許超，宋劍濤，張遠(yuǎn)龍

糖尿病視網(wǎng)膜病變分期與尿微量蛋白定量及糖化血紅蛋白的相關(guān)性研究

許超，宋劍濤，張遠(yuǎn)龍

目的探討糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）分期與尿微量蛋白定量及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的關(guān)系。方法收集雙眼分期相同的DR患者150例，除外伴糖尿病腎病以外的其他腎病病史者。其中男性74例，女性76例；年齡36～81歲，平均58.9歲；DRⅠ期15例，Ⅱ期15例，Ⅲ期30例，Ⅳ期48例，期33例，Ⅵ期9例。納入患者進(jìn)行尿微量蛋白定量及HbA1c檢測，尿微量蛋白定量包括4項(xiàng)，即尿微量白蛋白（mAlb）、免疫球蛋白G（IgG）、α1微球蛋白（α1-MG）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）。將合并后的DR分期（Ⅰ-Ⅱ期，Ⅲ-Ⅳ期，Ⅴ-Ⅵ期）作為自變量，指標(biāo)異常優(yōu)勢（Odds）為因變量，建立Logistic回歸方程，分析DR合并分期與檢驗(yàn)指標(biāo)異常的關(guān)系。以常規(guī)DR分期為自變量，各指標(biāo)檢測數(shù)值為因變量，建立多重線性回歸方程，分析DR分期與各指標(biāo)數(shù)值結(jié)果的關(guān)系。結(jié)果Logistic回歸結(jié)果顯示，合并后的DR分期對于尿微量蛋白及糖化血紅蛋白正常與否均有明顯影響（P＜0.001），DRⅠ～Ⅱ期患者各指標(biāo)的異常比例較低，DRⅢ～Ⅳ期的指標(biāo)異常優(yōu)勢高于DRⅠ～Ⅱ期，至少在6倍以上，DRⅤ～Ⅵ期的優(yōu)勢進(jìn)一步升高，優(yōu)勢比（OR）陡然升至174或以上。多重線性回歸結(jié)果顯示，DR分期對尿微量蛋白各指標(biāo)數(shù)值及HbA1c數(shù)值均存在影響（P＜0.001），其影響程度整體上隨DR分期的進(jìn)展依次增加。在體現(xiàn)DR分期與尿微量蛋白數(shù)值關(guān)系的4個回歸方程中，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的偏相關(guān)系數(shù)對應(yīng)DRⅤ期、Ⅵ期，而在DR分期與HbA1c關(guān)系的回歸方程中，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的偏相關(guān)系數(shù)對應(yīng)DRⅢ～Ⅵ期。結(jié)論DRⅢ～Ⅳ期開始，尿微量蛋白定量4項(xiàng)及HbA1c異常的可能性開始明顯增加，并隨分期的進(jìn)展增長迅速；DRⅢ期可以看作各指標(biāo)異常的閾值分期。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；分期；尿微量蛋白定量；相關(guān)性；回歸分析

糖尿病對微小血管的損害也同時累及腎臟，糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）與糖尿病腎損害具有一定的相關(guān)性。從眼科的角度看，對DR進(jìn)行分期判斷是比較容易的事情。然而，患者是作為一個整體存在的，眼科醫(yī)生也應(yīng)考慮到DR患者腎臟的情況，這不僅是指導(dǎo)臨床用藥的需要，也是對患者的一種負(fù)責(zé)態(tài)度。尿微量蛋白定量檢測及糖化血紅蛋白（HbA1c）是糖尿病患者內(nèi)科檢查的常規(guī)項(xiàng)目，前者可以用來評價腎臟損害情況，后者則是了解患者血糖控制情況的重要指標(biāo)。本研究從眼科的角度出發(fā)，對一組雙眼分期一致的DR患者的尿微量蛋白及HbA1c結(jié)果進(jìn)行考察，采用回歸分析的方法，了解DR分期與各檢驗(yàn)指標(biāo)的關(guān)系，希望能由患者的DR分期大致推測尿微量蛋白及HbA1c情況，以指導(dǎo)臨床診療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

