劉輝 盧輝俊

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院血管外科，江蘇 無(wú)錫 214023)

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尿激酶分別聯(lián)合阿加曲班和低分子肝素治療下肢深靜脈血栓療效的對(duì)比研究

劉輝 盧輝俊△

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院血管外科，江蘇 無(wú)錫 214023)

目的 對(duì)比研究尿激酶分別聯(lián)合阿加曲班和低分子肝素治療下肢深靜脈血栓(LEDVT)的療效。方法 將56例LEDVT患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組各28例。兩組患者均采用經(jīng)脛后靜脈導(dǎo)管溶栓治療(CDT)，經(jīng)導(dǎo)管向血栓處持續(xù)勻速泵入尿激酶60～80萬(wàn)/24 h。其中觀察組患者經(jīng)導(dǎo)管額外泵入阿加曲班，第1天用量40 mg，第2～7天用量20 mg；對(duì)照組皮下注射低分子肝素鈣5 000 U，2次/d，共7 d。7 d后將導(dǎo)管取出，觀察兩組患者療效、并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及分析治療前后健/患肢周徑差和血漿纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體水平變化。結(jié)果 觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者健/患肢周徑差在治療后均顯著減小(P<0.05)，治療后觀察組的周徑差明顯小于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組患者的血漿FIB水平在治療后無(wú)顯著變化(P>0.05)，而對(duì)照組在治療后7 d后開(kāi)始下降(P<0.05)；觀察組患者的D-二聚體水平在治療后3 d開(kāi)始降低(P<0.05)，對(duì)照組在治療后7 d開(kāi)始降低(P<0.05)；在治療過(guò)程中，兩組的并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)差異(P>0.05)，而不良反應(yīng)發(fā)生率，觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 在CDT的基礎(chǔ)上使用尿激酶聯(lián)合阿加曲班治療LEDVT，能明顯提高療效和改善相應(yīng)癥狀，并且不良反應(yīng)發(fā)生率和出血風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。

尿激酶； 阿加曲班； 下肢深靜脈血栓； 導(dǎo)管溶栓； 血漿纖維蛋白原； D-二聚體

下肢深靜脈血栓(LEDVT)指血液在下肢深靜脈中凝固，形成血栓，是臨床上的常見(jiàn)病，主要表現(xiàn)為下肢血腫，脹痛等癥狀[1]。目前，治療LEDVT主要有藥物治療和手術(shù)治療，藥物治療主要通過(guò)外周直接輸注溶栓藥物和抗凝藥物，然而這種方式小劑量時(shí)療效不明顯，大劑量容易引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[2]；手術(shù)治療主要指導(dǎo)管溶栓(CDT)，采用手術(shù)方式將藥物通過(guò)溶栓導(dǎo)管直接灌注到下肢深靜脈血栓中，使血栓部位藥物濃度增大，具有一定的靶向性，能夠提高療效且減少不良反應(yīng)，是目前臨床上常用的治療方式。本文采用CDT治療LEDVT患者56例，藥物分別使用尿激酶聯(lián)合阿加曲班和低分子肝素，觀察比較在CDT治療方式下使用阿加曲班和低分子肝素的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年12月我院收治的LEDVT患者56例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組28例，男16例，女10例，年齡33～76歲，平均年齡(53.2±11.4)歲；對(duì)照組28例，男15例，女11例，年齡32～73歲，平均年齡(51.9±10.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)患肢疼痛、腫脹、發(fā)硬、皮溫升高，小腿或股三角區(qū)有明顯壓痛感，Homan征陽(yáng)性；(2)彩色多普勒超聲檢查呈陽(yáng)性；(3)血栓僅存在于下肢。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)下肢存在外傷性血腫的患者；(2)患有急性動(dòng)脈栓塞、急性淋巴管炎的患者；(3)患有嚴(yán)重心腦血管疾病的患者；(4)嚴(yán)重肝功能、腎功能不全的患者，(5)精神疾病患者。兩組患者性別、年齡等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者明確診斷后在治療前均從健肢植入下腔靜脈濾器，隨后進(jìn)行下肢靜脈造影和經(jīng)脛后靜脈置管溶栓治療：患者取臥位，局麻下從患肢內(nèi)踝與跟腱處作2 cm斜形切口，找到脛后靜脈后穿刺并置入5F導(dǎo)管鞘，進(jìn)行造影進(jìn)一步了解血栓及血管情況并選擇合理路徑。在單彎導(dǎo)管的引導(dǎo)下將導(dǎo)絲置入下腔靜脈，再選取側(cè)孔長(zhǎng)50 cm的unifuse溶栓導(dǎo)管沿脛后靜脈、腘靜脈、股靜脈、髂靜脈走向放置在血栓近心端，將導(dǎo)管鞘和導(dǎo)管縫針固定于皮下，導(dǎo)管一端連接微量泵，經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)勻速泵入尿激酶(60～80萬(wàn)U/24 h)。其中觀察組患者經(jīng)導(dǎo)管額外泵入阿加曲班，第1天用量40 mg，第2～7天用量20 mg，并根據(jù)體表面積微調(diào)；對(duì)照組皮下注射低分子肝素鈣5 000 U，2次/d，共7 d。7 d后造影，根據(jù)造影結(jié)果，確定髂靜脈是否需要放置支架，導(dǎo)管取出，髂靜脈完全通暢，觀察患者療效。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患肢腫脹程度的變化，每日分別測(cè)量健肢與患肢膝上15 cm和膝下15 cm的周徑差，正常人雙側(cè)肢體的周徑差應(yīng)<1 cm，并對(duì)比研究治療前后7 d的健/患肢周徑差的變化；此外，觀察患者治療前和治療后3，7，30 d的血漿纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體水平以及治療過(guò)程中并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：下肢疼痛、腫脹等癥狀完全消失；彩超檢查提示相應(yīng)下肢深靜脈通暢，管壁光滑，管徑正常，無(wú)血栓存在。(2)有效：下肢疼痛、腫脹等癥狀明顯減輕；彩超檢查提示相應(yīng)下肢靜脈有部分血流信號(hào)，部分再通；且治療前后相應(yīng)患肢相同部位周徑縮小值>2 cm。(3)無(wú)效：下肢疼痛、腫脹等癥狀未能得到明顯改善；彩超檢查提示相應(yīng)下肢靜脈無(wú)血流信號(hào)，血栓大小無(wú)變化；且治療前后相應(yīng)患肢相同部位周徑縮小值<2 cm。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/(顯效例數(shù)+有效例數(shù)+無(wú)效例數(shù))×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組顯效18例(64.29%)，有效9例(32.17%)，無(wú)效1例(3.57%)，總有效率為96.43%；對(duì)照組顯效12例(42.86%)，有效9例(32.14%)，無(wú)效7例(25.00%)，總有效率為75.00%，觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.250，P<0.05)。

