趙彩芳 陳燕 黎緯明 吳耀輝 胡豫

慢性中性粒細(xì)胞白血病5例分析

趙彩芳 陳燕 黎緯明 吳耀輝 胡豫

慢性中性粒細(xì)胞白血?。╟hronic neutrophilic leukaemia，CNL）是一種罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床上以成熟中性粒細(xì)胞持續(xù)增多、脾腫大為主要特征。由于本病臨床表現(xiàn)與慢性粒細(xì)胞白血病、類白血病反應(yīng)、骨髓纖維化等疾病較易混淆，引起誤診和漏診。為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，筆者收集了2000年以來診治的5例CNL患者的臨床資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集武漢華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院2000年1月至2014年12月共5例CNL患者，其中1例合并意義未明單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）；男3例，女2例，年齡33～76歲，平均56.4歲。5例患者均符合2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的CNL診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 方法 回顧分析5例患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像資料及治療和預(yù)后，重點(diǎn)針對(duì)CNL分子生物學(xué)的檢查，尤其是近年來新發(fā)現(xiàn)的CSF3R突變基因表達(dá)情況進(jìn)行總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 本病起病隱匿，乏力3例，皮下瘀斑1例，起病時(shí)無明顯癥狀，因檢查發(fā)現(xiàn)血白細(xì)胞明顯異常就診1例；合并腹脹、納差2例，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)1例；5例均無發(fā)熱及淺表性淋巴結(jié)腫大；胸骨壓痛2例，肝腫大3例，肋下2～4cm；5例均脾臟腫大，其中肋下3cm 1例，肋下5～10cm 4例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 5例患者初診時(shí)外周血白細(xì)胞數(shù)均明顯升高，平均44.6×109/L[（25.7～67.8）×109/L]，白細(xì)胞＞30×109/L 4例，中性粒細(xì)胞百分比87.3%（82.5%～93.6%），中性桿狀和分葉核粒細(xì)胞比例84%（81%～92%），原粒細(xì)胞0～1%，中性中幼粒細(xì)胞0～3%，中性晚幼粒細(xì)胞0～4%，嗜酸粒細(xì)胞0.8%～3%，嗜堿粒細(xì)胞0～1%，淋巴細(xì)胞6%～11%，單核細(xì)胞0～3%，5例患者血紅蛋白及血小板正?；蜉p度偏低。血中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）積分：陽性率86%～100%，積分195～389分。5例骨髓象有核細(xì)胞增生均為明顯活躍，粒系增生極度活躍，以成熟

表1 5例患者實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3 影像檢查 1例CNL-MGUS患者骨骼ECT檢查示：第8、9胸椎骨質(zhì)破壞，局部骨質(zhì)代謝不同程度活躍；第7胸椎形態(tài)結(jié)構(gòu)未見明顯異常，骨質(zhì)代謝輕度異?；钴S灶，以上提示腫瘤性病變可能性大；PET-CT檢查示：全身多發(fā)骨髓代謝彌散性異常增高；脾腫大，代謝無異常增高；雙側(cè)胸腔積液；雙肺支氣管炎、肺氣腫伴多發(fā)肺大泡形成，左肺上葉舌段少許感染；T7、T8、L1、L3椎體許莫氏結(jié)節(jié)，L5椎體壓縮性骨折。其余4例CNL患者經(jīng)胸腹部CT及B超等檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤性疾病，1例有肺部感染性病變。5例患者腹部彩超均有脾腫大，3例肝腫大。