2013年12月至2015年6月在中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院眼科住院治療的DR患者150例，經(jīng)散瞳后雙目間接檢眼鏡、熒光素眼底血管造影（FFA）、彩色多普勒超聲明確分期。其中男性74例，女性76例；年齡36～81歲，平均58.9歲；DR I期15例，Ⅱ期15例，Ⅲ期30例，Ⅳ期48例，Ⅴ期33例，Ⅵ期9例。

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用WHO 1999年的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl）或空腹血糖≥7.0mmol/L（126mg/dl）或OGTT（口服葡萄糖耐量試驗(yàn)）2 h血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl）。（2）無糖尿病典型癥狀，另日重復(fù)測定血糖符合上述標(biāo)準(zhǔn)。

DR診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2014年中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)會眼底病學(xué)組糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南中的定義進(jìn)行診斷。散瞳后雙目間接檢眼鏡檢查，結(jié)合FFA、彩色多普勒超聲檢查，眼底出現(xiàn)糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管損害所引起的一系列典型病變（微血管瘤、出血、滲出、黃斑水腫、無灌注區(qū)、新生血管以及纖維增殖、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等）即可診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變。采用1984年全國眼底病會議的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。Ⅰ期，以后極部為中心，出現(xiàn)微血管瘤及小出血點(diǎn)；Ⅱ期，出現(xiàn)黃白色硬性滲出及出血斑；Ⅲ期，有白色棉絨斑（軟性滲出）或并有出血斑；Ⅳ期，眼底有新生血管或并有玻璃體積血；Ⅴ期，眼底有新生血管和纖維增殖；Ⅵ期，眼底有新生血管和纖維增殖并發(fā)視網(wǎng)膜脫離。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）雙眼糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅰ至Ⅵ期。（2）雙眼糖尿病視網(wǎng)膜病變分期相同。（3）經(jīng)住院血糖控制平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往除糖尿病腎病以外的其他腎病病史者。（2）嚴(yán)重角膜病變、白內(nèi)障、玻璃體積血等影響眼底檢查者。（3）合并葡萄膜炎者。（4）合并有除糖尿病視網(wǎng)膜病變外的其他視網(wǎng)膜疾病者。（5）閉角型青光眼患者。

1.2檢驗(yàn)項(xiàng)目

納入患者取尿液、靜脈血標(biāo)本，送我院檢驗(yàn)科進(jìn)行尿微量蛋白及糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測。

尿微量蛋白檢測：留取晨起中段尿30 ml，使用美國貝克曼庫爾特IMMAGE800全自動蛋白分析儀，采用速率散射法（金標(biāo)準(zhǔn)）檢測尿微量白蛋白（mAlb）、免疫球蛋白G（IgG）、α1微球蛋白（α1-MG）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）。正常值參考范圍：尿微量白蛋白0～1.9 mg/dl，免疫球蛋白G 0～0.8 mg/dl，α1微球蛋白0～1.25 mg/dl，轉(zhuǎn)鐵蛋白0～0.2 mg/dl。

糖化血紅蛋白（HbA1c）：取空腹靜脈血10 ml，使用日本東曹株式會社G8糖化血紅蛋白分析儀，采用高效液相離子交換色譜法測定。正常值參考范圍：4.5%～6.3%。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各檢驗(yàn)指標(biāo)數(shù)據(jù)經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)及四分位數(shù)[M（Q1，Q3）]表示。依照各檢驗(yàn)指標(biāo)的正常范圍，統(tǒng)計(jì)DR各分期不同指標(biāo)的異常比例。采用Logistic回歸，分析DR分期（自變量）與各檢驗(yàn)指標(biāo)正常與否（因變量）的關(guān)系，由于原DR分期數(shù)據(jù)中，有部分單元格的頻數(shù)較低甚至為0，因此將6分期合并為3個分期進(jìn)行計(jì)算，見表3。合并后的分期轉(zhuǎn)換為兩個啞變量，即“合并分期1”（取值0，非Ⅲ～Ⅳ期；取值1，Ⅲ～Ⅳ期），“合并分期2”（取值0，非Ⅴ～Ⅵ期；取值1，Ⅴ～Ⅵ期），以Ⅰ～Ⅱ期為參考變量。采用多重線性回歸，分析DR分期（自變量）對各檢驗(yàn)指標(biāo)具體數(shù)值（因變量）的影響，將檢驗(yàn)DR分期轉(zhuǎn)換為五個啞變量，即分期1、分期2、分期3、分期4、分期5，取值策略同前，自變量=1時，分別對應(yīng)DRⅡ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期，以DRⅠ期為參照變量。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1尿微量蛋白及HbA1c結(jié)果