2.2 兩組患者健/患肢周徑差變化比較 兩組患者的健/患肢周徑差在治療后均顯著減小(P<0.05)；治療后，觀察組膝上15 cm及膝下15 cm的健/患肢周徑差均明顯小于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別膝上15cm治療前治療后膝下15cm治療前治療后觀察組5．32±1．130．97±0．18?#4．61±1．020．78±0．14?#對(duì)照組5．29±1．081．53±0．37?4．57±0．991．38±0．29?

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

2.3 兩組患者血漿FIB、D-二聚體水平變化比較 治療前后觀察組的血漿FIB水平變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而對(duì)照組在治療后3，7 d的血漿FIB水平低于治療前(P<0.05)；在治療后3，7，30 d觀察組患者的血漿D-二聚體水平均低于治療前(P<0.05)，而對(duì)照組患者的血漿D-二聚體水平在治療后7，30 d低于治療前(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血漿FIB、D-二聚體水平變化比較±s)

注：與治療前相比，*P<0.05。

2.3 并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 在治療過(guò)程中，觀察組有1例發(fā)生穿刺部位感染，發(fā)生率為3.57%；對(duì)照組28例患者中，血尿1例，穿刺部位血腫1例，并發(fā)癥發(fā)生率為7.14%。兩組患者的并發(fā)癥的發(fā)生率無(wú)差別(χ2=0.352，P>0.05)。在治療過(guò)程中，觀察組出現(xiàn)1例不良反應(yīng)，為蕁麻疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.57%；對(duì)照組有6例發(fā)生不良反應(yīng)，為血小板減少2例，血栓癥2例，消化道出血1例，過(guò)敏性紫癜1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.43%。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.082，P<0.05)。

3 討 論

LEDVT是血管外科常見(jiàn)疾病之一，近年來(lái)CDT治療LEDVT在臨床上得到廣泛應(yīng)用，其不僅能通過(guò)導(dǎo)絲和導(dǎo)管使血管通暢，而且能將抗凝溶栓藥物直接輸送至血栓處，使血栓迅速被溶解清除[4]，減輕患者痛苦。

尿激酶為CDT常用的溶栓藥物，其直接作用于內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)，將纖溶酶原催化裂解成纖溶酶，從而降解纖維蛋白凝塊、纖維蛋白原、凝血因子等。然而小劑量的尿激酶溶栓效果不佳，增大劑量又容易引起內(nèi)出血，故臨床一般選擇適量的尿激酶聯(lián)用其他抗凝藥物，如低分子肝素和阿加曲班等[5]。

阿加曲班是一種化學(xué)合成的凝血酶抑制劑，分子量較小，可以直接進(jìn)入血栓內(nèi)部，直接快速滅活凝血酶，并且還能滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶[6]。本文中觀察組的總有效率為96.43%，高于對(duì)照組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。并且觀察組治療后的健/患周徑差遠(yuǎn)小于對(duì)照組(P<0.05)，恢復(fù)至正常水平1 cm以下。此外，兩組的并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)差別(P>0.05)，但觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.57%，明顯低于對(duì)照組的21.43%(P<0.05)。上述結(jié)果表明阿加曲班能夠有效地控制血栓，減輕相應(yīng)癥狀，且不良反應(yīng)較少，能夠克服低分子肝素的不足之處。

血漿FIB具有凝血功能，由肝臟產(chǎn)生，在凝血系統(tǒng)中起著重要作用[7]。本文中觀察組藥物全部采用CDT方式治療，治療前后血漿FIB水平無(wú)顯著變化(P>0.05)，而患者組中的血漿FIB水平在治療后7 d開(kāi)始下降(P<0.05)，這可能與皮下注射低分子肝素有關(guān)，游離的肝素消耗了血漿中的FIB，從一定程度上解釋了對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率較高的原因。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解的特異性最終產(chǎn)物，其水平的升高標(biāo)志著凝血和纖溶系統(tǒng)的異常[8]。本研究中觀察組的D-二聚體水平在治療后3 d開(kāi)始下降(P<0.05)，而對(duì)照組在7 d后才開(kāi)始降低(P<0.05)，這從另一方面證明阿加曲班與低分子肝素相比，對(duì)LEDVT的治療作用起效更快，效果更明顯。

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