連麗霞， 張佩蘭

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月經(jīng)期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓治療的安全性研究

連麗霞1， 張佩蘭2

目的 了解月經(jīng)期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓的安全性和可行性。方法 選取2013年1月～2015年12月在天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科應用阿替普酶進行靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者3100例，其中女性在月經(jīng)期進行靜脈溶栓的患者6例，回顧性分析6例在月經(jīng)期內(nèi)的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓前后凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血紅蛋白含量(Hb)的變化，比較其差異，用衛(wèi)生巾的用量來估算并記錄患者月經(jīng)量，記錄靜脈溶栓后7 d內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率。結果 靜脈溶栓后患者凝血酶時間延長，纖維蛋白原下降，前后比較差異有統(tǒng)計學意義；溶栓后凝血酶原時間延長，部分活化的凝血酶時間縮短，血紅蛋白增高，前后比較差異均無統(tǒng)計學意義。上個月患者的月經(jīng)血量為(50±10.49)ml，溶栓后6位患者的月經(jīng)量為(65±4.47)ml，溶栓后出現(xiàn)月經(jīng)量增加，但均未出現(xiàn)月經(jīng)量過多。溶栓后7 d內(nèi)6例患者均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。結論 月經(jīng)期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓可引起月經(jīng)量增加，但不引起月經(jīng)量過多，不增加患者7 d內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血幾率，其安全性得到證實。

月經(jīng)期； 缺血性卒中； 靜脈溶栓

缺血性腦卒中是指多種原因所導致的腦組織局部血流障礙，腦組織缺血缺氧、腦細胞壞死，導致部分神經(jīng)功能障礙。2008年，衛(wèi)生部在第3次全國死因調(diào)查結果顯示腦卒中超過惡性腫瘤和心臟病，成為我國第一致死性疾病，有很高的致殘率，并且發(fā)病人數(shù)在逐年增加，給患者家庭帶來沉重的家庭負擔和社會負擔。恢復腦灌注最有效的方法是：溶栓、取栓、支架、搭橋。急性缺血性卒中在發(fā)病4.5 h內(nèi)進行靜脈溶栓治療是2013年美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會(AHA/ASA)的急性缺血性卒中的早期治療指南的推薦。少數(shù)患者在月經(jīng)期發(fā)生急性缺血性卒中，如果不進行靜脈溶栓治療會使患者遺留嚴重后遺癥。這類患者能否進行靜脈溶栓困擾著臨床醫(yī)生，而相關的報道很少。本研究回顧性分析了3100例靜脈溶栓患者中的6例在月經(jīng)期應用阿替普酶進行靜脈溶栓的患者的臨床資料，給月經(jīng)期患者進行靜脈溶栓提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月～2015年12月在天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科應用阿替普酶進行靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者3100例，其中女性在月經(jīng)期進行靜脈溶栓的患者6例，發(fā)病時間均在4.5 h內(nèi)，既往均無月經(jīng)過多病史。診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》。6例患者年齡為(44±6)歲。

1.2 入選標準 (1)年齡>18歲；(2)發(fā)病時間 ≤4.5 h；(3)診斷為缺血性卒中，有可測的神經(jīng)功能缺損；(4)除對常規(guī)的靜脈溶栓治療的知情同意外，明確告知患者和家屬，在月經(jīng)期進行靜脈溶栓可能增加出血風險，并且患者和家屬愿意承擔風險。

1.3 排除標準 (1)既往有顱內(nèi)出血史，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血史、近3 m有頭顱外傷史，近3 w內(nèi)胃腸或泌尿系統(tǒng)出血史，近2 w有大的外科手術史或近1 w內(nèi)有在不易壓迫部位動脈穿刺史；(2)近3 m有腦梗死或心肌梗死病史；(3)嚴重心、肝、腎功能障礙或嚴重糖尿病患者；(4)查體發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷證據(jù)；(5)急性出血性素質(zhì)：包括但不限于血小板異常、凝血四項異常及INR延長、血糖低于2.7 mmol/L；(6)不合作。

1.4 統(tǒng)計資料 患者在溶栓前和溶栓后24 h查凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血紅蛋白含量(Hb)等，對比患者溶栓前后數(shù)值變化。用衛(wèi)生巾的用量來估算并記錄患者上月及本月月經(jīng)期出血量，記錄靜脈溶栓后7 d內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率。月經(jīng)期出血量大于80 ml為月經(jīng)過多。

