劉閩劉水霞胥亮史敏唐鳳珠瞿申紅梁建平陸秋天彭璐景艷李鳳提

1廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（南寧530021）

2廣西中醫(yī)藥大學研究生學院（南寧530001）

·臨床研究·

廣西壯族135例非綜合征性聾常見致病基因的研究

劉閩1,2劉水霞1,2胥亮1,2史敏1唐鳳珠1瞿申紅1梁建平1陸秋天1彭璐1景艷1李鳳提1

1廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（南寧530021）

2廣西中醫(yī)藥大學研究生學院（南寧530001）

目的 分析研究廣西地區(qū)壯族人群135例非綜合征性聾常見致聾基因的突變特點，為防聾治聾工作提供參考。方法 采用遺傳性耳聾基因芯片試劑盒對廣西地區(qū)壯族人群135例以及漢族人群44例非綜合征性聾患者基因組DNA的4個常見致聾基因的15個突變位點進行檢測，比較壯、漢族人群常見耳聾基因突變率的差異性。結果135例壯族人群非綜合征性聾患者常見致聾基因突變率為11.11%（15/135）；其中GJB2 235delC純合突變4例（2.96%），單雜合突變3例（2.22%）；GJB2 235delC/109 A＞G復合雜合突變2例（1.48%）；SLC26A4 IVS7-2 A＞G雜合突變1例（0.74%），IVS7-2A＞G/IVS11+47T＞C/1548insC復合雜合突變2例（1.48%）；GJB3 538C＞T單雜合突變1例（0.74%）,線粒體12S rRNA 1555 A＞G異質突變1例（0.74%），GJB2 235 del C雜合突變合并SLC26A4 1226 G＞A雜合突變1例（0.74%）。44例漢族非綜合征性聾患者常見致聾基因突變率為15.90%（7/44），其中GJB2 235 del C雜合突變3例（6.82%），GJB2 35 del G雜合突變1例（2.27%）；SLC26A4 1229C＞T純合突變2例（4.55%），SLC26A4 IVS7-2 A＞G雜合突變1例（2.27%）。壯、漢族間耳聾基因突變率比較無統(tǒng)計學意義。結論GJB2和SLC26A4是廣西地區(qū)壯族人群非綜合征性聾患者最常見的突變基因，GJB2的4個突變位點及SLC26A4的8個突變位點突變率明顯低于全國平均水平，其中SLC26A4 IVS11+47T＞C、1548insC和GJB2 109 A＞G是3個新發(fā)現(xiàn)的突變位點。本地區(qū)壯漢族之間的耳聾基因突變率無明顯的差異性。廣西地區(qū)壯族人群非綜合征性聾患者可能存在罕見的致聾基因或罕見的突變位點，需待進一步研究。

壯族；非綜合征性聾；基因突變

Fund Project:Supported by the National Natural Science Foundation of China(No：81460097);Research and development of medical and health appropriate technology in Guangxi（No：S201421_05）；The Guangxi Zhuang Autonomous Region Health Department of self funding research projects（No：Z2014215及Z2015351,and Z2016608）.

Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.

造成耳聾的病因復雜，主要由遺傳因素和環(huán)境因素引起。GJB2、線粒體12S rRNA、SLC26A4和GJB3基因是最常見的4種致聾基因,基因突變存在區(qū)域性及種族差異性。廣西壯族自治區(qū)是少數(shù)民族較多的省份，主要以壯族居多，其次為瑤族、苗族等。為了解廣西地區(qū)壯族人群非綜合征性聾患者耳聾基因突變的特點，以及本地區(qū)壯漢族間耳聾基因突變的差異性，本研究對廣西地區(qū)壯族人群135例以及漢族人群44例非綜合征性聾患者進行常見致聾基因檢測，結果分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象為2015年1月至2016年6月在廣西都安縣、扶綏縣和武鳴縣3所特殊教育學校的耳聾患者118例、廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院門診就診的耳聾患者及聽力篩查未通過的耳聾患者22例、在我院住院接受人工耳蝸植入術的患者39例，共計179例。經病史采集、體格檢查、聽力學以及影像學檢查，均確診為非綜合征性聾。調查家系，其父母三代均為廣西人，且在廣西居住長達20年以上。按民族分類：壯族135例，漢族44例。135例壯族人群中，男90例，女45例；年齡4個月～58歲；感音神經性中度聾3例，重度聾2例，極重度聾130例；語前聾118例，語后聾17例；其中大前庭水管綜合征2例，mondini畸形4例，共同腔畸形1例；有耳聾家族史者23例；頭部外傷史1例。44例漢族人群中，男28例，女16例，年齡2個月～55歲；語前聾35例，語后聾9例。無早產、出生時缺氧及氨基糖苷類藥物應用史患者。

