石茭 韓琳 李晶兢 靜媛媛 鄭宏偉 余力生

北京大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻喉科(北京100044)

·基礎(chǔ)研究·

耳后給藥及鼓室給藥外淋巴液藥物濃度的實驗觀察

石茭 韓琳 李晶兢 靜媛媛 鄭宏偉 余力生

北京大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻喉科(北京100044)

目的 研究耳后皮下注射給藥、鼓室內(nèi)給藥后外淋巴液中地塞米松磷酸鈉的藥物代謝動力學(xué)特征，探討兩種給藥途徑的藥代動力學(xué)差異。方法 以地塞米松磷酸鈉(10mg/ml)為藥物示蹤劑，將豚鼠隨機分為耳后注射（耳后組）和鼓室內(nèi)給藥（鼓室組）2組，耳后組給藥量為1ml（10mg/ml），鼓室組給藥量為0.1ml（10mg/ml），分別采集耳后組給藥0.25、0.5、1、2.5、5、6、8小時外淋巴液及鼓室組給藥后0.5、1、2、3、4、6、8小時外淋巴液，用高效液相色譜法分別檢測其中的藥物濃度。結(jié)果①兩種方式給藥后，豚鼠外淋巴液中均可檢測出地塞米松，且濃度均隨時間的延長呈下降趨勢；②鼓室組：給藥后0.5～8h外淋巴液中均可檢出有效藥物成份地塞米松，3h達峰，其峰濃度（Cmax）最高為906.55mg/l，生物半衰期為1.27h。③耳后組:給藥后0.25～8h可檢出地塞米松，其達峰時間（Tmax）為0.25h，其峰濃度（Cmax）最高為18.83mg/l，生物半衰期為3.36h。④鼓室組給藥量為0.1ml，耳后組給藥量為1ml，外淋巴液中鼓室組地塞米松的濃度高于耳后組。⑤耳后組藥物半衰期比鼓室給藥組高。結(jié)論 提示耳后皮下注射給藥藥物可能通過多種途徑進入外淋巴，藥物濃度相對鼓室給藥低；鼓室給藥組因避開血腦屏障及血迷路屏障故可較快進入外淋巴，保持較高藥物濃度；結(jié)合臨床我們可推測激素在外淋巴中可能低濃度即可起效。

地塞米松磷酸鈉；地塞米松；耳后皮下注射；鼓室給藥；藥代動力學(xué)

①Beijing university clinical research projects.Subject name：A multi-center,open,randomized,controlled clinical trial about the postaurieal injection of glucocorticoid to treat the sudden deafness.NO：PUCRP201307②National Science foundation of China;Subject name: The research about mechanism of postaurieal injection,which is a new way of drug delivery to treat inner ear diseases.NO:81070780

Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest

近年來，突發(fā)性聾、梅尼埃病、自身免疫性內(nèi)耳病、Cogan綜合征、遺傳性非綜合征性聾、噪聲性聾等內(nèi)耳疾病在世界范圍內(nèi)發(fā)病率上升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[1，2]。糖皮質(zhì)激素目前已廣泛應(yīng)用于臨床多種內(nèi)耳疾病的治療，國內(nèi)外均有報道療效較好[3，4]。全身給藥，由于血迷路屏障的存在,需要長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可能出現(xiàn)較嚴(yán)重的副作用，限制了臨床運用[5]。由于血-內(nèi)耳屏障及耳蝸外淋巴-腦脊液屏障的存在，限制了藥物從血到內(nèi)耳的轉(zhuǎn)運[6],局部給藥越來越受到重視[7，8]。

目前較為常用的局部給藥方式為鼓室給藥[9]，此法的效果及相關(guān)研究國內(nèi)外均有報道。經(jīng)鼓室給藥，為有創(chuàng)治療，可引起疼痛、眩暈、味覺障礙、鼓膜穿孔、中耳感染等并發(fā)癥[10]；藥物可經(jīng)咽鼓管流失，藥物進入內(nèi)耳的劑量難以控制、持續(xù)給藥效果不穩(wěn)定等[11]。另一種由國內(nèi)學(xué)者余力生發(fā)現(xiàn)的耳后注射給藥，之前的相關(guān)臨床及實驗數(shù)據(jù)都證實了其安全性及有效性。耳后注射給藥，作為一種微創(chuàng)且有效的局部給藥方式，國內(nèi)外目前少見報道。

