吳曙霞，楊淑嬌，吳祖澤

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美國(guó)、歐盟、日本細(xì)胞治療監(jiān)管政策研究

吳曙霞，楊淑嬌，吳祖澤

生物治療作為外科手術(shù)、藥物治療、放射治療之后的第四大治療技術(shù)，已經(jīng)得到全球的廣泛認(rèn)同。生物治療主要由細(xì)胞治療、基因治療、組織工程等領(lǐng)域組成，其中細(xì)胞治療由于發(fā)展的快速性和重要性，引起了科學(xué)界與臨床應(yīng)用的更多關(guān)注。作為一個(gè)冉冉升起的新興醫(yī)藥產(chǎn)品領(lǐng)域，細(xì)胞治療受到了全球發(fā)達(dá)國(guó)家政府的戰(zhàn)略重視和投入，也成為產(chǎn)品研發(fā)和風(fēng)險(xiǎn)投資關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域。目前以干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療為主流的細(xì)胞治療產(chǎn)品在人類疾病治療中的地位和價(jià)值已經(jīng)初步顯現(xiàn)，尤其是在眾多未滿足需求的難治性疾病領(lǐng)域，如惡性腫瘤、疑難重癥的治療和嚴(yán)重創(chuàng)傷修復(fù)的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，細(xì)胞治療已經(jīng)成為彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療不可或缺的有效手段。對(duì)于一些傳統(tǒng)藥物或治療手段束手無(wú)策的重大疾病，如重癥肝病、移植物抗宿主?。℅vHD）、腎移植排斥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、帕金森病、老年癡呆等，細(xì)胞治療均顯示出了明確的療效。

在干細(xì)胞、基因組編輯、Cart-T 免疫治療等前沿領(lǐng)域的推動(dòng)下，細(xì)胞治療產(chǎn)品研究發(fā)展非常迅猛，全球細(xì)胞治療領(lǐng)域也面臨著科技發(fā)展、臨床需求與監(jiān)管審批的矛盾。細(xì)胞治療既是臨床疾病治療的一種個(gè)體化先進(jìn)治療技術(shù)，也可以作為藥物大規(guī)模生產(chǎn)，各國(guó)對(duì)于細(xì)胞治療的政策監(jiān)管各有不同。本文從目前已有產(chǎn)品審批現(xiàn)狀入手，從全球的視野分析細(xì)胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)進(jìn)展，并對(duì)產(chǎn)品研發(fā)較為領(lǐng)先的美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)的法規(guī)政策框架與監(jiān)管進(jìn)行梳理，以期為我國(guó)細(xì)胞治療類產(chǎn)品的發(fā)展提供一些啟示與借鑒。

1 全球已經(jīng)獲批的產(chǎn)品現(xiàn)狀

依據(jù)細(xì)胞來(lái)源的增殖性，細(xì)胞治療產(chǎn)品可以分為成體細(xì)胞與干細(xì)胞類產(chǎn)品。成體細(xì)胞類產(chǎn)品多為自體細(xì)胞，干細(xì)胞類產(chǎn)品多為間充質(zhì)來(lái)源，美國(guó)、歐盟、日本、韓國(guó)、加拿大等國(guó)已有產(chǎn)品上市。

1.1 成體細(xì)胞產(chǎn)品

上市的成體細(xì)胞治療產(chǎn)品主要集中于美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)（表 1），細(xì)胞來(lái)源包括自體軟骨細(xì)胞、表皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，主要適應(yīng)證集中于骨缺損修復(fù)替代、皮膚燒傷、癌癥的免疫治療等。

1.2 干細(xì)胞產(chǎn)品

美國(guó)、歐盟、澳大利亞、韓國(guó)、日本、加拿大等國(guó)已經(jīng)有干細(xì)胞上市（表 2），細(xì)胞來(lái)源包括不同組織來(lái)源的自體間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞等，異體來(lái)源細(xì)胞較少。

2 細(xì)胞治療概念辨析與風(fēng)險(xiǎn)