聽力分級標準參照世界衛(wèi)生組織《障礙、殘疾和殘廢的國際分類》（1997）對語言頻率聽力損失劃分標準將耳聾程度分為5個等級：正常≤25dB HL，輕度聾26～40dB HL，中度聾41～60 dB HL，重度聾61～80 dB HL，極重度聾≥81 dB HL。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷標準

參考2002年姜泗長等于上?？茖W技術出版社出版的耳科學的診斷標準：僅以耳聾為臨床表現(xiàn)，不伴有身體其他部位外在畸形的遺傳性聾稱為非綜合征性聾。

1.2.2 研究對象的選擇

入選標準：①選取符合診斷標準的非綜合征性聾患者，且父母雙方三代均為廣西人，長期在廣西居住20年以上，且三代均為壯族或漢族。②患者和家屬同意參加本研究并簽署知情同意書。

排除標準：①合并有眼、骨、腎、皮膚等部位病變的綜合征性聾患者。②家族三代內有不同民族聯(lián)姻或者有與省外或國外種族聯(lián)姻家族史的患者；③外耳及中耳畸形者、傳導性聾者；④伴有全身疾病者、智力障礙者、既往有腦炎、腦膜炎、腮腺炎等明確非遺傳因素致聾病史者。⑤患者或家屬不同意參加本研究者。

1.2.3 耳聾基因檢測方法

應用DNA提取試劑盒(北京天根生物科技有限公司，目錄號：DP319)對廣西壯族人群135例及漢族人群44例非綜合征性聾患者血樣本標本采集，自外周血白細胞中提取基因組DNA，用紫外分光光度計進行DNA定量濃度和純度的檢測。采用晶芯?十五項遺傳性耳聾基因檢測試劑盒（微陣列芯片法）[博奧生物集團有限公司，國食藥監(jiān)械（準）字2014第3400832號]及其配套儀器進行標本的多重PCR擴增、芯片雜交、洗滌及掃描，檢測樣本GJB2(35del G、235delC、176del16、299del AT)、SLC26A4(2168A＞G、IVS7-2A＞G、1174A＞T、1226G＞A、1229C＞T、1975G＞C、2027T＞A、IVS15+5 G＞A)、12SrRNA（1494C＞T、1555A＞G)和GJB3（538C＞T）4個基因的15個常見突變位點，根據熒光雜交信號和耳聾基因微陣列芯片探針排布位置進行信號的讀取及結果判讀。野生型芯片掃描圖如圖1A。將基因芯片未能確診的部分陽性突變患者的血標本寄到北京博奧生物集團有限公司進行基因全序列分析。其中GJB2基因235、109位點野生型測序圖分別為圖2 A1、B1；SLC26A4基因IVS7-2、IVS11+47、1548位點野生型測序圖分別為圖2 C1、D1、E1。

圖1 耳聾基因芯片結果掃描圖Fig.1 deafness-related gene mutations

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計學分析，壯族與漢族非綜合征性聾患者組間基因突變率比較采用χ2檢驗（檢驗水準α=0.05），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 135例廣西壯族人群非綜合征性聾患者耳聾基因的突變情況

135例廣西地區(qū)壯族人群非綜合征性聾患者常見耳聾基因突變率為11.11%（15/135）（見表1）。其中GJB2 235delC純合突變4例（2.96%，圖1B），單雜合突變3例（2.22%，圖2 A2）；GJB2 235delC/109A＞G復合雜合突變2例（1.48%，圖2 A2/B2）；SLC26A4 IVS7-2 A＞G雜合突變1例（0.74%，圖2 C2），IVS7-2A＞G/IVS11+47T＞C/1548insC復合雜合突變2例（1.48%，圖2 C2/D2/E2）；GJB3 538C＞T單雜合突變1例（0.74%，圖1 G）,線粒體12S rRNA 1555 A＞G異質突變1例（0.74%，圖1 H），GJB2 235 delC雜合突變合并SLC26A4 1226G＞A雜合突變1例（0.74%）。