2.4 治療和預(yù)后 2例患者在外院診斷不典型慢性粒細(xì)胞白血病,給予羥基脲片及干擾素α-2b針治療分別達(dá)10個(gè)月及1年，自覺脾臟明顯縮小，轉(zhuǎn)我院確診CNL后繼續(xù)根據(jù)血液檢查結(jié)果調(diào)整羥基脲片及干擾素針治療。其余3例診斷CNL后均予以羥基脲片1～3g/d治療，劑量根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整。1例結(jié)合干擾素α-2b針治療，脾腫大緩解。1例患者出院后未配合治療失訪，1例生存期13個(gè)月，因疾病進(jìn)展致嚴(yán)重感染死亡，其余3例隨訪至2015年1月25日，生存期分別為9、18個(gè)月及5年，控制白細(xì)胞在（4.3～15.6）×109/L，血紅蛋白及血小板基本穩(wěn)定，臨床癥狀明顯改善，但復(fù)查骨髓象均未達(dá)到完全緩解。1例CNL-MGUS患者目前隨訪18月未進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤或急性白血病。

3 討論

CNL是一種罕見的骨髓增殖性腫瘤，1920年由Tuohy首次報(bào)道，目前全世界報(bào)道約150例[2]。CNL主要見于6O歲以上老年人，男性多于女性，起病隱匿。多數(shù)患者初期并無癥狀，因血常規(guī)檢查明顯異常就診，有癥狀者多感乏力或腹脹，其次為體重下降、盜汗，甚至骨痛，有些患者可出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)或出血，如皮膚瘀斑。診斷時(shí)多數(shù)無發(fā)熱、感染征象，88%～100%患者有脾腫大，淋巴結(jié)腫大少見。本組5例患者基本符合以上臨床特點(diǎn)。

大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的CNL均為正常核型，少數(shù)患者可有異常核型，包括+9、+21、del(20q)、+X、+8、del(11q)、del(12p)及復(fù)雜染色體異常[3]。WHO在既往分子生物學(xué)的檢查中對(duì)于CNL的診斷主要是排除性標(biāo)準(zhǔn)，近年來發(fā)現(xiàn)的CSF3R和SETBP1等基因突變，為本病的診斷和治療奠定了基礎(chǔ)。Maxson等[4]報(bào)道發(fā)現(xiàn)9例CNL和18例不典型慢性粒細(xì)胞白血?。╝CML）患者中分別有88.9%及44.4%富含CSF3R突變，而且該突變主要限于CNL和aCML，在其他血液系統(tǒng)腫瘤中較為罕見。Pardanani等[5]發(fā)現(xiàn)CSF3R突變?cè)诜蟇HO診斷標(biāo)準(zhǔn)的12例CNL患者中陽性率為100%，其中CSF3R T618I最為常見占10例。崔亞娟等[6]對(duì)12例臨床疑診CNL患者進(jìn)行回顧性診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6例CNL患者均伴有CSF3R T618I突變，其中1例為CSF3R單獨(dú)突變，4例合并ASXL1及SETBP1突變，1例合并CALR突變，2例CNL-MGUS及4例反應(yīng)性中性粒細(xì)胞增多患者均不伴有CSF3R、ASXL1、SETBP1或CALR基因突變。因此多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為CSF3R T618I突變是CNL的一個(gè)高度特異和敏感的分子標(biāo)志，有望列入CNL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本組5例患者染色體均為正常核型，其中有2例診斷較早，因失訪及死亡未進(jìn)行近年來新發(fā)現(xiàn)的CSF3R和SETBP1等基因突變檢測(cè)，其余2例CSF3R突變陽性，而另1例伴MGUS的CNL患者CSF3R突變陰性，與崔亞娟等[6]的研究類似。