由于細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展的快速性與尚未被科學(xué)界明確的未知風(fēng)險(xiǎn)，如何對(duì)細(xì)胞治療領(lǐng)域進(jìn)行適度的監(jiān)管和規(guī)范也受到各國(guó)的重視。以下對(duì)已上市產(chǎn)品較多的美國(guó)、歐盟與日本等國(guó)，從細(xì)胞治療類產(chǎn)品的概念界定和監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)予以分析。

2.1 產(chǎn)品概念界定

美國(guó)將細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞、組織的產(chǎn)品（HCT/Ps）歸類監(jiān)管[1]，歐盟以先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（advanced therapy medicinal product，ATMP）歸類監(jiān)管[2]，日本則按照再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品管理[3]。美國(guó)、歐盟、日本對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的概念界定的側(cè)重點(diǎn)各有不同（表 3），美國(guó)注重界定給藥方式；歐盟側(cè)重于臨床應(yīng)用范圍，可用于疾病的預(yù)防、診斷或治療，并且強(qiáng)調(diào)了被處理和生物學(xué)特性；日本則強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞的來(lái)源為自體或同源，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行的人工基因操作技術(shù)和主要用于治療與再生修復(fù)。因此可以歸納出，細(xì)胞治療的產(chǎn)品界定可從細(xì)胞的來(lái)源、細(xì)胞人工操作的技術(shù)范圍、給藥的方式、臨床適用的范圍進(jìn)行約束。

表 1 全球已經(jīng)上市的成體細(xì)胞產(chǎn)品

表 2 全球已經(jīng)上市的干細(xì)胞產(chǎn)品

表 3 美國(guó)、歐盟、日本對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的概念界定

2.2 細(xì)胞治療產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)考量

細(xì)胞治療產(chǎn)品的類別不同，其臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)性也有顯著差異，同時(shí)新型基因工程技術(shù)的介入使得細(xì)胞治療領(lǐng)域更為復(fù)雜，這使得細(xì)胞治療的監(jiān)管充滿挑戰(zhàn)，因此目前各國(guó)對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品上市都呈審慎態(tài)度。依據(jù)細(xì)胞的增殖性，細(xì)胞治療產(chǎn)品可分為干細(xì)胞產(chǎn)品與成體細(xì)胞產(chǎn)品；成體細(xì)胞只具備局部修復(fù)能力，但沒有增殖的潛力，因此風(fēng)險(xiǎn)性相對(duì)較低。干細(xì)胞具備增殖的潛力，使得干細(xì)胞臨床治療仍存在許多無(wú)法避免的危險(xiǎn)因素，如干細(xì)胞及其衍生物的安全性、純度、穩(wěn)定性和有效性難以保證，其次干細(xì)胞的自我更新和非目的性分化無(wú)法控制，極易形成畸胎瘤或腫瘤；而且干細(xì)胞及其衍生物進(jìn)入人體后如何控制使其不產(chǎn)生異位組織和部位遷移同樣非常重要。干細(xì)胞中，自體造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等成體干細(xì)胞移植，相對(duì)來(lái)說(shuō)比較安全[4]。

據(jù)細(xì)胞的來(lái)源，細(xì)胞治療產(chǎn)品可以分為自體細(xì)胞、同源異體細(xì)胞、異種細(xì)胞等，由于生物體具有排異性，異體與異種細(xì)胞在臨床治療中風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，治療效果不確定性較高。從已上市細(xì)胞治療產(chǎn)品來(lái)看，目前臨床上市的大多為自體細(xì)胞類產(chǎn)品。

