劉昕妍，曹京源，周劍，閆曉玲，蘇艷，廖良，李麗，李金環(huán)，韋企平

Leber遺傳性視神經(jīng)病變早期視野特點(diǎn)分析

劉昕妍1，曹京源2，周劍2，閆曉玲2，蘇艷2，廖良2，李麗2，李金環(huán)2，韋企平2

目的了解Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）患者在發(fā)病初期的視野改變特征。方法回顧性臨床研究。2014年1月至2016年6月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院確診為LHON，并且病程小于6個月的患者31例（60只眼），對其視野結(jié)果進(jìn)行歸納分析。結(jié)果1.11778位點(diǎn)突變22例（44只眼），視野中心部位+周邊改變22只眼（50.0%），中心部位視野改變3只眼（18.2%），全象限視野缺損12只眼（27.3%），殘余視島2只眼（4.6%）。2.14484位點(diǎn)突變5例（10只眼），視野中心部位+周邊改變4只眼（40.0%），中心部位視野改變6只眼（60.0%）。3.3460位點(diǎn)突變3例（5只眼），視野中心部位+周邊改變1只眼（20.0%），中心部位視野改變2只眼（40.0%），殘余視島1只眼（20.0%），全象限視野缺損1只眼（20.0%）。4.14502位點(diǎn)突變1例（1只眼），為中心暗點(diǎn)合并上方局部缺損。5.不同基因突變位點(diǎn)者的視野平均光敏感度（MS）以及平均缺損（MD）值的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論LHON在病變早期視野改變上形態(tài)各異，中心區(qū)域受損率100%；不同基因突變位點(diǎn)LHON視野損害接近。由于部分突變位點(diǎn)病例較少，尚需擴(kuò)大樣本量，做進(jìn)一步研究。

Leber遺傳性視神經(jīng)病變；線粒體DNA；視野

Leber遺傳性視神經(jīng)病變（Leber hereditary optic neuropathy,LHON）是一種以雙眼急性或亞急性無痛性中心視力喪失為典型臨床表現(xiàn)的母系遺傳性疾病，最常累及青年男性〔1〕。臨床上LHON患者視野多表現(xiàn)為中心暗點(diǎn)、旁中心暗點(diǎn)、盲中心暗點(diǎn)，但仍有部分?jǐn)?shù)量患者視野改變不在此列。此外，不同基因突變位點(diǎn)患者的視野損害是否存在差異也尚不清楚。為對LHON的視野表現(xiàn)有更為全面的認(rèn)識，我們對一組處于發(fā)病早期的LHON患者的視野結(jié)果進(jìn)行了回顧性分析，具體報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

回顧性臨床研究。研究對象為2014年1月至2016年6月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院確診為LHON且病程小于6個月的患者，共31例（60只眼）。所有納入患者經(jīng)線粒體DNA（mtDNA）檢測明確診斷為LHON，已排除合并其他視網(wǎng)膜病變和視神經(jīng)病變、青光眼等可引起視功能受損疾病者，行頭顱CT或MRI除外顱內(nèi)病變者，并剔除視野檢查可信度因子（reliability factor,RF）值大于15%或存在假陽性者。

視野檢查采用OCTOPUS 101視野計檢查，患者視力大于0.1時采用tG2程序檢查；視力小于或等于0.1時采用LVC程序檢查。

1.2研究方法

統(tǒng)計分析31例病人視野檢查形態(tài)改變特點(diǎn)及視野平均光敏感度（MS）、平均缺損（MD）值，并按照不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行分類，分析LHON的視野改變特點(diǎn)以及在不同突變位點(diǎn)上是否存在差異。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計處理。經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗，各組視野指數(shù)均符合正態(tài)性分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組間視野指數(shù)差異比較采用單因素方差分析，兩組間視野指數(shù)差異比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本情況

31例LHON患者中，男性28例，女性3例，男女比例為9.33∶1，發(fā)病年齡13～24歲，平均發(fā)病年齡（17.12±3.07）歲。雙眼發(fā)病29例，單眼發(fā)病2例（后隨訪其中一例對側(cè)眼5個月后發(fā)病，另外一例失訪）。病程最短為2天，最長為6個月，平均病程（4.03±2.09）個月?；蛲蛔兾稽c(diǎn)分布情況見表1。

2.2視野特點(diǎn)

2.2.111778位點(diǎn)突變11778位點(diǎn)突變22例（44只眼），其視野改變概況見表2。雙眼視野形態(tài)表現(xiàn)相近者13例，占59.09%。視野改變類型上，以中心部位改變（圖1A，包括中心暗點(diǎn)、旁中心暗點(diǎn)、盲中心暗點(diǎn)）合并周邊改變最多，共22只眼（50%），其中17只眼表現(xiàn)為中心部位改變合并視野象限性缺損（圖1B），包括鼻上象限11只眼，鼻下7只眼，顳上7只眼，顳下3只眼，有11只眼視野損傷2個象限以上；5只眼表現(xiàn)為中心部位改變合并周邊散在缺損（圖1C）。在所有包括中心部位視野改變的30只眼中，盲中心暗點(diǎn)比例最高，有13只眼；旁中心暗點(diǎn)為10只眼；中心暗點(diǎn)7只眼。表現(xiàn)為殘余視島的兩眼均位于鼻側(cè)。

