趙明明， 王 爽， 侯 帥， 申平平， 馮加純

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Gerstmann-Str?ussler-Scheinker病1例報(bào)告

趙明明， 王 爽， 侯 帥， 申平平， 馮加純

朊蛋白病，又稱感染性海綿狀腦病，是由一種缺少核酸但具有感染性的朊蛋白引起的致死性的神經(jīng)變性疾病，分為散發(fā)性、遺傳性及獲得性。在人類，遺傳性朊蛋白病占朊蛋白病的5%～15%，包括家族性Creutzfeldt-Jakob 病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)、Gerstmann-Str?ussler-Scheinker(GSS)病以及家族性致死性失眠癥(fatal familial insomnia，F(xiàn)FI)[1]。其中，GSS病(人類孟德爾遺傳 137440)是常染色體顯性遺傳，發(fā)病率僅有每年1～10/108[2]。臨床上，該病早期主要以漸進(jìn)性小腦共濟(jì)失調(diào)為主，伴有錐體束征及錐體外系損傷表現(xiàn)，晚期可出現(xiàn)嚴(yán)重癡呆[3～8]。在我國(guó)已報(bào)道的確診的GSS病僅有4個(gè)家系[6，9～11]。現(xiàn)將1例經(jīng)基因診斷的GSS病報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，50歲，因走路不穩(wěn)2.5 y，加重伴言語(yǔ)笨拙、飲水嗆咳1 y于2015年2月入院?；颊哂?.5 y前無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)走路不穩(wěn)、雙足拖地，自覺雙下肢僵硬，不伴疼痛或麻木。入院前2 y出現(xiàn)下肢冰涼感由雙足蔓延至大腿根部。入院前1.5y出現(xiàn)全身乏力，寫字異常，表現(xiàn)為字越寫越小。入院前1 y出現(xiàn)言語(yǔ)欠流利及飲水嗆咳，于外院行SCAs基因檢測(cè)未見異常，診斷為“脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)可能性大”，給予對(duì)癥治療。上述癥狀逐漸加重，并逐漸出現(xiàn)頭部不自主震顫，坐位不穩(wěn)，自覺雙下肢肌肉酸痛難忍，遂就診于我院。病程中無(wú)尿便障礙，體重未見明顯變化。病前無(wú)感染及外傷史，無(wú)特殊毒物及藥物接觸史，無(wú)牛羊接觸史。既往體健。家族史：患者的母親及長(zhǎng)兄均有相似的癥狀，已故(見圖1、表1)。

圖1 家系圖

患者性別發(fā)病年齡(歲)病程首發(fā)癥狀主要臨床表現(xiàn)輔助檢查病理基因A(母親)B(長(zhǎng)兄)C(先證者)女男男5136475y9y>4y共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào)構(gòu)音障礙，吞咽困難，雙下肢肌肉萎縮，晚期嚴(yán)重癡呆構(gòu)音障礙，吞咽困難，肌肉萎縮(下肢為著)，震顫晚期輕微癡呆及尿便障礙構(gòu)音障礙，飲水嗆咳，雙下肢肌肉萎縮及疼痛，雙下肢腱反射消失，雙側(cè)病理征陽(yáng)性，偶尿失禁，震顫，尚未出現(xiàn)認(rèn)知障礙頭部CT：小腦萎縮不詳詳見病例資料未檢未檢未檢未檢未檢SCAs基因陰性PRNP基因P102L突變