3 細(xì)胞治療審批監(jiān)管法規(guī)政策框架

雖然不同國(guó)家衛(wèi)生與藥監(jiān)管理體系職能有所不同，從監(jiān)管與審批來(lái)看細(xì)胞治療產(chǎn)品與臨床應(yīng)用總體分為兩條路徑，一是以藥物或醫(yī)療器械產(chǎn)品由藥品監(jiān)管部門進(jìn)行臨床準(zhǔn)入與應(yīng)用的監(jiān)管審批，需要嚴(yán)格遵循藥物產(chǎn)品審批的流程。二是醫(yī)療技術(shù)由衛(wèi)生部門進(jìn)行監(jiān)管，在醫(yī)院直接進(jìn)行臨床應(yīng)用，不同國(guó)家法規(guī)界定的細(xì)胞治療類型與應(yīng)用有所差異。

3.1 美國(guó)

美國(guó)在細(xì)胞治療領(lǐng)域已經(jīng)形成了完善的法規(guī)監(jiān)管框架，由上位法律、法規(guī)、管理制度與指南三層組成其法律法規(guī)體系（表 4）。美國(guó)細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞、組織的產(chǎn)品（human cells, tissues, or cellular or tissue-based products, HCT/Ps）屬于人類組織和細(xì)胞類產(chǎn)品范疇[5]，分為 PHS 351 產(chǎn)品與 PHS 361 產(chǎn)品兩大類管理，PHS 351 產(chǎn)品由 FDA 的生物制品評(píng)估研究中心（CBER）統(tǒng)一負(fù)責(zé)審批，PHS 361 產(chǎn)品可以在醫(yī)院直接進(jìn)行臨床應(yīng)用。

3.1.1 法律法規(guī) 從法律層面，細(xì)胞治療管理的法律依據(jù)來(lái)自于兩個(gè)國(guó)會(huì)法案，即《美國(guó)食品、藥品和化妝品法案》（FD&C Act）及《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（PHS Act）?！睹绹?guó)聯(lián)邦條例》（CFR）是 FDA 管理要求的構(gòu)建基礎(chǔ)，最適用于干細(xì)胞的法規(guī)是對(duì)提交研究性新藥申請(qǐng)要求做出的規(guī)定（21CFR 312），以及關(guān)于現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的法規(guī)（21CFR 210&211）?！冬F(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（cGMP）是根據(jù) CFR 中的 21CFR 210 和 211 條制定的，其中的原則適用于干細(xì)胞產(chǎn)品，包括制造產(chǎn)品設(shè)備的物理特征及在某種設(shè)備中制造細(xì)胞產(chǎn)品的過(guò)程和步驟。

美國(guó)于 2001 年發(fā)布 CFR1271 管理法規(guī)，并于 2005 年正式實(shí)施。這是細(xì)胞治療審批主要依據(jù)的法規(guī)，將人體細(xì)胞組織分為 PHS 351 產(chǎn)品與 PHS 361 產(chǎn)品兩大類管理，PHS 351 產(chǎn)品屬于 HCT/Ps 分類監(jiān)管的產(chǎn)品，包括骨、韌帶、皮膚、硬腦膜、心臟瓣膜、角膜、外周血干細(xì)胞（PBSCs）、臍帶血來(lái)源前體細(xì)胞、經(jīng)過(guò)改造的自體軟骨細(xì)胞、人工合成基質(zhì)上的表皮細(xì)胞、精子或其他生殖組織。

3.1.2 指南與規(guī)范 FDA 還與其他細(xì)胞治療領(lǐng)域管理部門、企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)相互溝通、相互影響，由此形成了一些有關(guān)大多數(shù)種類生物產(chǎn)品的制造和臨床試驗(yàn)的指南規(guī)范[6]。在這些共同制定的大量指導(dǎo)性文件中，界定的原則適用于細(xì)胞療法的評(píng)估。FDA 和 NIH 之間通過(guò)簽署正式的諒解備忘錄（MOU）協(xié)議促進(jìn)干細(xì)胞管理建議的形成。

