羅小美 姜楓 曾健瀅 牛立志

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放射性125I粒子植入治療109例不可切除胰腺癌的臨床分析

羅小美 姜楓 曾健瀅 牛立志

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，具有起病隱匿、發(fā)展迅速、惡性程度高、易早期轉(zhuǎn)移、預后差等特點。在全世界各種癌癥患者的綜合排名中，胰腺癌死亡率分別占男性第8位，女性第9位[1]。根治性手術(shù)是目前治療胰腺癌唯一可望治愈的治療方式，但大多數(shù)胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)展到晚期，失去手術(shù)機會[2]。對于不可切除性胰腺癌，暫沒有標準的治療方案。隨著技術(shù)的發(fā)展，通過應用計算機立體定位計劃系統(tǒng)(treatment plan system，TPS)設(shè)計方案，在現(xiàn)代影像設(shè)備(如B超、CT等)引導下將放射性粒子植入腫瘤內(nèi)或受腫瘤浸潤的組織中，通過其發(fā)出的持續(xù)、短距離放射線，不但可使腫瘤靶區(qū)達到有效放射劑量，而且不損傷或極小損傷周圍正常組織，從而達到殺滅腫瘤細胞的目的。本研究回顧性分析109例在CT引導下125I粒子植入治療不可切除性胰腺癌患者的資料，評價該技術(shù)的可行性及安全性。

一、資料與方法

1．一般資料：2008年1月至2015年3月間暨南大學醫(yī)學院附屬復大腫瘤醫(yī)院共收治310例經(jīng)病理確診的胰腺癌患者?；颊叻艞壥中g(shù)及化療的原因如下：(1)腫瘤彌漫性轉(zhuǎn)移；(2)經(jīng)綜合分析原發(fā)灶不可切除；(3)患者拒絕外科手術(shù)和化療，或化療后尋求進一步治療；(4)伴有嚴重并發(fā)癥，如高血壓、胸腔積液和腹水等；(5)年齡過高，手術(shù)風險高?；颊咴诤炇鹬橥鈺笕虢M。入組條件：(1)治療前卡氏評分(kamofsky performance status，KPS)≥70分；(2)血小板計數(shù)≥80×109/L，白細胞計數(shù)≥3×109/L，嗜中性粒細胞計數(shù)≥2×109/L，血紅蛋白≥90 g/L；(3)前凝血酶國際標準化比值≥1.5；(4)無3級高血壓、嚴重冠狀動脈疾病、骨髓移植、呼吸系統(tǒng)疾病以及急慢性感染；(5)肝功能基本正常、腹水穿刺釋放量<1 L；(6)患者可配合完成粒子植入治療；(7)臨床與隨訪資料完整。109例胰腺癌患者入組，其中男性68例，女性41例；年齡27～80歲，平均59歲；腫瘤位于胰頭69例，胰體尾40例；腫瘤分期Ⅰ期4例，Ⅱ期13例，Ⅲ期19例，Ⅳ期73例；腫瘤直徑1.5～11.2 cm，平均(4.8±1.7)cm。

2．125I粒子植入：術(shù)前采用德國Siemens(Somatom Definition AS )64層CT進行胰腺掃描，勾畫出腫瘤輪廓，將相關(guān)數(shù)據(jù)輸入計算機立體TPS 進行治療計劃設(shè)計。根據(jù)腫瘤體積的3個互相垂直的直徑，以0.7 mCi活度的125I粒子(中國上海欣科醫(yī)藥有限公司提供的1125.3631AM.99型)、相隔1～1.5 cm平面播植的原則計算出粒子數(shù)及放射劑量。按患者腫瘤部位選擇體位，常規(guī)消毒、鋪巾、局部浸潤麻醉，在超聲(荷蘭Philips iU22型超聲儀)及CT引導下用介入穿刺針從穿刺點穿刺到靶區(qū)內(nèi)，通過CT掃描確認到位后用粒子槍在病灶內(nèi)依次植入125I粒子，間隔0.5 cm，植入面積達腫瘤周圍1 cm。最后通過CT檢查確定植入粒子數(shù)目、病灶體積變化及粒子分布情況。用放射性粒子植入TPS計算得出真實植入后的治療劑量分布，得出以110 Gy為腫瘤匹配周邊劑量(matched peripheral dose，MPD)線及劑量體積直方圖，并對治療質(zhì)量進行評估。

3．術(shù)后評估及隨訪：記錄患者術(shù)后的不良反應，根據(jù)疼痛評分標準(VAS法，10分制)進行疼痛評分，計算鎮(zhèn)痛藥物消耗量。術(shù)后第1個月及此后每間隔3個月行動態(tài)CT腹部掃描，并根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)[3]進行總體療效評價。完全緩解：肉眼所見腫瘤完全消失，且至少維持4周以上；部分緩解：腫瘤體積減小30%以上，且維持4周以上；穩(wěn)定：腫瘤體積減小或增大不足25%，且無新病灶出現(xiàn)；進展：腫瘤體積增大超過25%，或出現(xiàn)新病灶。采用門診復查、電話方式隨訪，隨訪時間從2008年2月至2015年5月，中位隨訪時間15.2個月。109例均獲得隨訪記錄。

4．統(tǒng)計學處理：采用Graphpad Prism 5(GraphPad, USA)軟件進行統(tǒng)計學分析。治療前后疼痛評分變化采用One Way ANOVA方法表示。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

