沈才杰　陳曉敏　嚴蕓萍　王健　儲慧民

不同劑量阿托伐他汀對動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄及腎功能的影響

沈才杰陳曉敏嚴蕓萍王健儲慧民

目的觀察不同劑量阿托伐他汀對腎動脈粥樣硬化斑塊及腎功能的影響。方法經螺旋CT血管成像（SCTA）明確ARAS患者75例，分為兩組：阿托伐他汀20 mg組（n=31例）及40 mg組（n=44例），測定服藥前及1個月后低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白介素6（IL-6），計算服藥前及隨訪3年后腎小球濾過率（eGFR）及ARAS百分比。結果LDL-C、hsCRP、TNF-α、IL-6、eGFR、ARAS狹窄率服藥前組間無顯著性差異（均P＞0.05），服藥后LDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-6、ARAS狹窄率均較服藥前減少（均P＜0.05），eGFR增加（P＜0.05）。40 mg組患者服藥后hs-CRP、TNF-α及IL-6均低于20 mg組（均P＜0.01），ARAS斑塊減少程度及eGFR顯著高于20 mg組（P＜0.01）。線性回歸分析顯示：服藥前eGFR與ARAS狹窄率無相關性，服藥后eGFR與ARAS狹窄率呈負相關（r=-0.64，P＜0.01）。結論阿托伐他汀對腎臟的保護作用具有劑量依賴性，可能與逆轉動脈粥樣斑塊程度及改善炎癥有關。

阿托伐他??；動脈粥樣硬化；腎動脈狹窄；腎功能

ARAS是目前腎動脈狹窄的首要病因[1]，他汀類藥物在有效逆轉斑塊的同時，可降低心血管疾病相關炎性因子，從而起到多重腎臟保護作用[2-3]。本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀對ARAS、炎性因子及腎功能損傷的影響，現報道如下。

1　資料和方法

1.1一般資料選擇2008年1月至2011年12月在我院（26例）及寧波市第一醫(yī)院（49例）心內科及腎內科住院，經SCTA明確為ARAS的患者75例，其中男性56例，女性19例，年齡35～78（59.82± 11.39）歲。入選標準：病史中至少有2項動脈粥樣硬化的危險因素；腎動脈SCTA顯示存在腎動脈狹窄，病變位于腎動脈開口或近段。排除標準：大動脈炎、纖維肌性發(fā)育不良、原發(fā)性腎臟病患者[2]，藥物過敏者，6個月內并發(fā)急性心肌梗死或急性腦血管意外、嚴重心功能不全、嚴重肝功能異常、急慢性感染。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均服用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和（或）鈣離子拮抗劑（CCB）及抗血小板聚集藥物，嚴格控制血糖，根據患者入院次序按隨機數字表進行分組，分為口服阿托伐他?。⑵胀?，美國輝瑞公司生產）20mg組（31例）和40mg組（44例），每晚睡前服用。各組治療方法經患者知情同意后進行。

1.2.2血清學指標檢測采集患者清晨空腹肘靜脈血，包括服藥前及服藥1個月后LDL-C，采用酶聯免疫法監(jiān)測hs-CRP、TNF-α及IL-6。以簡化MDRD公式估算治療前及治療后2年估算eGFR[單位：ml/（min·1.73 m2）]，正常：eGFR＞90，輕度腎功能受損：60≤eGFR＜90，中度腎功能受損：30≤eGFR＜60，重度腎功能受損：＜30[4]。

1.2.3SCTA采用美國通用64排或東芝320排CT進行掃描，使用Visipaque100ml，注射速度3～5ml/s。掃描范圍自腎上腺至腎臟下極，掃描時間8～10s，用自帶軟件進行ARAS程度分析，狹窄率（％）=100×[1-（管腔狹窄直徑/正常管腔直徑）]，狹窄程度0級：無狹窄，Ⅰ級≤50％，50％＜Ⅱ級≤75％，Ⅲ級＞75％，Ⅳ級：100％閉塞，對于多處及雙側ARAS患者，取平均值。

1.2.4安全性及嚴重心腦血管事件監(jiān)測第1年每個月，以后每3個月接受肝功能、肌酸激酶、肌紅蛋白檢測。

1.3統(tǒng)計學處理應用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，或非參數檢驗（非正態(tài)資料）；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。對治療前后eGFR與ARAS狹窄率的相關性進行雙變量線性回歸分析。

2　結果

2.1兩組一般資料的比較見表1。

表1　兩組一般資料的比較[例（％）]

由表1可見，兩組性別、年齡、嚴重心力衰竭、高血壓、糖尿病、高脂血癥體重指數、器質性心臟病、服用藥物等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），其中兩組各有2例患者接受血液透析治療。