DR患者尿微量蛋白、HbA1c檢測數(shù)值及檢驗(yàn)異常者比例均有隨分期進(jìn)展逐漸升高的趨勢，具體見表1～表3。2.2DR分期與尿微量蛋白及HbA1c的關(guān)系

表1 150例DR患者的尿微量蛋白及HbA1c結(jié)果[M（Q1，Q3）]

表2 150例不同分期DR患者中尿微量蛋白及HbA1c的異常人數(shù)及比例[例數(shù)（%）]

Logistic回歸結(jié)果顯示，合并后的DR分期對于尿微量蛋白及糖化血紅蛋白正常與否均有明顯影響（全局性假設(shè)檢驗(yàn)，P＜0.001），DR I～I(xiàn)I期患者各指標(biāo)的異常比例較低，DRⅢ～Ⅳ期的指標(biāo)異常優(yōu)勢高于DR I～I(xiàn)I期，至少在6倍以上，DRⅤ～Ⅵ期的優(yōu)勢進(jìn)一步升高，優(yōu)勢比（OR）陡然升至174或以上（表4）。表4中TRF、HbA1c回歸系數(shù)估計(jì)值均可見較大的標(biāo)準(zhǔn)誤及P值，與相應(yīng)數(shù)據(jù)中部分單元格數(shù)值為0有關(guān)。

表3 表2數(shù)據(jù)的分期合并結(jié)果[例數(shù)（%）]

表4 DR分期與尿微量蛋白及HbA1c異常比例關(guān)系的Logistic回歸分析結(jié)果

多重線性回歸結(jié)果顯示，DR分期對尿微量蛋白各指標(biāo)數(shù)值及HbA1c數(shù)值均存在影響，其影響程度整體上隨DR分期的進(jìn)展依次增加。在體現(xiàn)DR分期與尿微量蛋白數(shù)值關(guān)系的4個回歸方程中，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的偏相關(guān)系數(shù)為分期4、分期5，而在DR分期與HbA1c關(guān)系的回歸方程中，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的偏相關(guān)系數(shù)為分期2～分期5。提示尿微量蛋白數(shù)值及HbA1c數(shù)值均有隨DR分期進(jìn)展逐漸增加的趨勢，與DRⅠ期比較，4項(xiàng)尿微量蛋白較明顯的數(shù)值變化出現(xiàn)在DRⅤ期、Ⅵ期，HbA1c的明顯數(shù)值變化早于尿微量蛋白，起始于DRⅢ期（表5）。

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高，我國糖尿病患病率近年來呈現(xiàn)逐年上升態(tài)勢，根據(jù)最新調(diào)查，我國成人糖尿病患病率已上升至11.6%，約70%的糖尿病患者不知道自己患有糖尿病。此外，以糖化血紅蛋白（HbA1c）小于7.0%作為血糖獲得控制的標(biāo)準(zhǔn)，中國接受治療的成人糖尿病患者中，血糖控制率不到40%〔1〕。而在糖尿病對全身各臟器的眾多損害當(dāng)中，糖尿病視網(wǎng)膜病變與糖尿病腎損害同是糖尿病微小血管損害并發(fā)癥，故對兩者之間的相互關(guān)系及聯(lián)系的研究顯得尤為必要。我們對其之間的相互聯(lián)系及病程的一致性以及相關(guān)因素進(jìn)行研究。