表1 31例Leber遺傳性視神經(jīng)病變患者的基因突變位點(diǎn)分布

表2 22例Leber遺傳性視神經(jīng)病變11778位點(diǎn)突變患者的視野表現(xiàn)

2.2.214484位點(diǎn)突變14484位點(diǎn)突變5例（10只眼），視野改變見表3。

表3 5例Leber遺傳性視神經(jīng)病變14484位點(diǎn)突變患者的視野表現(xiàn)

2.2.33460位點(diǎn)突變3460位點(diǎn)突變3例（5只眼），視野改變見表4。需要說明的是，本組患者有一例在觀察期內(nèi)表現(xiàn)為單眼發(fā)病，發(fā)病年齡為22歲，視力右眼0.4，矯正1.0；左眼0.05，矯正0.05。視野檢查結(jié)果為左眼發(fā)病2個月后，右眼雖未出現(xiàn)視力下降、色覺改變等臨床表現(xiàn)，眼底檢查正常，但右眼視野表現(xiàn)為中心暗點(diǎn)，MS 26.8 dB，MD 2.8 dB。提示有可能在臨床癥狀出現(xiàn)之前，視功能的損傷已經(jīng)在發(fā)生。經(jīng)隨訪，該患者右眼于5個月后發(fā)病。

表4 3例Leber遺傳性視神經(jīng)病變3460位點(diǎn)突變患者的視野表現(xiàn)

2.2.414502位點(diǎn)突變14502位點(diǎn)突變1例（1只眼），采集信息為左眼發(fā)病后1個月。視野形態(tài)改變?yōu)樽笱壑行陌迭c(diǎn)合并上方局部缺損。視力：右眼1.0，左眼數(shù)指/30 cm；視野MS：右眼35.2 dB（tG2程序），左眼12 dB（LVC程序）。本例患者后失訪，故僅納入左眼。

2.2.5不同突變位點(diǎn)視野指數(shù)比較各組視野MS以及MD值組間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表5、表6），故不能認(rèn)為三個位點(diǎn)突變在視野MS及MD值上有差別。3460位點(diǎn)LVC程序樣本量僅2例，MS為（10.03±4.11）dB，未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。

表5 Leber遺傳性視神經(jīng)病變不同基因突變位點(diǎn)患眼視野指數(shù)比較（tG2程序）（x±s，dB）

表6 Leber遺傳性視神經(jīng)病變不同基因突變位點(diǎn)患眼視野指數(shù)比較（LVC程序）（x±s，dB）

3 討論

Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）是第一個在臨床被認(rèn)識的同時也是全球范圍被認(rèn)識最廣泛的線粒體疾病〔2〕。典型臨床表現(xiàn)為雙眼無痛性、急性或亞急性中心視力喪失的母系遺傳性疾病，常累及青年男性〔1〕。臨床中，根據(jù)眼底及熒光素眼底血管造影（FFA）所見，將本病大致分為三期：（1）臨床前期，以視盤充血水腫、視盤及盤周微血管迂曲擴(kuò)張，F(xiàn)FA見靜脈充盈迅速，無滲漏為特征；（2）急性期，以上述體征更明顯，甚則盤周出血，熒光充盈時間更快，盤周豐富的動靜脈短路等為特征；（3）萎縮期，表現(xiàn)為視盤顳側(cè)小動脈變細(xì)，毛細(xì)血管減少，視神經(jīng)纖維帶狀缺失，視盤顳側(cè)蒼白〔3〕。在臨床中我們觀察到，許多LHON患者在發(fā)病3個月后視盤仍能維持正常的顏色，個別患者發(fā)病4～6個月視盤周圍微血管仍處于迂曲擴(kuò)張狀態(tài)，而此時患者視功能多表現(xiàn)為明顯下降，甚至接近失明。6個月后，多表現(xiàn)為視盤顳側(cè)變淡白，并隨著病程進(jìn)展累及全視盤及周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層，故而本研究主要納入病程6個月之內(nèi)的患者。本研究中男女比例為9.33∶1，平均發(fā)病年齡為（17.12±3.07）歲。