2.2兩組血清學指標比較見表2。

表2　兩組血清學指標比較

由表2可見，兩組服藥前LDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-6、eGFR差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），兩組服藥后LDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-6均較服藥前降低（均P＜0.05），eGFR較服藥前均增加（均P＜0.05）。服藥后兩組LDL-C差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），40mg組服藥后hs-CRP、TNF-α、 IL-6均低于20mg組（均P＜0.05），eGFR高于20mg組（P＜0.01）。20mg組eGFR增高23例（74.19％）、40mg組eGFR增高39例（88.64％），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3兩組ARAS指標比較見表3。

由表3可見，服藥前兩組腎功能受損患者比例差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），ARAS狹窄率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組服藥后ARAS狹窄率較服藥前均降低（均P＜0.05）,40mg組患者服藥后ARAS狹窄減少程度高于20mg組（P＜0.05）。線性回歸分析顯示，服藥前eGFR與ARAS狹窄率無相關性（r=0.22，P＞0.05），服藥后eGFR與ARAS狹窄率呈負相關（r=-0.64，P＜0.01）。

表3　兩組ARAS指標比較

2.4安全性及嚴重心腦血管事件發(fā)生情況隨訪期間，所有患者均未發(fā)生與藥物相關的嚴重肝功能受損、肌酸激酶及肌紅蛋白明顯升高。兩組各新增需血液透析1例，嚴重心腦血管事件7例（13.33％）：20mg組發(fā)生腦梗死2例、心肌梗死1例（9.68％），40mg組發(fā)生腦梗死2例、心肌梗死2例（9.09％），兩組嚴重心腦血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.01，P＞0.05）。

3　討論

ARAS進展常隱匿但潛在危害極大，如可導致腎血管性高血壓和缺血性腎病，SCTA檢查因有無創(chuàng)、較高的敏感度和準確度的優(yōu)勢，在臨床實踐中常作為首選手段[5]。根據國際上多項隨機、多盲、多中心、長期隨訪臨床試驗結果，他汀類藥物已成為一、二級預防ARAS的基礎治療，LDL-C作為引起腎動脈粥樣硬化及加速病情發(fā)展的主要脂質成分，是衡量降脂的主要參考指標[2,6-8]，但目前他汀類藥物與ARAS狹窄及eGFR改善的相關大型研究甚少。

本研究患者接受阿托伐他汀治療前LDL-C水平差異無統(tǒng)計學意義，接受20mg及40mg治療后LDL-C均明顯下降，目前國內外尚無該特殊人群及指定劑量的類似研究，結合2013年ACC/AHA公布的MESA研究結果[8]，該治療研究方案在當初入組時具有很強的創(chuàng)新性。嚴健華等[6]對疑診和確診冠心病患者進行腎動脈造影顯示，ARAS狹窄≥50％患者占16.3％，雙側ARAS3.9％，單側左腎ARAS 6.5％，單側右腎ARAS5.9％，與本研究結果類似，同時發(fā)現危險因素可能與年齡、代謝綜合征、冠心病等密切相關，本研究中高血壓52例（69.33％）、糖尿病36例（48.00％）、高脂血癥72例（96.00％）、嚴重心力衰竭23例（29.33％）、器質性心臟病15例（20.00％），針對這些高危因素的合理治療至關重要，但在現實世界研究中進行合理、定量、定時監(jiān)測往往非常困難。大量基礎及臨床研究證實，他汀類藥物在治療動脈粥樣硬化相關疾病中還發(fā)揮抗氧化應激以及抗炎癥作用，可以穩(wěn)定斑塊甚至逆轉斑塊，該效應可獨立于LDL-C降低作用之外[7,9-10]。本研究ARAS患者接受不同劑量阿托伐他汀治療，發(fā)現兩者LDL-C差異并無統(tǒng)計學意義，但hs-CRP、TNF-α、IL-6較前明顯下降，且以高劑量為甚，可見阿托伐他汀在炎癥介質調節(jié)中效果顯著。另有研究對雙側ARAS患者控制高膽固醇血癥數年后，經腎動脈造影證實雙側腎動脈狹窄程度均明顯減輕[11]。本研究經服用不同強度阿托伐他汀后，ARAS狹窄率較服藥前明顯減少，且存在劑量依賴性，驗證了最新血脂指南建議下不同強度他汀的獲益結果[8]。動脈粥樣硬化作為一種全身性的疾病，腎動脈與其他部位的動脈粥樣硬化可能有著共同的危險因素，本研究雖未對上述患者進行冠狀動脈造影比較，但隨訪發(fā)生嚴重心腦血管事件高達13.33％，間接提示ARAS是心腦血管病事件的重要危險因素[12]。