糖尿病視網(wǎng)膜病變的分期按照2002年新的國際分期方法分為輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR以及PDR四組。1984年全國眼底病會議分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期統(tǒng)稱為單純型視網(wǎng)膜病變，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期統(tǒng)稱為增殖型視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變。病理學(xué)研究表明〔2〕，在長期高血糖的刺激下，糖尿病視網(wǎng)膜病變開始于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞的丟失，使血管壁的完整性受到損壞，血-視網(wǎng)膜屏障遭到破壞，隨之毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，血管管腔狹窄及閉鎖，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、缺氧，晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）與其受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）結(jié)合，刺激血管

內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等各種因子的釋放，進(jìn)而發(fā)生增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的一系列改變。同時高血糖造成視網(wǎng)膜代謝異常，神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏也造成視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞層神經(jīng)元細(xì)胞凋亡及膠質(zhì)細(xì)胞的活化?；继悄虿r間越長，血糖控制越差，則糖尿病視網(wǎng)膜病變程度越重。我們的結(jié)果顯示隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展患者糖化血紅蛋白值也相應(yīng)增高。

表5 DR分期與尿微量蛋白及HbA1c數(shù)值關(guān)系的多重線性回歸分析結(jié)果

當(dāng)患者發(fā)生腎功能障礙時患者的腎小球的濾過膜會受到損傷使腎小球?qū)ρ獫{蛋白的過濾作用增加。而當(dāng)患者的腎小管受損傷后蛋白質(zhì)的重吸收作用將會減弱，使尿液中的蛋白質(zhì)增加從而形成蛋白尿。

糖尿病腎臟的損害與視網(wǎng)膜損害具有相似的病理基礎(chǔ)〔3〕。通過AGEs與RAGE的相互結(jié)合，上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）以及VEGF的表達(dá)，進(jìn)一步損害腎小球與腎小管。實(shí)驗(yàn)表明血管內(nèi)皮生長因子抗體可改善實(shí)驗(yàn)性糖尿病早期腎功能障礙〔4〕，而抗VEGF治療早已廣泛應(yīng)用于眼科糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床治療中。微量白蛋白尿是糖尿病腎病的早期標(biāo)志物。同時也可見于高血壓、妊娠子癇前期，是腎損傷的早期敏感指標(biāo)。人體代謝正常情況下，尿中的白蛋白（mAlb）可極少，每升尿白蛋白不超過20 mg。糖尿病患者尿中mAlb和IgG如果增高，提示腎臟已受累，也可判斷腎損害的嚴(yán)重程度〔5〕。正常人尿液中轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）和mAlb含量極小，腎功能障礙患者腎小球?yàn)V過率增加，TRF和mAlb在尿液中的含量增加，所以TRF和mAlb可以作為指示腎小球病變的指標(biāo)。Hiratsuka等檢測了糖耐量障礙病人尿TRF及尿mAlb，尿TRF較尿mAlb增高更顯著，認(rèn)為尿TRF較mAlb更敏感地反映糖尿病早期腎損害〔6〕。由于糖尿病患者血液黏滯程度高體內(nèi)會釋放一些內(nèi)皮素促使腎小球的濾過作用增強(qiáng)也會導(dǎo)致腎功能發(fā)生障礙。所以TRF和mAlb指標(biāo)也可以作為糖尿病的預(yù)報(bào)指標(biāo)〔7〕。α1-MG絕大部分可以被腎小管吸收，所以它在正常健康人的尿液中含量極其微小。但是當(dāng)腎功能受到損害時，α1-MG不能被腎小管吸收，所以腎功能損害的患者的尿液中α1-MG會升高。尿液中α1-MG出現(xiàn)可以作為腎功能受損的標(biāo)志〔8〕。