2 結 果

見表1。對比患者溶栓前后的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，溶栓后24 h患者凝血酶時間延長，纖維蛋白原下降，兩組差異有統(tǒng)計學意義；溶栓后凝血酶原時間延長，部分活化的凝血酶時間縮短，血紅蛋白增高，此三項差異均無統(tǒng)計學意義。上個月患者的月經(jīng)血量為(50±10.49)ml，溶栓后6位患者的月經(jīng)量為(65±4.47)ml，溶栓后出現(xiàn)月經(jīng)量增加，但均未出現(xiàn)月經(jīng)量過多。靜脈溶栓后7 d內(nèi)6例患者均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。

表1 患者溶栓前后部分血液指標

3 討 論

缺血性卒中有很高的致殘率和死亡率，影響患者的生活和生命。急性缺血性卒中早期治療是改善患者的預后的關鍵治療時機。超早期腦梗死給予靜脈溶栓是標準治療方法，可以及時改善缺血性半暗帶供血，越早應用效果越好[1]。2013年的美國心臟協(xié)會(AHA)/美國卒中協(xié)會(ASA)的急性缺血性卒中的早期治療指南中指出，發(fā)病在4.5 h內(nèi)的缺血性卒中患者給予靜脈rt-PA溶栓治療可獲益。應用阿替普酶進行靜脈溶栓有出血轉(zhuǎn)化的風險，包括癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血、泌尿道出血、皮下血腫、鼻出血等，而在月經(jīng)期應用阿替普酶進行靜脈溶栓的研究較少。

正常的月經(jīng)周期是在子宮內(nèi)膜反應正常的前提下，受下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌軸分泌的雌、孕激素的調(diào)節(jié)，多種細胞因子參與。正常月經(jīng)周期分為：增殖期、分泌期和月經(jīng)期。月經(jīng)期時，雌、孕激素水平突然下降，子宮內(nèi)膜螺旋血管痙攣收縮，內(nèi)膜功能層缺血壞死脫落，月經(jīng)來潮；之后子宮內(nèi)膜進入修復階段。月經(jīng)期時子宮內(nèi)膜的壞死脫落和修復同時存在。正常月經(jīng)量為30～50 ml，超過80 ml為經(jīng)量過多[2]。月經(jīng)量是否增多取決于子宮內(nèi)膜的生理性止血功能，后者的正常取決于子宮內(nèi)膜正常的血管舒縮功能和局部凝血功能正常。子宮內(nèi)膜局部凝血功能包括血栓形成和纖維蛋白溶解系統(tǒng)：有研究表明[3]，子宮內(nèi)膜部分血管活性物質(zhì)如前列腺素(PGs)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮合成酶 (NOS)、一氧化氮(NO)、血管緊張素(ANG)、血栓素(TXA)等之間的動態(tài)平衡在生理性止血功能起重要作用；而子宮內(nèi)膜上組織型纖溶酶原激活物(t-PA)及纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)的穩(wěn)定表達，對局部的出血和凝血平衡有重要的調(diào)節(jié)作用。月經(jīng)過多的原因有：(1)局部止凝血功能障礙；(2)子宮內(nèi)膜血管結構和功能異常；(3)其它：子宮內(nèi)膜面積增加、子宮肌層收縮不良、子宮內(nèi)膜充血、子宮內(nèi)膜炎等。