在腎功能方面，eGFR較肌酐更能準確反映腎臟損傷的嚴重程度[4]。ASTRAL調查組近來對ARAS患者進行單純藥物治療與藥物+介入治療效果相比，5年隨訪周期后結果顯示：后組患者每年平均肌酐下降1.6μmol/L，但兩者在血壓、腎功能、腎臟及心血管事件均無顯著差異[13]，加上介入診治中對比劑對腎臟潛在的損傷作用，提示積極有效的藥物干預不失為首選治療方案。WU等[14]對缺血再灌注損傷鼠動物模型進行研究發(fā)現阿托伐他汀對腎臟的直接保護機制，可能與抗炎效應及抗氧化有關，另有研究證實長期使用他汀類藥物可促生血管，改善了腎臟微血管功能[3]，也可能與改善膽固醇栓塞直接相關[8]。本研究患者入組前均存在不同程度IRF，除積極控制腎功能損害相關疾病外，其中接受ACEI/ARB、CCB藥物治療患者分別達62例（82.67％）及54例（72.00％），平均eGFR較服藥前明顯增加，且存在劑量依賴性，但兩組eGFR增加患者比例差異并無統(tǒng)計學意義，提示其可能存在較大的個體差異性，考慮除前述炎癥指標及LDL-C改善相關外，可能與狹窄程度有一定關聯。Takumi等[15]對33例接受腎動脈支架植入術后患者通過血管內超聲檢查進行腎功能與斑塊范圍及性質評估，其中51.52％患者存在雙側腎動脈狹窄（狹窄程度均＞60％），平均eGFR 56.4ml/（min· 1.73m2），結果顯示，病變處階差及斑塊組分與基線水平eGFR相關性較差，支架植入術后eGFR與不穩(wěn)定斑塊組分及大小呈負相關。本研究結果顯示服藥前eGFR與ARAS狹窄率無相關性，但服藥后兩者呈負相關，本研究患者狹窄程度顯著低于上述研究加上不同他汀類藥物存在的優(yōu)劣及人群差異性等因素，可能導致eGFR改善程度不一，我們推測阿托伐他汀在減少SRAS狹窄程度也可能以減少不穩(wěn)定斑塊比率及相應數量為主，至于其因素間權重及作用先后需要日后研究進一步證實。

本文也存在一定的局限性。首先，病例組樣本量不大；其次，藥物服用雖規(guī)范，但實際不太可能完全監(jiān)測各項指標維持正常，如血壓、血糖及心力衰竭等；另外，一些潛在影響腎功能藥物（如ACEI/ARB、利尿劑等）及生活相關因素（如吸煙、飲酒、缺乏運動等）等可能干擾研究結果；再者，人類腎臟功能隨著年齡增大可出現進行性下降，在小樣本時可能因個體敏感度影響實驗結果。

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（本文編輯：馬雯娜）

Comparison of the effects of different doses of atorvastatin on atherosclerotic renal artery stenosis(ARAS)and renal function

SHEN Caijie,CHEN Xiaomin,YAN Yunping,et al.Department of Cardiology,Ningbo NO.7 Hospital,Ningbo 315000,China
Corresponding author:CHU Huimin，E-mail:shenzihai1101@126.com

ObjectiveTo investigate the effects of different doses of atorvastatin on renal artery atherosclerosis and renal function.Methods75 patients with atherosclerotic renal artery stenosis(ARAS)determined by spiral computed tomographywere enrolled.Theytookatorvastatin 20 mg daily(group 1,n=31)or40 mg daily(group 2,n=44).LDL-C,hs-CRP, tumor TNF-α and IL-6 were measured before and one month after treatment.The eGFR and renal artery stenosis were calculated before and 3 years lateraftertreatment.ResultsLDL-C,hs-CRP,TNF-α,IL-6,eGFR,and the degree ofARAS were not significant difference between two groups before treatment.They decreased significantly except the eGFR increased significantlyaftertreatmentin both groups(allP＜0.05).hs-CRP,TNF-αand IL-6 were significantlylower,while the eGFRand the improvementofARAS were significantlyhigherin group 2 than in group 1(allP＜0.01).The eGFRwas negativly related to the percentage of ARAS after treatment(r=-0.42,P＜0.05)but not before treatment.ConclusionAtorvastatin improves renalfunction in dose-dependentmanner.Itmaybe related to the reduction ofinflammatoryand ARAS.

Atorvastatin;Atherosclerosis;Renal artery stenosis;Renal function

315202浙江省寧波市第七醫(yī)院心內科（沈才杰、嚴蕓萍），浙江省寧波市第一醫(yī)院心內科

儲慧民，E-mail:shenzihai1101@126.com

（2015-10-14）