3.1.3 審批監(jiān)管框架 FDA 生物制品評(píng)估研究中心下設(shè)細(xì)胞、組織與基因治療辦公室，該辦公室由人類組織管理、臨床評(píng)估與藥理、細(xì)胞與基因治療三個(gè)部門組成，其中細(xì)胞與基因治療部負(fù)責(zé)接收細(xì)胞治療產(chǎn)品的審批與準(zhǔn)入，快速審批程序時(shí)間為6 ~ 10 個(gè)月，目前美國(guó)已有多種細(xì)胞治療產(chǎn)品上市。

表 4 美國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品主要監(jiān)管法律法規(guī)與指南規(guī)范

PHS 361 類細(xì)胞治療產(chǎn)品無(wú)需向 FDA 提出IND 申請(qǐng)，不屬于 HCT/Ps 分類監(jiān)管的產(chǎn)品，包括全血、血液成分或血液衍生產(chǎn)品，如白細(xì)胞、血小板、凝血因子等（由血液制品相關(guān)規(guī)定監(jiān)管）動(dòng)物來(lái)源的細(xì)胞、組織或器官干預(yù)最小化、作為同源性應(yīng)用的骨髓等。PHS 361 產(chǎn)品需要同時(shí)滿足以下條件：制備過(guò)程符合干預(yù)最小化，僅同源性使用，未添加水、晶體液或殺菌、保存、存儲(chǔ)劑之外的其他任何試劑。并且不產(chǎn)生全身反應(yīng)，且不依賴活體細(xì)胞的代謝過(guò)程發(fā)揮作用；若產(chǎn)生全身反應(yīng)或依賴活體細(xì)胞的代謝過(guò)程發(fā)揮作用，則必須是符合作用同源性且用于 1、2 級(jí)親屬的異基因移植或作為生殖應(yīng)用。其中產(chǎn)品最小化干預(yù)（minimally manipulated）是指在細(xì)胞的處理過(guò)程中，不能改變相關(guān)的生理特性（即未經(jīng)過(guò)體外激活、包裹、擴(kuò)增或基因修飾等）。

3.2 歐盟

歐盟藥品管理局將組織工程、細(xì)胞治療、基因治療產(chǎn)品納入先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（ATMP）管理，該類藥物的定義是能夠?yàn)榧膊?lái)革命性的治療方案，對(duì)于患者與產(chǎn)業(yè)具有巨大前景。歐盟細(xì)胞治療的監(jiān)管有兩條路徑。一是按照先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究與申報(bào)，由歐洲藥品管理局負(fù)責(zé)審批和管理。二是遵循醫(yī)院豁免條款，由醫(yī)院決定對(duì)患者的治療應(yīng)用。

3.2.1 法律法規(guī) 從法律層面，細(xì)胞治療管理的法律依據(jù)為歐盟《醫(yī)藥產(chǎn)品法》與《醫(yī)療器械法》，對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床前研究、臨床研究、制造與銷售進(jìn)行全產(chǎn)業(yè)鏈的系統(tǒng)提供法律監(jiān)管框架[7]（表 5）。隨著生物治療的飛速發(fā)展，歐盟加強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管，2007 年歐盟頒布了《先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》（Regulation (EC) No. 1397/2007 on Advanced Therapy Medicinal Product），于 2008 年12 月 30 日起實(shí)施，將基因治療產(chǎn)品、體細(xì)胞治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品定義為先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，其中細(xì)胞治療產(chǎn)品指含有經(jīng)過(guò)處理的被改變了生物學(xué)特性的細(xì)胞或者組織，可以用于疾病的治療、診斷或者預(yù)防。按照藥物申報(bào)，先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)委員會(huì)審批，審批時(shí)間 1 ~ 2 年。該法規(guī)中提出了醫(yī)院豁免條款（Article 28），對(duì)某一醫(yī)生進(jìn)行的，為患者個(gè)體進(jìn)行的治療應(yīng)用行為進(jìn)行豁免。該條款允許歐洲醫(yī)院在經(jīng)過(guò)基礎(chǔ)研究、臨床研究驗(yàn)證有效性與安全性之后，可以生產(chǎn)小規(guī)模的細(xì)胞產(chǎn)品用于特定的患者，主要是臨床中心進(jìn)行自體細(xì)胞治療。