目前，尚無實驗比較耳后皮下給藥及鼓室給藥兩種方法藥物在內(nèi)耳的代謝差異，基于此點，本研究通過比較耳后皮下注射和鼓室給藥，以地塞米松磷酸鈉為藥物示蹤劑，應(yīng)用高效液相色譜技術(shù)，了解兩種局部給藥方法藥物在內(nèi)耳中的藥代動力學(xué)特征，為局部給藥治療內(nèi)耳疾病的臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

選擇健康、電耳鏡檢查外耳道及鼓膜無異常，preyer反射正常的白色紅目豚鼠70只，體重250～350g，健康，SPF級，雌雄不限。按照給藥途徑不同隨機分為2組：耳后皮下注射給藥組(35只)、鼓室給藥組（35只）；水合氯醛（10%，3mg/kg，國藥集團化學(xué)試劑有限公司）進行腹腔注射，麻醉滿意后，將動物四肢固定于實驗臺上，維持體溫于37℃。

1.2 給藥方法

使用地塞米松磷酸鈉1ml（中國藥品生物制品檢定所[100016-201015]，以注射用滅菌蒸餾水配成濃度為10mg/ml的溶液）作為實驗藥物。耳后組:選擇右側(cè)耳后皮膚無毛處用1ml注射器進行皮下注射地塞米松磷酸鈉1ml。鼓室組:右耳朝上，在手術(shù)顯微鏡下，先用無菌注射針頭在右側(cè)鼓膜前下方刺一小孔，再用100μl微量注射器在鼓膜八點位置注射100μl實驗藥物進入鼓室，可在顯微鏡下觀察到鼓室液平面不斷上升，直至漫溢。注射后讓其繼續(xù)側(cè)臥30min，抬高鼻側(cè)，保持鼻側(cè)高于枕側(cè)位，注意保溫，清醒后放入飼養(yǎng)籠，正常進食。

1.3 取材方法

分別采集耳后皮下注射給藥0.25、0.5、1、2.5、5、6、8小時（h）及鼓室給藥后0.5、1、2、3、4、6、8小時（h）右側(cè)外淋巴液，每個時間點一次性取樣，每個時間點分別采取5份樣本。(所有樣品取材后立即存放于-20℃冰箱內(nèi))。外淋巴液采集方法：到達預(yù)定時間時，用10%水合氯醛麻醉后，斷頭，取出顳骨，剔除肌肉組織及聽泡外骨質(zhì)，取出聽泡，予生理鹽水充分沖洗圓窗龕及聽泡三遍以去除標(biāo)本中的殘留血液，用濾紙吸干圓窗處的沖洗液，防止樣品被“污染”。細針尖刺破圓窗膜，用微量進樣器從耳蝸鼓階中緩慢抽取外淋巴液約10μl。所有樣品取材后立即存放于-20℃冰箱保存。

1.4 高效液相色譜分析

儀器:DIONEX ULTIMATE高效液相色譜儀（包括兩個ULTIMATE 3000三元梯度泵、ULTIMATE 3000 RS柱溫箱、ULTIMATE 3000自動進樣器、UL?TIMATE 3000 DAD和六通閥）；旋渦混合器，MX-S可調(diào)式混勻儀（大龍醫(yī)療設(shè)備有限公司）；離心機，Sigma3K-18；SHBⅢ循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工貿(mào)有限公司）；Genex Beta Pipette移液槍100～1000μl；Genex Beta Pipette移液槍20～200 μl；Genex Beta Pipette移液槍2～20μl。