t-PA激活纖溶酶原實現(xiàn)溶解血栓作用，PAI為t-PA的特異性抑制劑，抑制其活性。二者的穩(wěn)定表達調(diào)節(jié)子宮的出血和凝血平衡。研究者[4]證實，子宮內(nèi)膜表達t-PA、PAI系統(tǒng)，子宮肌瘤患者t-PA/PAI比值增高，月經(jīng)量增多，經(jīng)期延長。另有研究發(fā)現(xiàn)[5]，月經(jīng)量增多者子宮內(nèi)膜t-PA表達水平高于月經(jīng)量正常者，而PAI表達水平低于月經(jīng)量正常者，t-PA/PAI比值增高者月經(jīng)量增多，月經(jīng)期延長。阿替普酶為重組組織型纖溶酶原激活物即rt-PA，靜脈給藥后，阿替普酶在血漿中與纖維蛋白結合后被激活，誘導纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解，血塊溶解。本研究顯示，應用阿替普酶進行靜脈溶栓后，患者月經(jīng)量較上月增加，但并未出現(xiàn)月經(jīng)過多。其原因考慮為，阿替普酶血漿中的半衰期為4～5 min，意味著停止阿替普酶靜脈注射20 min后，血漿中本品的含量不到最初值的10%，考慮在這段時間里，因為血液中t-PA濃度增加，子宮內(nèi)膜局部t-PA/PAI升高，出血量增加；因為患者既望無月經(jīng)過多病史，當阿替普酶的血藥濃度消失后，子宮內(nèi)膜局部的t-PA/PAI恢復至正常，其出血和凝血平衡得以回歸。本研究顯示，血紅蛋白在溶栓前后無變化，表明月經(jīng)量的增加不引起急性失血。之前有過報道[6]，急性心肌梗死的患者在月經(jīng)期給予尿激酶溶栓的成功病例，并無月經(jīng)量的增多及經(jīng)期時間的延長，也未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)身體其他部位的出血。本研究表明，急性缺血性腦卒中患者應用阿替普酶進行靜脈溶栓也是安全的，與之前的病例報道結果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶進行靜脈溶栓不增加7 d內(nèi)顱內(nèi)癥狀性腦出血的發(fā)生率。有研究顯示[7]，月經(jīng)期與非月經(jīng)期全身的凝血指標無明顯變化。本研究結果顯示，溶栓后24 h復查凝血功能，與溶栓前比較，凝血酶時間延長，纖維蛋白原下降，兩組差異有統(tǒng)計學意義；溶栓后凝血酶原時間延長，部分活化的凝血酶時間縮短，差異均無統(tǒng)計學意義，研究結果與相關的報道相似[8]，表明月經(jīng)期進行靜脈溶栓后凝血四項的變化與處在月經(jīng)期無關。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血主要與患者的年齡、卒中嚴重程度、血壓變異性、高血糖和糖尿病史、血脂異常、抗凝治療等有關，并未發(fā)現(xiàn)與月經(jīng)期有關的描述。

總之，月經(jīng)期的急性缺血性卒中患者應用阿替普酶靜脈溶栓可引起月經(jīng)量增加，但不引起月經(jīng)量過多，不增加患者7 d內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血幾率，其安全性得到證實。本研究的不足之處是，樣本量少，需要更多的樣本進行全面的研究來更深的了解靜脈溶栓對月經(jīng)期的影響。

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Safety of intravenous thrombolytic therapy for patients with acute ischemic stroke during menstruation

LIAN Lixia，ZHANG Peilan.

(Tianjin Medical University，Tianjin Huanhu Hospital，Tianjin 300071，China)

Objective To understand the safety and feasibility of intravenous thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke during the menstrual period. Methods From January 2013 to December 2015 in the Department of Neurology Tianjin Huanhu Hospital alteplase for 3100 patients with acute ischemic stroke patients with intravenous thrombolytic therapy，6 cases in which the female intravenous thrombolysis in the menstrual period，a retrospective analysis of 6 cases of patients in the menstrual period of acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis for general enzyme (prothrombintime PT)，thrombin time (TT)，activated partial thromboplastin time (APTT)，fibrinogen (FIB)，hemoglobin (Hb) changes，compared with the amount of sanitary napkins to estimate and record the patients menstruation within 7 days，recorded the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage after intravenous thrombolysis. Results Intravenous thrombolysis in patients after prolonged thrombin time，fibrinogen decreased，before and after the differences have statistical significance；thrombolysis after prolonged prothrombin time，activated partial thrombin time is shortened，increased hemoglobin，before and after the difference had no statistical significance. Last month in patients with menstrual blood (50 + 10.49) ml，after thrombolytic therapy in six patients of menstrual quantity is (65 + 4.47) ml，after thrombolysis appear menstrual quantity increased，but there were no excessive menstruation. No symptomatic intracranial hemorrhage occurred within 7 days after thrombolysis in 6 patients. Conclusion Application of acute ischemic stroke patients menstrual period for general enzyme thrombolytic can cause menstruation to measure to increase，but do not cause excessive menstrual flow，not to increase the patients within 7 days of symptomatic intracranial bleeding risk，its safety is confirmed.

Menstrual period； Ischemic stroke； Intravenous thrombolysis

1003-2754(2016)11-1029-03

治 療

2016-07-20；

2016-10-23

(1.天津醫(yī)科大學，天津 300071；2.天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300060)

張佩蘭，E-mail：peilanzhng@sina.com

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