α1-MG、IgG、TRF和mAlb值與腎功能的病變程度成正相關(guān)〔9〕。我們的研究結(jié)果表明糖尿病視網(wǎng)膜病變患者當(dāng)中，隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變的加重，患者尿微量蛋白值是同步遞增的，而且隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變的加重，當(dāng)糖尿病視網(wǎng)膜病變超過Ⅲ期以后，尿微量蛋白及糖化血紅蛋白的異常程度愈加明顯，DRⅢ期可以看做各指標(biāo)異常的閾值分期。而在眼科臨床中，糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅲ期開始，意味著視網(wǎng)膜病變由非增殖期轉(zhuǎn)入增殖期，相應(yīng)的治療也常常不得不由藥物保守治療轉(zhuǎn)入激光、手術(shù)等干預(yù)措施，而Ⅲ期病變前后的預(yù)后也大不相同。這表明糖尿病患者視網(wǎng)膜病變與腎臟損害是同步、相一致的。對α1-MG、IgG、TRF和mAlb的測定在一定程度上反映糖尿病視網(wǎng)膜病變的病程。提示眼科與內(nèi)科在糖尿病診療過程中應(yīng)同時考慮兩個或多個系統(tǒng)的病變，及時轉(zhuǎn)診并給予相應(yīng)的治療。同時，我們的研究中，糖化血紅蛋白值與糖尿病視網(wǎng)膜病變的分期呈現(xiàn)正相關(guān)，提示我們對于血糖的長期、穩(wěn)定的控制是抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)。而如何有效抑制糖尿病對全身微小血管的持續(xù)損害并治療相關(guān)并發(fā)癥則仍然需要進(jìn)一步深入研究。

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Study on correlation between stages of diabetic retinopathy and concentration of urinary microprotein and glycosylated hemoglobin

XU Chao，SONG Jiantao，ZHANG Yuanlong.Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100040，China

OBJECTIVETo study the correlation between stages of diabetic retinopathy（DR）and concentration of urinary microprotein and glycosylated hemoglobin.METHODSA total of 150 cases whose both eyes were in the same stage of diabetic retinopathy were screened.Patients with history of kidney diseases except for diabetic nephropathy were excluded.Among them，74 were male，76 cases were female；their age ranged from 36 to 81 years old and 58.9 in average；for stages：15 cases were in DR stageⅠ，15 cases in stageⅡ，30 cases in stageⅢ，48 cases in stageⅣ，33 cases in stageⅤand 9 cases in stageⅥ.Urinary microprotein and HbA1c were detected for all? included?patients and urinary microprotein was detected in four indexes：urine microalbumin（mAlb），immunoglobulinG（IgG），α1 microglobulin（α1MG），and transferrin（TRF）.Using Combined DR stages（Ⅰ-Ⅱ，Ⅲ-Ⅳ，Ⅴ-Ⅵ）as the independent variables，abnormal advantage（Odds）as the dependent variable，to establish logistic regression equation，and then analyzed relationship between DR consolidation stages and abnormal indexes.Using regular DR classification as independent variable，the indexes as the dependent variable，to establish multiple linear regression equation，and analyzed the relationship between DR stages and the indexes.RESULTSLogistic regression resultsshowed that the combined DR classification had a significant effect on concentration of urinary microprotein and HbA1c（P<0.001）.Abnormal ratio of indexes in DRⅠ-Ⅱwas low，abnormal ratio advantage（Odds）of DRⅢ-Ⅳwas higher than that of DRⅠ-Ⅱ.To be specific，at least more than 6 times.While advantage of DRⅤ-Ⅵfurther increased whose odds ratio（OR）rose to 174 or more.The result of multiple linear regression showed that DR stage had effects on both urinary microprotein indexes and HbA1c（P<0.001），and in the whole，its influence increased with the progress of the stages.In the four regression equations who reflected the relationship between DR stages and urinary microprotein，statistically significant partial correlation coefficient was linked to DR stageⅤand stageⅥ.In the regression equations who reflected the relationship between DR stages and HbA1c，statistically significant partial correlation coefficient was related to DR stageⅢ-Ⅵ.CONCLUSIONSThe abnormal urine microprotein indexes and HbAlc occurrence significantly increased from stageⅢ-Ⅳ，and grew rapidly with progress of the stage.DR stageⅢcould be regard as threshold stage of indexes abnormality.

diabetic retinopathy；stage；concentration of urinary microprotein；correlation；regression analysis

R774.1

：B

：1002-4379（2016）04-0257-06

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.04.013

中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京，100040

宋劍濤，E-mail：Jangts@163.com