試劑：乙腈（色譜純，天津賽弗），純凈水（娃哈哈飲用純凈水，杭州娃哈哈集團有限公司出品），甲酸（Sigma，94318-50mL-F），甲酸銨（分析純，天津市光復(fù)精細化工研究所）。對照品：地塞米松（購于中國食品藥品檢定研究院）；內(nèi)標(biāo)氫化可的松（購于百靈威試劑公司）。方法學(xué)驗證專屬性：因地塞米松磷酸鈉給藥后，在淋巴液中以地塞米松的形式存在，因此本實驗采用地塞米松作為標(biāo)準(zhǔn)品進行方法學(xué)驗證。結(jié)果表明流動相不干擾地塞米松和內(nèi)標(biāo)氫化可的松的測定，淋巴液中兩種被測成分均與內(nèi)源性物質(zhì)分離良好，分離度均＞1.5。地塞米松和內(nèi)標(biāo)的保留時間分別為：5.73 min和3.68 min，重復(fù)性較好；地塞米松和內(nèi)標(biāo)的塔板數(shù)分別為：1346和1546。標(biāo)準(zhǔn)曲線：按照制備標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品，每個濃度平行測定5次，記錄地塞米松及內(nèi)標(biāo)的峰面積，以地塞米松與內(nèi)標(biāo)峰面積比的平均值Y，對甲波尼龍琥珀酸鈉的淋巴液濃度X做回歸計算，在濃度范圍：1 mg/mL～50 μg/mL得到線性回歸方程為：Y=0.0053X-0.0873（R2=0.9993，n=5，圖2）；在濃度范圍：250 μg/mL～10 μg/mL得到線性回歸方程為：Y=0.0048X-0.0061（R2=0.9991，n=5，圖2）。各濃度的峰面積比值的RSD%在1.73%-7.46%間，滿足指導(dǎo)原則的要求（≤15%）。檢測限和定量限：地塞米松的檢測限為5 μg/mL，RSD%為5.34%；定量限為10 μg/mL，RSD%為7.43%。日內(nèi)和日間精密度：考察地塞米松在低、中、高三種濃度淋巴液樣品中的日內(nèi)和日間精密度。低、中、高三種濃度對應(yīng)的日內(nèi)和日間RSD%值分別為：6.83%、4.23%、6.94%；8.12%、6.06%、6.24%。回收率：將回收率樣品經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算得到的地塞米松的濃度為X1；回收率樣品的實際濃度為X2，以X1與X2的比值作為地塞米松的回收率，得到高、中、低三種濃度的淋巴液樣品中地塞米松的回收率分別為94.88%、118.36%、118.69%（RSD%=2.47%、4.36%、7.47%，n=5）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel10.0軟件(Microsoft公司，美國)計算均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差，均數(shù)結(jié)果用±s表示。SPSS17.0軟件(SPSS公司，美國)行t-檢驗。采用DAS 2.0版程序計算藥代動力學(xué)參數(shù)。

2 結(jié)果

耳后組給藥后0.25、0.5、1、2.5、5、6、8h及鼓室組給藥后0.5、1、2、3、4、6、8h外淋巴液中均可檢出地塞米松磷酸鈉的代謝產(chǎn)物地塞米松，其濃度見表1，參數(shù)比較見表2，其藥代動力學(xué)曲線見圖1、圖2、圖3。

表1 地塞米松濃度（±s）（μg/ml）（n=5）Table 1 concentration of dexamethason（±s）（μg/ml）（n=5）

表1 地塞米松濃度（±s）（μg/ml）（n=5）Table 1 concentration of dexamethason（±s）（μg/ml）（n=5）

time（h）0.25 0.5 1 2.5 time（h）0.5 5 6 8 postaurieal injection 18.83±16.44 10.70±7.40 8.50±1.74 8.50±1.74 14.73±4.76 12.04±2.38 7.94±2.52 1 2 3 4 6 8 intratympanic injection 124.85±65.38 201.99±128.59 485.27±118.44 906.55±219.32 519.07±198.55 175.08±69.56 207.59±102.29

表2 地塞米松藥代動力學(xué)對比Table 2 pharmacokinetics of dexamethasone of two groups

圖1 兩種給藥途徑后地塞米松藥代動力學(xué)曲線Fig.1 pharmacokinetics curve of dexamethasone of two groups

圖2 耳后給藥后地塞米松藥時曲線Fig.2 pharmacokinetics curve of dexamethasone in the postaurieal group

圖3 鼓室給藥后地塞米松藥時曲線Fig.3 pharmacokinetics curve of dexamethasone in the intratympanic group

