殖受到抑制，且加速腎癌細(xì)胞死亡，則腎癌細(xì)胞缺氧程度得到相對(duì)緩解，VEGF、CTGF、HIF-1α水平隨之降低。因此，實(shí)驗(yàn)組患者臨床療效及生存時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組，且安全性較高。

1 李方印,陳貴平.腎癌的靶向治療進(jìn)展〔J〕.浙江臨床醫(yī)學(xué),2014;16(12):2012-4.

2 袁芳臻,杜 華.晚期腎癌病人靶向藥物治療的不良反應(yīng)護(hù)理進(jìn)展〔J〕.護(hù)理研究:上旬版,2015;29(4):1163-5.

3 付偉金,黃偉華,莫曾南.舒尼替尼治療晚期前列腺癌進(jìn)展〔J〕.中華泌尿外科雜志,2013;34(8):630-2.

4 李向龍,朱煥玲,劉紅英,等.酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細(xì)胞白血病的臨床療效分析〔J〕.四川大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2014;45(4):647-51.

5 施國海,葉定偉.2009年《中國腎細(xì)胞癌診斷治療指南》更新內(nèi)容解讀〔J〕.現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志,2010;2(1):54-6.

6 《腎細(xì)胞癌診斷治療指南》編寫組.腎細(xì)胞癌診斷治療指南(2008年第一版)〔J〕.中華泌尿外科雜志,2009;30(1):63-9.

7 丁 婕,戴 旭,孟憲運(yùn),等.實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展〔J〕.中國腫瘤臨床與康復(fù),2015;22(9):1150-2.

8 張 俊.晚期結(jié)直腸癌抗血管生成靶向治療的若干熱點(diǎn)〔J〕.中華消化雜志,2013;33(3):208-10.

9 姚 娟,黃俊星.CyclinD1、CTGF、VEGF及PTEN與食管癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究進(jìn)展〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012;20(9):1987-90.

10 楊天波,吳飛翔,王 琪,等.肝細(xì)胞性肝癌組織中Thrombin和VEGF的表達(dá)水平及其臨床意義〔J〕.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012；29(1):57-60.

11 許 斌,陳 寅,戴桂紅,等.轉(zhuǎn)染CTGF基因?qū)θ橄侔┘?xì)胞MMP-2及TIMP-2表達(dá)的影響〔J〕.江蘇大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2012;22(2):97-100.

〔2016-04-14修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81372738)

1 北京大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科

劉鐵柱(1977-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事泌尿系腫瘤及尿動(dòng)力學(xué)的診治研究。

R73

A

1005-9202(2016)23-5880-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.048