查體：血壓122/76 mmHg，心率76次/min。神清，構(gòu)音障礙。記憶力、定向力、計(jì)算力正常，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，直間接對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)眼球向各方向運(yùn)動(dòng)靈活，無(wú)眼震。雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力5-級(jí)，四肢肌張力正常，雙上肢腱反射對(duì)稱引出，雙下肢腱反射未引出，深淺感覺未見異常，指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙手輪替動(dòng)作笨拙，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，睜閉眼時(shí)均站立不穩(wěn)，寬基步態(tài)。雙側(cè)Babinski及Chaddock征陽(yáng)性。入院前2.5 y行腰椎CT未見明顯異常。入院前2 y行頭部、頸椎、胸椎、腰椎MRI及肌電圖未見異常。入院前1 y于外院輔助檢查，血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血常規(guī)、生化、蛋白電泳、甲狀腺功能、血沉、類風(fēng)濕因子、抗O抗體、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺超聲、雙下肢靜脈超聲、頭MRI、肌電圖、平衡功能檢查均未見異常；血脂：總膽固醇5.93 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 4.3 mmol/L；漢密頓焦慮量表：11分，輕度焦慮狀態(tài)；漢密頓抑郁量表：15分；黑質(zhì)超聲：強(qiáng)度II級(jí)，中腦面積約4.95 cm；腰椎MRI：L4-5、L5-S1腰椎間盤膨出，腰椎退行性病變；SCAs基因檢測(cè)未見異常。入院后輔助檢查，低密度脂蛋白膽固醇3.64 mmol/L；腦脊液免疫球蛋白IgG 40.60 mg/l，腦脊液蛋白0.61 g/L，潘氏反應(yīng)+，NMO-IgG(血、腦脊液)、AQP-4-Ab(血、腦脊液)、副腫瘤抗體(血、腦脊液)、MBP(腦脊液)：陰性(-)；腫瘤標(biāo)志物未見異常；頭部MRI：腦內(nèi)MR平掃未見明顯異常信號(hào)；肌電圖：雙下肢所測(cè)神經(jīng)肌肉均未見明顯異常。采靜脈血行基因測(cè)序，于PRNP基因外顯子序列發(fā)現(xiàn)一處雜合突變位點(diǎn)：c. 305C>T(胞嘧啶>胸腺嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸改變：p. P102L(脯氨酸>亮氨酸)，考慮GSS病診斷明確。出院后隨訪1.5 y，現(xiàn)患者共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳進(jìn)行性加重，出現(xiàn)明顯震顫及雙下肢肌肉萎縮、疼痛，便秘，偶有尿失禁，日常生活無(wú)法自理。建議患者復(fù)查頭MRI、腦電圖、肌電圖及腰椎穿刺術(shù)，建議直系親屬進(jìn)行PRNP基因測(cè)序，患者及家屬表示暫拒絕。

2 討 論

Gerstmann-Str?ussler-Scheinker(GSS)病是由位于20號(hào)染色體的朊蛋白基因(PRNP)發(fā)生突變[12]，使其編碼的正常存在于健康人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜上的朊蛋白(PrPc)轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘碾玫鞍?PrPsc)沉積在胞內(nèi)而導(dǎo)致的遺傳性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[13]。1936年神經(jīng)病理學(xué)家Gerstmann、Str?ussler及Scheinker首次報(bào)道了奧地利的一個(gè)家系并命名為GSS病[14]，1991年Kretzschmar等[15]在該家系中檢測(cè)到PRNP基因P102L突變。我國(guó)首例GSS病于1993年由林世和教授經(jīng)腦組織活檢病理診斷[11]。GSS病通常在50歲左右發(fā)病，是病程最長(zhǎng)的一類朊蛋白病，平均約5～7 y，最長(zhǎng)達(dá)12 y[2]。典型的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，伴錐體束征、假性球麻痹、肌陣攣及腱反射消失，多數(shù)情況下晚期可有癡呆[3～8]。腦組織病理是診斷該病的重要依據(jù)，主要表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)、小腦皮質(zhì)及基底節(jié)局部多中心淀粉樣蛋白斑塊沉積，神經(jīng)元缺失及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，伴或不伴海綿狀變化、神經(jīng)元纖維纏結(jié)及tau蛋白沉積[1，3，5，16]。病變組織行Western blot可檢測(cè)到6Kd到10Kd蛋白條帶，為同時(shí)在C-末端及N-末端截短的非糖基化的具有蛋白酶抗性的PrPsc片段[16～18]。

近年來(lái)，基因檢測(cè)逐步成了診斷GSS病的最重要手段，迄今為止已有超過(guò)30個(gè)PRNP突變位點(diǎn)(包括錯(cuò)義突變及無(wú)義突變)在多個(gè)國(guó)家被報(bào)道[4，12，19～21]，如P102L、P105L、F198S、A117V、Q217R等，其中P102 L(脯氨酸被亮氨酸取代)是最常見的突變[19，22]。PRNP的基因型與臨床表型具有高度的異質(zhì)性[23～26]，即使具有相同突變類型，其臨床表型也差異顯著，如Hsiao等[25]報(bào)道A117V的患者表現(xiàn)為老年癡呆及錐體外系癥狀，而Mastrianni等[27]報(bào)道的家族表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)而非癡呆。就P102L來(lái)說(shuō)，已報(bào)道的臨床表型有：典型的小腦性共濟(jì)失調(diào)、精神癥狀[28]、周圍神經(jīng)改變[6]、迅速進(jìn)展的癡呆和緩慢漸進(jìn)性共濟(jì)失調(diào)[29]等類型。其分子機(jī)制可能部分取決于129密碼子甲硫氨酸/纈氨酸(M/V)上等位基因的多態(tài)性，而這尚存爭(zhēng)議[29～31]。