表 5 歐盟細(xì)胞治療產(chǎn)品主要監(jiān)管法律法規(guī)與指南規(guī)范

3.2.2 指南與規(guī)范 歐盟針對(duì)基因治療和細(xì)胞治療產(chǎn)品還制定了一系列科學(xué)指導(dǎo)原則。這些指導(dǎo)原則提出了對(duì) ATMP 的研發(fā)和監(jiān)管要求，如基于風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品開發(fā)途徑和評(píng)價(jià)理念、對(duì)于細(xì)胞和結(jié)構(gòu)組分之間相互作用的特殊要求、對(duì)于臨床/非臨床的靈活性考慮、對(duì)于藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）的特殊要求，以及關(guān)于上市后安全有效性跟蹤和風(fēng)險(xiǎn)管理的特殊考慮等。

3.2.3 審批監(jiān)管框架 在審評(píng)程序方面，歐盟規(guī)定 ATMP 必須執(zhí)行集中化審評(píng)程序，并成立了先進(jìn)技術(shù)療法委員會(huì)（CAT），專門負(fù)責(zé)新技術(shù)療法產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)。CAT 對(duì)每一份提交至管理部門的ATMP 提出審評(píng)意見，但該意見將被提交至人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP），由 CHMP 做出采納批準(zhǔn)、變更、暫?；蛉∠鲜性S可的建議，然后將建議發(fā)送至歐盟委員會(huì)做決定。一旦產(chǎn)品在歐盟被批準(zhǔn)上市，管理部門將對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。同時(shí)，為鼓勵(lì) ATMP 的研究和開發(fā)，歐盟執(zhí)行了一些特殊的支持鼓勵(lì)政策，如減免申請(qǐng)人向管理部門支付的部分費(fèi)用、申請(qǐng)人可從歐盟獲得更多科學(xué)支持和幫助等。

3.3 日本

日本政府正在實(shí)行舉國(guó)戰(zhàn)略，相繼修訂并出臺(tái)了一系列有關(guān)再生醫(yī)學(xué)的新法規(guī)（表 6），建立更加高效的通道將促進(jìn)細(xì)胞技術(shù)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，以保證日本在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究治療優(yōu)勢(shì)。日本將細(xì)胞治療、基因治療、組織工程作為獨(dú)立于藥物、醫(yī)療器械的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品單獨(dú)監(jiān)管[8]，并在 2013 年進(jìn)行了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的審批改革。

表 6 日本細(xì)胞治療產(chǎn)品主要監(jiān)管法律法規(guī)與指南規(guī)范

3.3.1 法律法規(guī) 日本 2013 年修訂了藥事法，將其更名為藥物、醫(yī)療器械與其他產(chǎn)品法，于 2014 年 11 月實(shí)施[9]，修訂增加了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的部分。日本國(guó)會(huì)也認(rèn)識(shí)到現(xiàn)有監(jiān)管體制在細(xì)胞治療領(lǐng)域的缺失，在 2013 – 2014 年相繼出臺(tái)了再生醫(yī)學(xué)促進(jìn)法與再生醫(yī)學(xué)安全法，從研發(fā)與臨床應(yīng)用方面提供了法規(guī)依據(jù)。

3.3.2 指南規(guī)范 日本出臺(tái)了一系列研究指南規(guī)范，包括《干細(xì)胞臨床研究指南》、《人體自體細(xì)胞/組織產(chǎn)品質(zhì)量控制與安全指南》、《細(xì)胞組織操作原則》等。日本政府也在考慮對(duì)細(xì)胞治療的監(jiān)管立法建立分級(jí)管理制度，針對(duì)誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、免疫細(xì)胞治療分別制定不同級(jí)別的管理辦法。