由圖1可見，①與鼓室組相比，耳后組在外淋巴液中的濃度相對低，但耳后組出現(xiàn)高峰時間早，給藥后0.25h后濃度為高峰（18.83±16.44），此后濃度逐漸下降，由于此法檢測下限為5μg/ml，12h未檢測出地塞米松；②與耳后組相比，鼓室組藥物在外淋巴液中的濃度高，出現(xiàn)峰值時間為3h。由表2可見，耳后組的Tmax比鼓室組小，較快達到峰值；T1/2、MRT均比鼓室組更長。由于藥物在外淋巴液存留的時間與其在外淋巴液的效力大小相關(guān)，因此，耳后給藥方式可能更能延長藥物在外淋巴液的存留時間，促使藥物在內(nèi)耳發(fā)揮作用。

3 討論

內(nèi)耳疾病治療有效與否，取決于所用藥物及該藥物能否在病變局部達到治療所需濃度，但何種途徑給藥以及多大劑量才能使藥物在內(nèi)、外淋巴液中達到有效濃度一直是學(xué)者們的研究內(nèi)容。

目前較為常用的局部給藥方式為鼓室給藥[9]，此法的效果及相關(guān)研究國內(nèi)外均有報道。另一種由國內(nèi)學(xué)者余力生發(fā)現(xiàn)的耳后注射給藥，之前的相關(guān)臨床及實驗數(shù)據(jù)證實了其安全性和有效性。臨床實踐證明，耳后注射皮質(zhì)類固醇可有效治療頑固性低頻型感音神經(jīng)性聾[12]。動物實驗研究表明，相同給藥劑量下，耳后給藥比全身肌注給藥更能在內(nèi)耳中達到相對高的血藥濃度，且維持時間較長，總量較大；耳后給藥后藥物在體循環(huán)血中相對全身給藥保持較低濃度水平，從而降低了糖皮質(zhì)激素引起的全身副作用[5,13,14]。

地塞米松在內(nèi)耳疾病治療中被廣泛應(yīng)用，雖然還沒有研究報道，內(nèi)耳中能起治療作用的地塞米松最低濃度是多少，但從理論上說，在內(nèi)耳中的地塞米松濃度相對較高，治療效果會更好。相對于外淋巴液，內(nèi)淋巴中藥物濃度比外淋巴更為重要。

本研究在動物實驗中以地塞米松磷酸鈉為藥物示蹤劑，應(yīng)用高效液相色譜技術(shù)，了解耳后皮下給藥及鼓室給藥后地塞米松磷酸鈉的有效藥物成分地塞米松在豚鼠外淋巴液的藥代動力學(xué)特征。通過耳后給藥及鼓室給藥兩種方式，藥物均可進入內(nèi)耳，給藥后0.5～8h外淋巴液中均能檢測出有效藥物成分地塞米松的濃度，但鼓室組不同時間點下對應(yīng)的藥物濃度均較耳后組高，鼓室給藥藥物在外淋巴液中的達峰時間長，峰濃度高，且總的藥物吸收量大。①外淋巴液中藥物達峰濃度（Cmax）比較：耳后給藥組及鼓室給藥組Cmax分別為18.83mg/L、906.55mg/L；兩組的峰濃度比較均有顯著性差異（P＜0.001）。提示：鼓室給藥可達到較高的峰值。②外淋巴液中藥物達峰時間（Tmax）比較：耳后組、鼓室組Tmax分別為：0.25h、3h。提示：兩組的達峰時間不同，耳后組達峰值時間短。③外淋巴液中藥時曲線下面積（AUC：評估進入體內(nèi)藥量多少的一個客觀指標(biāo))比較：耳后組及鼓室組AUC分別為129.41mg/L·h、2998.40mg/L·h；兩組的AUC比較均有顯著性差異（P＜0.001）。

兩種方式給藥后外淋巴液的地塞米松Cmax與AUC有顯著差異，可能與兩種給藥途徑藥物進入內(nèi)耳的機制不同有關(guān)：①耳后給藥藥物通過耳后區(qū)局部靜脈回流，經(jīng)乳突導(dǎo)靜脈及髁管導(dǎo)靜脈大部分直接回流至乙狀竇，再通過乙狀竇與內(nèi)淋巴囊之間密切的脈絡(luò)關(guān)系，作用于內(nèi)淋巴囊，進而通過內(nèi)淋巴囊直接進入膜迷路對內(nèi)耳發(fā)揮藥效，即通過局部的直捷通路進入內(nèi)耳，故達峰時間短。②鼓室給藥后，藥物通過圓窗膜滲透進內(nèi)耳，避開血腦屏障及血迷路屏障。由于鼓室體積較小，限制了給藥劑量，臨床上需要反復(fù)穿刺給藥，且藥物容易經(jīng)咽鼓管流失，患者所吸收的藥物量不容易估計，且不能保持持續(xù)恒定濃度。地塞米松經(jīng)鼓室給藥不會對耳蝸的結(jié)構(gòu)和功能造成影響，之前有研究采用地塞米松溶液鼓室注射的方式給藥，結(jié)果表明地塞米松在外淋巴中雖能達到較高濃度，但降解很快，維持時間短，需增加用藥次數(shù)[10，15]。