目前，本病診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、陽(yáng)性家族史、腦組織病理及基因檢測(cè)。本例患者以共濟(jì)失調(diào)起病，有錐體束征及錐體外系表現(xiàn)，并逐漸出現(xiàn)假性球麻痹，有陽(yáng)性家族史，結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，可明確診斷GSS病。本文報(bào)道的病例有明確的雙下肢腱反射消失與我國(guó)臺(tái)灣及日本十余個(gè)家系表型一致[10，32]，而我國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家林世和教授等[11]于1993年經(jīng)病理學(xué)確診的GSS病患者及Takanori等[33]于2010年報(bào)道的一例日本典型P102L突變患者則表現(xiàn)為腱反射亢進(jìn)，Yamada等[34]認(rèn)為朊蛋白沉積在腰髓后角導(dǎo)致了腱反射消失，而腱反射亢進(jìn)則是由于朊蛋白沉積在脊髓后角之前大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)脊髓束的損傷導(dǎo)致[33]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，頭部MRI在病程早期通常是正常的，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)大腦和(或)小腦半球萎縮，這種改變可能和朊蛋白與鐵、銅、錳的結(jié)合有一定關(guān)系[35]。本例患者發(fā)病2.5 y內(nèi)3次行頭MRI及肌電圖均未見異?？赡芘c病程早期有關(guān)。有研究認(rèn)為質(zhì)子磁共振波譜分析(1H-MRS)可能對(duì)早期GSS病的診斷具有提示作用[36]。

本例患者有典型的小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀且尚未出現(xiàn)癡呆，極易被誤診為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。本例患者SCA全套基因篩查均為陰性，擴(kuò)大基因篩查范圍使得最終確診為GSS病。同樣，在意大利206例SCA及Friedreich共濟(jì)失調(diào)基因均為陰性的共濟(jì)失調(diào)患者中查到7例PRNP基因突變[37]。這提示我們對(duì)于SCA檢測(cè)陰性的共濟(jì)失調(diào)患者應(yīng)該考慮此病。由于高度的臨床異質(zhì)性使GSS病的診斷具有挑戰(zhàn)性，需與多種疾病相鑒別。John等[38]報(bào)道一例臨床表現(xiàn)為非典型額顳葉癡呆的患者，在發(fā)病8 y及10 y先后被診斷為Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性，發(fā)病13 y死亡后經(jīng)病理及基因檢測(cè)明確診斷為GSS病Q217R型。Yuval等[39]報(bào)道的一例具有典型共濟(jì)失調(diào)及構(gòu)音障礙經(jīng)輔助檢查診斷為多發(fā)性硬化的患者，多種治療無(wú)效，癥狀持續(xù)進(jìn)展，1.5 y后結(jié)合其陽(yáng)性家族史并經(jīng)基因檢測(cè)最終確診為GSS病。Webb等[31]對(duì)英國(guó)近百例P102L患者的研究表明，一部分以認(rèn)知障礙及精神癥狀為特征且腦脊液14-3-3蛋白及腦電圖均異常的患者，極易被誤診為散發(fā)型CJD，而少部分以癡呆起病、頭MRI表現(xiàn)為T2皮質(zhì)下深部白質(zhì)高信號(hào)的患者極易被誤診為Binswanger病。由此，基因檢測(cè)為該病的診斷提供了極其重要的依據(jù)。

3 總 結(jié)

由于GSS病在我國(guó)極為罕見，具有典型GSS病臨床表現(xiàn)的患者應(yīng)考慮到此病的可能性。此外，導(dǎo)致GSS病的PRNP基因突變位點(diǎn)眾多，臨床表型多樣，單純依靠典型的臨床表現(xiàn)及陽(yáng)性家族史診斷該病仍有局限性，基因檢測(cè)對(duì)GSS病的確診具有重要作用。該病基因型-表型的關(guān)系及機(jī)制尚不確切，需進(jìn)一步深入研究。該病死亡率100%，目前尚無(wú)有效的治療方法，基因治療是今后的研究方向。臨床工作中，應(yīng)注意加強(qiáng)身心護(hù)理、避免感染，給予對(duì)癥治療，提高患者生存質(zhì)量。

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1003-2754(2016)11-1032-03

R742.8+9

短篇與個(gè)案報(bào)告

2016-09-10；

2016-10-16

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

馮加純，E-mail：fengjcfrank@126.com