3.3.3 審批監(jiān)管框架 日本再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品由日本藥品醫(yī)療器械管理局依據(jù)《藥物、醫(yī)療器械與其他產(chǎn)品法》進(jìn)行監(jiān)管，其藥品評(píng)估中心下設(shè)細(xì)胞與組織類產(chǎn)品審批辦公室負(fù)責(zé)具體審批事務(wù)。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品在原有藥物審批程序基礎(chǔ)研究、臨床研究、臨床試驗(yàn)、審批準(zhǔn)入的基礎(chǔ)上，在臨床研究證實(shí)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的有效性與安全性之后，增加了條件性限制性準(zhǔn)入許可。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品需要滿足以下條件：適應(yīng)證為危及生命的疾病，治療方法為滿足需求的創(chuàng)新性產(chǎn)品，并經(jīng)過(guò)初步的有效性、安全性驗(yàn)證，符合相關(guān)監(jiān)管法規(guī)政策。在經(jīng)過(guò)患者知情同意后產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，大大加快了產(chǎn)品臨床應(yīng)用的進(jìn)程。

條件性限制性準(zhǔn)入許可時(shí)間最長(zhǎng)為 7 年，在證明細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)與應(yīng)用有效性之后，產(chǎn)品可以申請(qǐng)作為正式的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品長(zhǎng)期上市，7 年時(shí)間到期后再次進(jìn)行申請(qǐng)或者退出市場(chǎng)。目前已有一種用于缺血性心臟病嚴(yán)重心衰的骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)品通過(guò)條件性限制性準(zhǔn)入許可進(jìn)入市場(chǎng)，市場(chǎng)考察期為 5 年。

在醫(yī)院實(shí)施的細(xì)胞治療，日本負(fù)責(zé)醫(yī)療衛(wèi)生和社會(huì)保障的主要部門厚生勞動(dòng)省，依照 2014 年新實(shí)施的《再生醫(yī)學(xué)安全法》對(duì)細(xì)胞治療進(jìn)行監(jiān)管。監(jiān)管范圍包括所有未經(jīng)證實(shí)其安全有效性的使用細(xì)胞治療的醫(yī)療技術(shù)，目前日本已經(jīng)批準(zhǔn)了 40 家具有細(xì)胞治療資質(zhì)的研究中心，主要面向由研究者進(jìn)行的臨床研究與類似歐盟的醫(yī)院豁免類細(xì)胞治療應(yīng)用。

4 結(jié)論與討論

目前以細(xì)胞治療為代表的生物治療雖然不是臨床疾病救助的主流治療措施，但從各國(guó)的發(fā)展來(lái)看，生物治療、細(xì)胞治療已經(jīng)成為重要的藥物與醫(yī)療技術(shù)的組成部分，相關(guān)科學(xué)問(wèn)題正逐漸闡明，越來(lái)越多的治療產(chǎn)品進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)也正由無(wú)序走向有序。細(xì)胞治療已成為各國(guó)政府、科技和企業(yè)界高度關(guān)注和大力投入的重要研究發(fā)展領(lǐng)域，也是代表國(guó)家科技實(shí)力的戰(zhàn)略必爭(zhēng)領(lǐng)域。

4.1 細(xì)胞治療領(lǐng)域需要建立系統(tǒng)的監(jiān)管與政策框架

從美國(guó)、歐洲、日本等國(guó)的經(jīng)驗(yàn)，細(xì)胞治療領(lǐng)域有必要建立從法律、法規(guī)到行業(yè)指南不同層次的監(jiān)管與政策框架，分級(jí)分類管理，促進(jìn)細(xì)胞治療的醫(yī)療技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化。雖然臨床治療的場(chǎng)所主要發(fā)生在醫(yī)院，但臨床治療產(chǎn)品的監(jiān)管和準(zhǔn)入，從國(guó)際慣例而言主要由藥品監(jiān)督部門承擔(dān)，而衛(wèi)生部門主要承擔(dān)對(duì)醫(yī)師、臨床研究醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用的監(jiān)管。歐盟、日本等國(guó)經(jīng)驗(yàn)表明政府積極的態(tài)度應(yīng)對(duì)技術(shù)發(fā)展給監(jiān)管帶來(lái)的挑戰(zhàn)，積極進(jìn)行修訂監(jiān)管法規(guī)[10]，并出臺(tái)了針對(duì)再生醫(yī)學(xué)與細(xì)胞治療產(chǎn)品的相關(guān)法案，頒布大量指南與規(guī)范指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)和質(zhì)量控制，有助于保障與提升相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)與產(chǎn)業(yè)在全球的領(lǐng)先性。