2.2 44例廣西漢族人群非綜合征性聾患者耳聾基因的突變情況

44例廣西地區(qū)漢族人群非綜合征性聾患者常見耳聾基因突變率為15.90%（7/44）（見表2）。其中GJB2 235delC雜合突變3例（6.82%，圖2 A2），GJB2 35 delG雜合突變1例（2.27%，圖1 I）；SLC26A41229C＞T純合突變2例（4.55%，圖1D），SLC26A4 IVS7-2 A＞G雜合突變1例（2.27%，圖2C2）。

表1 135例廣西壯族非綜合征性聾患者基因突變檢測結果Table1 the result of 135 non-syndromic deafness patients of zhuangzu region

表2 63例廣西漢族非綜合征性聾患者基因突變檢測結果Table 2 the result of 63 non-syndromic deafness patients of ethnic Han region

圖2 陽性突變基因測序圖譜

2.3 廣西地區(qū)非綜合征性聾壯族與漢族耳聾基因突變率比較分析

壯族與漢族耳聾基因總體突變率分別為11.11% (15/135)，15.90%(7/44)。經卡方檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表3）。

表3 壯族與漢族非綜合征性聾患者耳聾基因突變率比較Table 3 the diffrences of the gene mutations between the two nationalities

2.4 有耳聾家族史患者的基因突變情況

2.4.1135 例壯族人群有耳聾家族史患者的基因突變情況

135例壯族人群中有112例為散發(fā)病例，23例有耳聾家族史。經過調查家系，發(fā)現(xiàn)先證者直系家屬或旁系家屬有2例或2例以上耳聾患者，最多一家系有6個耳聾患者。耳聾家族史患者致聾基因突變率為21.74%（5/23）。其中2個家系，2例患者為兄弟，均為雙耳極重度感音神經性聾，且在我科接受人工耳蝸植入術，常見耳聾基因檢測未發(fā)現(xiàn)基因突變（圖3A）；另1例家系，人工耳蝸植入術患者的父親、母親及叔叔均為極重度感音神經性聾，耳聾基因檢測結果均為野生型（圖3B）。其中1例患者，檢測出SLC26A4 IVS7-2 A＞G雜合突變，其父母均為感音神經性聾（如圖3C）。其中2例5月齡的雙胞胎患兒，出生后聽力篩查雙耳未通過，聽性腦干反應檢查結果為中度感音神經性聾，均攜帶GJB2 235delC/109 A＞G復合雜合突變（圖3 D）。

圖3 壯族耳聾家系圖Fig.3 Deafness pedigree chart of zhuangzu

2.4.1 44例漢族人群有耳聾家族史患者的基因突變情況

44例漢族人群中，有11例患者有耳聾家族史，余33例為散發(fā)人群。其中1例確診為雙側大前庭導水管綜合征的患者攜帶SLC26A4 1229C＞T純合突變，其父母（聽力正常）均攜帶SLC26A4 1229C＞T單雜合突變（圖4A）。另1例在我院行人工耳蝸植入術的患者為GJB2 235delC純合突變，其父母聽力正常，但都攜帶GJB2 235delC雜合突變，其叔叔的兒子也是耳聾患者（圖4B）。

圖4 漢族耳聾家系圖Fig.4 Deafness pedigree chart of Han

3 討論

耳聾是臨床上最常見的遺傳性疾病之一，它嚴重影響了人們的生活質量和水平。目前導致耳聾的原因主要有環(huán)境因素和遺傳因素，其中遺傳因素是主要的部分。根據是否合并有其他系統(tǒng)的病變，分為綜合征性耳聾和非綜合征性耳聾(Non-syndrome Hearing Loss，NSHL)。大部分NSHL為單基因遺傳病，具有高度的遺傳異質性，遺傳方式多為常染色體隱性遺傳，占遺傳性耳聾的80%[1]。