在本研究的所有病人中，視野改變形態(tài)多樣，共同的特點(diǎn)就是不同程度地出現(xiàn)了中心視野的改變，中心視野損傷百分比為100%。這與本病的典型臨床表現(xiàn)，即中心視力喪失相符合。線粒體是細(xì)胞內(nèi)具有雙層膜的細(xì)胞器，通過產(chǎn)生ATP為細(xì)胞的生長和正常的功能提供能量〔4〕。一個特定的細(xì)胞類型的線粒體數(shù)目取決于細(xì)胞的能量需求。在代謝活躍的組織細(xì)胞，包括在乳頭黃斑束視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs），心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)等組織器官中均有高數(shù)量的線粒體〔5〕。在病理過程早期，乳頭黃斑束的視神經(jīng)纖維最易受累，最終可擴(kuò)展到其他的神經(jīng)纖維。這也就解釋了病人發(fā)病早期出現(xiàn)中心視野改變的原因。有研究顯示〔6〕，黃斑區(qū)薄變早于視盤，視盤在早期表現(xiàn)為水腫，由于線粒體功能受損，軸漿流運(yùn)輸障礙導(dǎo)致軸突水腫，而視盤改變的順序為顳側(cè)、下側(cè)、上側(cè)和鼻側(cè)。這與我們觀察到表現(xiàn)為殘存視島均位于鼻側(cè)相契合。

通過統(tǒng)計分析，尚不能認(rèn)為三個位點(diǎn)突變在視野MS及MD值上有差別。這表明在LHON發(fā)病早期，三個位點(diǎn)的視野改變程度相當(dāng)，由于3460突變位點(diǎn)病例較少，不排除存在結(jié)果偏倚的可能，尚需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究。

視野改變出現(xiàn)或可早于臨床表現(xiàn)，3460突變組有一例患者表現(xiàn)為單眼發(fā)病，在出現(xiàn)臨床癥狀之前，通過視野檢查，無癥狀眼已經(jīng)有中心暗點(diǎn)。國外研究〔7-8〕表明，未發(fā)病的LHON基因攜帶者可以見到眼底的一些亞臨床表現(xiàn)，如：視盤周圍微血管改變、視盤輕度假性水腫。一些看似無癥狀的亞臨床患者也會出現(xiàn)色覺障礙或是視野、視覺誘發(fā)電位（VEP）的改變。這表明在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前，RGCs的損害已經(jīng)發(fā)生，某種代償機(jī)制可能掩蓋了早期的視功能受損。目前，環(huán)境因素，如喝酒、吸煙、頭部外傷、工業(yè)毒素、線粒體毒性藥物、維生素B12缺乏等因素已經(jīng)證實與LHON的視力喪失相關(guān)〔5〕，故而對于LHON病人，尤其是尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的致病基因攜帶者或是單眼發(fā)病病人，更應(yīng)盡量避免這些不良因素對病情的影響。

同時，我們也發(fā)現(xiàn)，在11778突變的一組患者中，有超過半數(shù)患者雙眼視野損傷形態(tài)相近。這一表現(xiàn)在相關(guān)文獻(xiàn)中尚未發(fā)現(xiàn)報道，這一現(xiàn)象原因該如何解釋，尚待探索。

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Analysis on characteristics of visual field of early Leber hereditary optic neuropathy

LIU Xinyan,CAO Jingyuan,ZHOU Jian,et al.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China

OBJECTIVETo investigate the characteristics of visual field changes in patients with Leber hereditary optic neuropathy(LHON)at the onset of the disease.METHODSThis is a retrospective clinical study.A total of 31 patients(60eyes)with LHON and whose duration was less than 6 months in Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine were included,and their visual field results were analyzed and summarized from January 2014 to June 2016.RESULTS1.There were 11778 locus mutation happened in 22 cases(44 eyes).Among them,vision center plus surrounding changes developed in 22 eyes(50%),the central visual field change took place in 3 eyes(18.2%),full quadrant visual field defects occurred in 12 eyes(27.3%)and residual island came about in 2 eyes(4.6%).2.Totally 14484 locus mutations happened in 5 cases(10 eyes).To be specific,center plus peripheral visual field changes occurred in 4 eyes(40%),the central part of the visual field changes came about in 6 eyes (60%).3.Up to 3460 locus mutation took place in 3 cases(5 eyes),which meant center and surrounding vision field changes happened in 1 eyes(20%),the central visual field change occurred in 2 eyes(40%),residual island came bout in 1 eyes(20%),full quadrant developed in 1 eye(20%).4.A total of 14502 locus mutation arose in 1 cases(1 eyes),whose visual field defect occurred in central scotoma as well as upper part.5.There was no significant difference in the mean sensitivity(MS)and mean defect(MD)values between different patients with gene mutation which meant no statistical significance(P>0.05).CONCLUSIONSThe visual field morphology of LHON were different in the early stage,and the central region damage rate was 100%.There was no significant difference in LHON visual field at different gene locus.Because sample size of some mutation sites were very small,it was necessary to expand the sample size in further research.

Leber hereditary optic neuropathy;mitochondrial DNA;visual field

R774.6

：B

：1002-4379（2016）04-0250-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.04.011

北京市自然科學(xué)基金（7162119）

1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029

2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078

曹京源，E-mail：caojingyuan0716@126.com