二、結(jié)果

1．125I粒子植入術(shù)后不良反應：所有患者均順利完成125I粒子植入治療。每例患者植入粒子5～70粒，平均(27.8±11.8)粒。所有患者無術(shù)中死亡。術(shù)后未發(fā)現(xiàn)胰瘺、膽漏和腸瘺等嚴重并發(fā)癥。25例術(shù)后出現(xiàn)不良反應，其中7例(6.4%)發(fā)熱，8例(7.3%)疼痛，3例(2.8%)血清膽紅素升高，2例(1.8%)消化道出血，1例(0.9%)感染性休克，1例(0.9%)心衰，3例(2.8%)腹脹、腹瀉，均經(jīng)對癥治療2周后癥狀改善或消失。

2．療效：3個月后行CT復查，大部分患者腫瘤局部控制良好(圖1)，14例(12.8%)部分緩解，88例(80.7%)穩(wěn)定，7例(6.5%)疾病進展。

圖1 胰腺腫瘤行125I粒子植入治療。術(shù)前增強CT示胰頭膨大呈腫塊狀，最大截面約4.7 cm×4.3 cm(1A)；術(shù)中在腫瘤靶區(qū)植入125I粒子30粒，間隔0.5 cm，總活度21 mCi(1B)；術(shù)后1個月增強CT示胰頭部一腫塊影，大小較前大致相仿，密度較低，內(nèi)可見高密度碘粒子影(1C)

3．疼痛緩解情況：術(shù)前64例有疼痛癥狀，其中VAS≥7分13例，4～6分19例，≤3分32例。經(jīng)皮125I粒子植入治療后1周，49例(76.6%)疼痛明顯緩解，VAS疼痛評分均降至3分以下，甚至疼痛消失(圖2)。

討論 胰腺癌屬低氧性腫瘤，對γ射線極為敏感，少量的γ射線即可破壞DNA。125I放射性粒子能持續(xù)放射γ射線，從而阻止腫瘤細胞的繁殖，且對周圍正常組織損傷較小。為提高療效，靶區(qū)的放療累積劑量需達到60 Gy以上才能取得較滿意的療效[4]。但胰頭周圍解剖復雜，血管較多，十二指腸、膽總管與胰頭毗鄰，因此腫瘤靶區(qū)難以達到有效放射劑量。常規(guī)胰腺癌外放療標準劑量為60 Gy/10周，接近正常組織最大耐受劑量，但遠非胰腺癌放射治療腫瘤消退劑量[5]。如何提高胰腺癌靶區(qū)的放療劑量、降低周圍重要臟器的放射性損傷、提高患者的生活質(zhì)量和遠期生存率是目前臨床研究的重點。文獻報道[6-12]，臨床上放射性125I粒子植入治療胰腺癌中腫瘤MPD在60～160 Gy之間。本研究采用的MPD為110 Gy。

圖2 125I粒子植入治療前后患者疼痛評分的變化

胰腺癌粒子植入的引導入路主要是通過術(shù)中、經(jīng)皮、經(jīng)超聲內(nèi)鏡(EUS)引導。術(shù)中植入放射性粒子可以確保粒子分布的均勻性，減少對瘤體周圍組織的損傷，降低術(shù)后出血、感染等并發(fā)癥發(fā)生率[13-14]。李會星等[15]報道，術(shù)后胰瘺發(fā)生率為16.3%，考慮與腫物位于胰頭頸部或鉤突部有關(guān)；經(jīng)皮CT或超聲引導植入粒子具有操作方便、迅速，可準確判斷病灶與周圍血管的解剖關(guān)系，可靠性、 安全性較好，同時通過適時監(jiān)測可預防并及時處理穿刺并發(fā)癥等優(yōu)點[11-12，16-18]，術(shù)后均未出現(xiàn)胰瘺、出血、消化道穿孔及感染等主要并發(fā)癥，僅部分出現(xiàn)粒子移位；經(jīng)EUS引導下植入粒子具有定位準確、創(chuàng)傷小、穿刺距離短、避免開腹等優(yōu)點，術(shù)后也未出現(xiàn)上消化道出血、胰瘺、 放射性腸炎、消化道穿孔、感染等并發(fā)癥[7，19-21]。本研究結(jié)果顯示，125I粒子植入后均未發(fā)生胰瘺、膽漏和腸瘺等嚴重并發(fā)癥，僅出現(xiàn)輕微的不良反應。究其原因，一方面是因為經(jīng)皮CT或超聲引導下植入125I粒子可實時、精準地穿入目標部位，減少穿刺次數(shù)，避免損傷周圍重要組織；另一方面是因為術(shù)前準備時用瀉藥清潔腸道可預防因植入針穿入胃或橫結(jié)腸造成的腹腔感染，圍手術(shù)期應用止血藥物可預防術(shù)后出血，應用抑制胰酶分泌的藥物預防發(fā)生胰漏，應用胃腸動力藥及胃腸道黏膜保護劑治療可緩解胃、腸道的放射性炎癥反應，給予充分營養(yǎng)支持并適當利尿治療減少腹水產(chǎn)生等多種預防措施的實施。

本研究結(jié)果顯示，125I粒子植入治療1周后，除15例患者疼痛評分無明顯變化或升高外，其余均降至3分以下或疼痛消失。患者疼痛緩解的原因可能是125I粒子持續(xù)性γ射線照射可最大程度地殺死腫瘤細胞[22]，減少前列腺素、緩激肽以及5-羥色胺等致痛因子的釋放[23]，破壞癌組織侵犯的胰腺周圍神經(jīng)纖維[10]。疼痛評分無明顯變化或升高可能與瘤區(qū)局部水腫壓迫神經(jīng)叢有關(guān)，但均于口服止痛藥后消失。

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(本文編輯：冀凱宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.06.012

510632 廣州，暨南大學醫(yī)學院(羅小美)；暨南大學醫(yī)學院附屬復大腫瘤醫(yī)院(羅小美、姜楓、牛立志)；廣州復大腫瘤研究所(曾健瀅)

牛立志，Email: niuboshi@fudahospital.com

2015-11-23)