GJB2至今被認為是突變頻率最高的致聾基因[2]。有學者報道高加索人群以35delG突變?yōu)橹鳎q太人以167delT為最常見的突變熱點，我國最常見的突變位點為235delC[3]。在我國，不同地區(qū)GJB2 235delC突變的頻率不盡相同，且從高到低依次為：江蘇揚州[4]、重慶永川[5]、陜西[6]、大連[7]、廣西柳州[8]。而廣西柳州市突變頻率僅為1.86%（3/161），劉水霞等[9]等報道廣西地區(qū)GJB2突變率為5.51%，明顯低于全國平均水平。同一省份不同地區(qū)，突變頻率也不盡相同，如江蘇揚州市[4]和南通市[10]GJB2 235delC突變頻率分別為35.56%（32/90）和25.33%（38/150）；山西太原市[11]和運城市[12]其突變頻率分別為13.95%（18/129）和12%（9/75）。我國地域廣闊，民族眾多，不同民族間GJB2基因突變熱點及頻率亦存在差異。馬建鸝等[13]報道西北回族地區(qū)GJB2基因突變率為9.76%（41/420）。戴樸等[14]調查來自我國26個地區(qū)的3004例NSHL患者，結果顯示GJB2基因突變率為：滿族23.7%、蒙族18.3%、漢族13%、回族10.1%、新疆少數(shù)民族5.1%、西南少數(shù)民族4.1%、藏族最低0.8%。本研究中廣西地區(qū)壯族人群GJB2的4個突變位點突變率為6.67%（9/135），明顯低于我國其他地區(qū)及民族。其中經過基因全序列分析發(fā)現(xiàn)2例雙胞胎患兒均攜帶109A＞G位點的雜合突變（圖3 D），其父母聽力正常，推測其父母均為GJB2 235delC或109A＞G單雜合突變攜帶者，在后續(xù)的工作中將對其父母的基因組DNA進行測序分析，預防其再次生育耳聾后代。

SLC26A4基因突變是導致非綜合征性聾的另一主要因素。不同國家SLC26A4基因突變的特點有所差異，內陸和臺灣IVS7-2A＞G的突變頻率分別為64.63%[15]和84%[16]。國內不同地區(qū)和民族之間其突變頻率也存在差異：江蘇揚州[4]24.4%（22/90）；遼寧[17]23.43%（30/128）；陜西[6]15.38%（123/800），廣西柳州[8]6.21%（10/161）。包曉琳等[18]在蒙古族耳聾患者中發(fā)現(xiàn)檢出率為23.44%（15/64）。馬建鸝等[13]學者報道919-2A＞G為西北地區(qū)熱點突變位點。本次研究中，廣西地區(qū)壯族人群非綜合征性聾SLC26A4的8個突變位點的突變率僅為2.22%（3/ 135），遠低于全國水平。其中1例患者，檢測出SLC26A4 IVS7-2 A＞G雜合突變，其父母均為感音神經性聾患者（如圖3C），推測其父母均攜帶耳聾基因突變，在后續(xù)的工作中將對其父母的基因組DNA進行測序分析。

目前已報道的線粒體12S rRNA基因突變中1555A＞G和1494C＞T位點的突變最為常見，有文獻報道NSHL患者中1555A＞G突變頻率在存在較大差異，如高加索人種0%～20.8%，蒙古人種2.83%～15.5%[19]。中國各地區(qū)的文獻報道中：重慶永川10.17%（6/59）[5]、山西太原[10]6.2%（8/129)、陜西[6]2%(16/800）、廣西柳州[8]0.62%(1/161）、大連[7]0%。眾多文獻的報道中線粒體12S rRNA基因1555A＞G較1494C＞T突變率整體偏高，如陜西[6]。本研究中壯族人群線粒體突變僅發(fā)現(xiàn)12S rRNA 1555 A＞G異質突變1例，突變率僅為0.74%。針對該例基因突變患兒，追問病史，家屬自述孕期以及出生后有藥物使用史，但是否為耳毒性藥物，具體情況不明。

GJB3基因在中國各地區(qū)研究中突變率并不高，陜西[6]0.25%（2/800），大連[7]3.06%（3/98），江蘇揚州[4]、重慶永川[5]、廣西柳州[8]其突變率均為0%。Zhang等[20]對新生兒耳聾基因篩查時增加GJB3基因并將其位點擴增為20個，發(fā)現(xiàn)基因突變率高達4.63%，較之前的3個基因4個位點檢出率明顯提高。本研究壯族人群突變率為0.74%（1/135）。GJB3基因突變率在國內各地區(qū)均不高，關于其在不同種族及民族間突變率的差異性尚無可靠數(shù)據比較，需待進一步研究。