4.2 細(xì)胞治療的發(fā)展需要產(chǎn)學(xué)研協(xié)同應(yīng)對(duì)監(jiān)管挑戰(zhàn)

細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展勢(shì)必改變?nèi)蛏镝t(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局，是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)發(fā)展的重大戰(zhàn)略機(jī)遇。對(duì)于奠定我國(guó)在未來(lái)全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的戰(zhàn)略地位，引領(lǐng)醫(yī)藥科技發(fā)展、保障我國(guó)國(guó)民健康至關(guān)重要。我國(guó)近 5 年在干細(xì)胞及相關(guān)領(lǐng)域科研經(jīng)費(fèi)投入總額超過(guò) 10 億元，對(duì)干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究、關(guān)鍵技術(shù)和資源平臺(tái)建設(shè)給予了大力支持，取得了一批標(biāo)志性成果。但在細(xì)胞治療領(lǐng)域，我國(guó)目前存在很大的轉(zhuǎn)化瓶頸，至今還沒有產(chǎn)品上市，未來(lái)我國(guó)生物治療領(lǐng)域的發(fā)展不僅需要科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)與政府監(jiān)管的合力，而且還需要專業(yè)生物醫(yī)藥智庫(kù)的支撐，以提出我國(guó)不同階段的政策框架與發(fā)展路線圖，推動(dòng)我國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域健康有序的發(fā)展。

4.3 我國(guó)亟需加強(qiáng)法規(guī)、政策與執(zhí)行體系的系統(tǒng)建設(shè)

從法規(guī)治理層面，我國(guó)藥監(jiān)與衛(wèi)生部門已著手出臺(tái)相關(guān)政策法規(guī)，但目前在細(xì)胞治療領(lǐng)域遵循的法規(guī)政策與審批路徑欠清晰，并且難以覆蓋從科研、產(chǎn)品研發(fā)、臨床應(yīng)用的全流程。雖然我國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究能力已經(jīng)達(dá)到與發(fā)達(dá)國(guó)家“并跑”的水平，但監(jiān)管與審批準(zhǔn)入已經(jīng)成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸，制約了產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用的發(fā)展。建議我國(guó)完善相關(guān)法規(guī)體系，明確分工與管理路徑。設(shè)立專門負(fù)責(zé)細(xì)胞藥品的受理、咨詢和審評(píng)部門，建立細(xì)胞藥品的申報(bào)審批路徑，完善審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，加快創(chuàng)新藥品的審批。制定細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)分類分級(jí)審批流程和監(jiān)管措施等，明確臨床轉(zhuǎn)化的路徑和標(biāo)準(zhǔn)。如成熟的自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)和已經(jīng)經(jīng)過(guò)臨床研究證明安全性好、療效確切且傳統(tǒng)治療不可替代的自體干細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)，經(jīng)立項(xiàng)與評(píng)審后，可擇優(yōu)在經(jīng)批準(zhǔn)的臨床研究基地或醫(yī)院應(yīng)用于臨床救治。

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國(guó)家自然科學(xué)專項(xiàng)基金（L1222031）；北京市科技計(jì)劃課題（Z151100003115064）

100850 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生勤務(wù)與醫(yī)學(xué)情報(bào)研究所（吳曙霞、楊淑嬌）；100850 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院輻射與放射醫(yī)學(xué)研究所（吳祖澤）

吳祖澤，Email：celiawoo@126.com

2016-10-10

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.06.002