兩種局部給藥總量本研究中兩組的給藥濃度均為10mg/ml，由于中耳腔大小對于給藥總量的限制，兩組給藥總量不一，鼓室給藥總量為0.1ml，耳后給藥總量為1ml。這點與臨床治療上用量相符，即鼓室給藥總量小。鼓室給藥總量相對耳后給藥小，各時間點下的濃度較耳后高，但鼓室達峰濃度時間較長，藥物半衰期相對較小，即在外淋巴液中維持時間短，需要重復(fù)給藥維持濃度，臨床上運用較之耳后有創(chuàng)，這就表明耳后皮下注射在臨床運用的可行性及優(yōu)越性。

綜上可見，耳后給藥與鼓室給藥的藥代動力學(xué)不同。耳后給藥藥物達峰濃度時間快，半衰期較長，起效相對鼓室給藥快，且維持時間較鼓室給藥長，但耳后給藥濃度相對鼓室給藥低，結(jié)合臨床觀察，耳后給藥的有效性，可以推測：藥物在內(nèi)耳的濃度不需要太高即可發(fā)揮藥效，但具體起到治療作用的藥物濃度為多少是目前暫不知道的，需要進一步的實驗探討。

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Dexamethasone concentration in perilymph following post-aural or intratympanic Injection

SHI Jiao,HAN Lin,LI Jingjing,JING Yuanyuan,ZHENG Hongwei，YU Lisheng
Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044，China

ObjectiveTo compare dexamethasone concentration in the perilymph(PL)after post-aural or intratympanic injection in guinea pigs.Methods Dexamethasone sodium phosphate(10 mg/ml)was injected post-aurally(1 ml)or intratympanically(0.1 ml)in guinea pigs.Samples of perilymph were obtained at 0.25,0.5,1,2.5,5,6 and 8 hours after post-aural injection and at 0.5,1,2,3,4,6 and 8 hours after intratympanic injection respectively.High-performance liquid chromatography（HPLC）was used to assay dexamethasone concentration in the samples.Results①dexamethasone was detected in the inner ear following both modes of injection;②Following intratympanic injection,active pharmaceutical ingredients were detected from 0.5 to 8 hours in the perilymph,peaking at 3 hours with a peak concentration(Cmax)of 906.55mg/l and a biological half-life of 1.27 hours.③After post-aural injection,dexamethasone was detected from 0.25 to 8 hours with a peak time(Tmax)at 0.25 hour,a Cmax at 18.83 mg/l and a biological half-life of 3.36 hours.④The perilymph dexamethasone concentration was lower but half-life longer after post-aural injection than after intratympanic administration.Conclusion Drugs may enter the perilymph space by various ways after post-aural injection,although drug concentration may be relatively lower compared to intratympanic administration.As the intratympanic route bypasses the blood-brain and blood-labyrinth barriers,drugs through this route may gain access into the perilymph faster and reach higher concentrations than when given via post-aural injection.Clinical observation,however,seems to suggest that onset of corticoids effects may start at a relatively low concentration in the perilymph.

Dexamethasone Sodium Phosphate；Post-aural Injection；Intratympanic Injection；Pharmacokinetic

R764

A

1672-2922（2016）04-540-5

2015-11-5 審核人：郭維維）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.04.022

①北京大學(xué)臨床研究項目；課題名稱：耳后注射糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾的多中心、開放、隨機、對照臨床試驗。課題編號：PUCRP201307②國家自然科學(xué)基金；課題名稱：一種新的給藥方式——耳后給藥治療內(nèi)耳疾病的作用途徑及機制研究。課題編號：81070780

石茭，博士，醫(yī)師，研究方向:耳鼻咽喉科臨床及基礎(chǔ)研究

余力生，Email:yulish68@163.com