CNL預(yù)后較差，生存期半年至6年不等，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于患者多為老年，羥基脲為常規(guī)用藥，可以降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)或減小脾腫大。干擾素能明顯提高療效，達(dá)到臨床緩解，延長(zhǎng)患者的生存期，不良反應(yīng)能耐受的患者可考慮使用。對(duì)年輕患者應(yīng)盡早行異基因造血干細(xì)胞移植，這是達(dá)到治愈目的唯一途徑，目前已有報(bào)道并獲得成功[7]。CSF3R等突變的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新治療方法指明了方向，新的治療手段包括達(dá)沙替尼、魯索利替尼、JAK或SRC激酶抑制劑等，Maxson等[8]評(píng)估了攜帶CSF3R突變的樣本是否對(duì)化學(xué)激酶抑制劑或針對(duì)激酶的小干擾RNA敏感。結(jié)果顯示一類突變（截?cái)郈SF3R胞質(zhì)尾的移碼或無義突變）對(duì)多激酶抑制劑達(dá)沙替尼敏感，另一類突變（近膜突變）僅對(duì)靶向JAK家族激酶的抑制劑（如魯索利替尼）敏感。同時(shí)給予1例CSF3R T618I突變的CNL患者口服魯索利替尼治療，結(jié)果白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)明顯降低，并且血小板計(jì)數(shù)復(fù)常。研究者表示，有必要進(jìn)一步研究酪氨酸激酶抑制劑對(duì)攜帶CSF3R突變的中性粒細(xì)胞白血病患者的治療潛力。魯索利替尼對(duì)有CSF3R T618I突變的小鼠CNL模型的臨床癥狀亦有顯著改善[9]。Lasho等[10]通過對(duì)1例CNL患者骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)結(jié)果觀察發(fā)現(xiàn) CSF3R T618I和SETBP1突變可以被JAK2抑制劑fedratinib抑制，但是該患者使用魯索利替尼治療無效。本組5例采取常規(guī)羥基脲片及干擾素針治療，其療效及預(yù)后有待于進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上所述，CNL因臨床少見故對(duì)其了解不深,易誤診,須結(jié)合臨床、骨髓形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)綜合分析,以提高診斷率。CSF3R等新的突變基因?yàn)镃NL診斷提供重要依據(jù)，進(jìn)一步探討突變意義及針對(duì)這些基因靶點(diǎn)深入研究有助于開發(fā)新的治療策略。

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（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

430022 武漢,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科(趙彩芳為進(jìn)修生，現(xiàn)在金華市中心醫(yī)院血液科工作）

趙彩芳，E-mail:xiaofang0417@163.com中性粒細(xì)胞增多為主，粒系均值占84.7%（75.0%～91.5%），部分可見巨大核分葉過多粒細(xì)胞、環(huán)形核粒細(xì)胞及杜勒小體。中性桿狀及分葉核粒細(xì)胞比例為59.7% (47.5%～87.0%)，中性中晚幼粒細(xì)胞為19.4%（4.5%～30.5%），原始及早幼粒細(xì)胞所占比例均不增高，嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞不增多，紅系受抑，僅占8.3%(3.5%～16.5%)，形態(tài)大小未見異常，淋巴及單核細(xì)胞系未見異常，巨核系正常。骨髓免疫分型均提示粒細(xì)胞比例明顯增高，未見表型異常細(xì)胞。3例患者行骨髓活檢結(jié)果提示造血組織增生明顯活躍至極度活躍，粒系增生顯著，以成熟階段粒細(xì)胞為主。5例患者骨髓染色體均為正常核型，骨髓Ph染色體、BCR/ABL及JAK2 V617F融合基因陰性，有完整分子生物學(xué)檢測(cè)的3例CNL患者BCR/ABLp230、FIP1L1-PDGFRα、ETV6-PDGFRβ、CALR、W515L/K融合基因均陰性，IgH及TCR基因重排陰性，其中2例CSF3R T618I突變陽性，另1例伴MGUS的CNL患者CSF3R突變陰性（見表1）。CNL-MGUS患者骨髓成熟漿細(xì)胞3%，血免疫球蛋白IgA 16.10g/L，血游離λ輕鏈181.94mg/L，血β2微球蛋白6.6mg/L，白蛋白28.8g/L，血免疫固定電泳：IgA-λ型M蛋白血癥。5例患者尿酸均升高，2例乳酸脫氫酶升高，3例維生素B12增高，5例肝腎功能、大小便常規(guī)、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖原蛋白CA125及CA19-9均正常。

2015-05-04）