廣西地區(qū)有12個少數(shù)民族聚居，以壯族人群占大多數(shù)。由于廣西地區(qū)經濟文化水平相對比較落后等原因，耳聾基因的研究剛剛起步，相關文獻也很少。目前研究發(fā)現(xiàn)，廣西地區(qū)GJB2的4個突變位點及SLC26A4的8個突變位點的突變率遠低于全國平均水平，甚至有明顯家族史的家系，也篩查不出耳聾基因突變，如圖3A、B。目前經過耳聾基因測序分析共發(fā)現(xiàn)了3個新的基因突變位點：IVS11+47T＞C、1548insC和GJB2 109 A＞G（圖1 D2/E2/B2），廣西地區(qū)GJB2及SLC26A4基因可能存在獨特的突變譜系需要經過進一步研究。至于IVS11+47T＞C基因是否導致耳聾，在后續(xù)的課題中還有待進一步研究。本研究經過統(tǒng)計學分析，發(fā)現(xiàn)廣西地區(qū)壯族和漢族常見耳聾基因突變率無明顯差異。對于廣西地區(qū)其他少數(shù)民族耳聾基因突變的特點及其差異性，會在今后的工作中不斷擴大樣本量進行進一步研究。充分了解廣西地區(qū)不同民族間耳聾基因突變的特點，同時通過基因檢測指導患者婚配及生育從而降低聾兒的出生率，達到防聾、治聾的目的，為社會和家庭帶來福音。

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Analysis of common deafness genes in 150 Zhuang patients with non-syndromic deafness in Guangxi

LIU Min1,2，LIU Shuixia1,2，XU Liang1,2，SHI Min1，TANG Fengzhu1，QU Shenghong1，LIANG Jianping1，LU Qiutian1，PENG Lu1，JING Yan1，LI Fengti1
1 Department of Otolaryngology，People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region
2 Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning，530001,China

Objective To investigate mutation characteristics of common deafness genes in 150 patients of Zhuang nationality with non-syndromic hearing loss in Guangxi region to help prevention and treatment of deafness.Methods Fifteen mutation sites in four deafness-associated genes were tested using a deafness gene mutations test kit in 135 hearing impaired patients of Zhuang nationality and 44 ethnic Han patients.The differences in gene mutations between the two groups were compared.Results Among the 135 Zhuang patients with non-syndromic deafness,the total mutation detection rate was 11.11%(15/135),including homozygous GJB2 235delC mutation in 4 cases(2.96%)，235delC single heterozygous mutation in 3 cases(2.22%)，GJB2 235delC and 109 A＞G mutations in 2 cases(1.48%),SLC26A4 IVS7-2A＞G heterozygous mutation in 1 case(0.74%)，IVS7-2A＞G,IVS11+47T＞C and 1548insC mutations in 2 cases(1.48%),GJB3 538C＞T hetero-zygous mutation in 1 case(0.74%),mitochondrial 12S rRNA 1555A＞G heterogenous mutation in 1 case(0.74%),and GJB2 235delC and SLC26A4 1229C＞T heterozygous mutations in 1 case(0.74%).The total mutation rate in Han patients was 15.90%(7/44),including GJB2 235delC heterozygous mutation in 3 cases(6.82%),35delC heterozygous mutation in 1 case(2.27%),SLC26A4 1229C＞T homozygous mutation in 2 cases(4.55%),and IVS7-2A＞G 1 case(2.27%).No differences were found between these two groups.Conclusion The results indicate that GJB2 and SLC26A4 were the main mutation genes among the Zhuangs in Guangxi region.The mutation rate of major deafness genes is significantly lower than the national average level.Three noval mutations(SLC26A4 IVS11+47T＞C,1548insC and GJB2 109A＞G)are found in this study.No differences in deafness gene mutation patterns are found between the Zhuang and Han groups in Guangxi.Rare mutations of deafness genes and gene sites may be responsible for non-syndromic deafness among some Zhuang patients in Guangxi region.

the Zhuang nationality;Non-syndromic deafness;Deafness gene mutationin

R764

A

1672-2922（2016）05-654-6

2016-05-17審核人：翟所強）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.05.020

國家自然科學基金資助項目（No：81460097）；廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術研究與開發(fā)課題（No：S201421_05）；廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經費科研課題（No：Z2014215及Z2015351及Z2016608）

劉閩，碩士，研究方向:耳聾基因的研究

唐鳳珠，Email：1960491231@qq.com