周杭麗 方高立 明文杰 章殷希 賴其倫 郭誼

癥狀型神經(jīng)梅毒30例臨床分析

周杭麗 方高立 明文杰 章殷希 賴其倫 郭誼

梅毒是由蒼白螺旋體感染引起的一種全身性疾病，可累及皮膚、黏膜、骨、心血管、眼以及中樞神經(jīng)等多個(gè)器官系統(tǒng)。而神經(jīng)梅毒是因腦實(shí)質(zhì)、腦（脊）膜或脊髓受累導(dǎo)致的一組臨床綜合征。未經(jīng)治療的梅毒患者約4%～10%最終會(huì)發(fā)展為神經(jīng)梅毒[1]。近年來(lái)，梅毒有再次蔓延的趨勢(shì)。2012年，僅英國(guó)就有2978例新診斷病例[2]。神經(jīng)梅毒臨床表現(xiàn)多種多樣，影像學(xué)改變亦無(wú)特異性，容易與其他疾病混淆，再加上抗生素的廣泛使用，使癥狀和病程不典型的神經(jīng)梅毒越來(lái)越多。筆者回顧浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科診治的30例神經(jīng)梅毒患者的臨床和影像學(xué)資料，旨在提高廣大臨床醫(yī)師對(duì)神經(jīng)梅毒的認(rèn)識(shí)，重視其早期診斷與治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2013年6月至2015年6月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診斷并治療的神經(jīng)梅毒患者30例，男24例，女6例，年齡25～70歲，平均49.9歲。患者以中年人群為主（21例），而35歲以下僅有3例，60歲以上共6例。入院時(shí)病程1d～24個(gè)月，平均3.4個(gè)月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清和腦脊液快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)（RPR）和梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗(yàn)（TPPA）檢查均為陽(yáng)性；（2）有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；（3）腦脊液檢查蛋白＞430mg/L和（或）有核細(xì)胞＞5×106/L；（4）既往未行驅(qū)梅治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明確為其他病因所致；（2）既往有驅(qū)梅治療史。

1.3 方法 回顧30例患者的臨床表現(xiàn)及其分型，所有患者均行腰穿測(cè)顱內(nèi)壓，檢測(cè)腦脊液生化、常規(guī)，并行腦脊液和血清梅毒相關(guān)檢查，包括RPR和TPPA檢測(cè)。收集患者的頭顱或脊髓磁共振成像（MRI）和治療預(yù)后資料。

1.4 治療 明確診斷后，驅(qū)梅方案參照2010年美國(guó)疾病控制中心梅毒治療指南[3]進(jìn)行。29例患者均先給予大劑量水劑青霉素2 400萬(wàn)U，6次/d，連續(xù)治療2周；后予芐星青霉素240萬(wàn)U肌肉注射，1次/周，連續(xù)3周；1例患者因青霉素皮試陽(yáng)性，選擇頭孢曲松2.0g，1次/d，連用3周。青霉素給藥前予口服潑尼松龍片30mg，1次/ d，連續(xù)3d，預(yù)防赫氏反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及分型 多數(shù)患者既往梅毒病史不詳，所有患者均未行系統(tǒng)驅(qū)梅治療且通過(guò)完善檢查排除其他可能病因。30例患者中以急性或亞急性（病程在2個(gè)月之內(nèi)）起病共21例（70.0%）；其中認(rèn)知功能減退和精神行為異常最為常見，其次為局灶神經(jīng)功能損害如癱瘓、構(gòu)音障礙、視力下降、瞳孔異常等，其他癥狀還包括癲癇發(fā)作、頭痛、頭暈等，詳見表1。根據(jù)癥狀，查體和輔助檢查結(jié)果，對(duì)患者進(jìn)行臨床分型，包括間質(zhì)型神經(jīng)梅毒16例（包括腦脊膜梅毒6例、腦脊膜血管梅毒9例），實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒12例（包括麻痹性癡呆8例，脊髓癆4例），梅毒性樹膠腫2例，混合型1例。

表1 30例神經(jīng)梅毒患者的臨床表現(xiàn)

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 30例患者血清和腦脊液TPPA均呈陽(yáng)性，而RPR比值均在1∶1以上，同一例患者血清中的RPR滴度明顯均高于腦脊液中的RPR滴度。血清RPR滴度最高者達(dá)1∶512，而腦脊液RPR滴度最高為1∶16。腦脊液檢查結(jié)果提示，27例患者壓力正常；29例患者有核細(xì)胞數(shù)升高，以淋巴細(xì)胞為主；29例患者蛋白含量有不同程度的增高（446.0～1 149mg/L）；糖和氯化物均在正常范圍內(nèi)。所有患者均行HIV抗體篩查，無(wú)一例陽(yáng)性。

2.3 影像學(xué)特點(diǎn) 26例患者行頭顱MRI檢查（表2），其中未見明顯異常4例；提示腦梗死5例，表現(xiàn)為長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，彌散加權(quán)成像（DWI）高信號(hào)，提示彌散受限，表面彌散系數(shù)低信號(hào)（圖1a）；提示多發(fā)性缺血灶10例，表現(xiàn)為側(cè)腦室旁，半卵圓中心及部分腦葉（主要為額葉）斑片狀T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列稍高信號(hào)影；提示腦萎縮6例，表現(xiàn)為不符合年齡的兩側(cè)大腦溝及外側(cè)裂增寬，側(cè)腦室擴(kuò)大；提示腦炎樣改變3例，表現(xiàn)為顳葉不規(guī)則、邊界欠清的片狀融合長(zhǎng)T1、T2病灶伴明顯水腫，DWI局部輕度彌散受限（圖1b）；提示腫瘤樣占位病變2例，表現(xiàn)為T1等低信號(hào)、T2高信號(hào)類圓形病灶，增強(qiáng)掃描呈結(jié)節(jié)樣、不規(guī)則或環(huán)形強(qiáng)化，伴明顯水腫（圖1c）。4例患者行脊髓MRI檢查，僅1例見明顯病灶，表現(xiàn)為脊髓背側(cè)表面中線斑點(diǎn)狀強(qiáng)化影（圖1d）。

表2 30例神經(jīng)梅毒患者的MRI特點(diǎn)

2.4 治療與預(yù)后 30例患者在抗梅毒治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，1周后轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。隨訪時(shí)間為4個(gè)月～2年，所有患者在青霉素療程結(jié)束后癥狀均有不同程度改善，復(fù)查血清和腦脊液RPR滴度降低，腦脊液蛋白含量和（或）細(xì)胞數(shù)亦有所下降，其中，9例患者腦脊液RPR在治療后3周至1年時(shí)間轉(zhuǎn)陰。部分患者的長(zhǎng)期療效有待后續(xù)進(jìn)一步隨訪。

3 討論

梅毒是一種古老的性傳播疾病，自15世紀(jì)末首次描述至今，已有500多年的歷史[4]。上世紀(jì)50年代后梅毒在我國(guó)幾乎絕跡，但自80年代以來(lái)，隨著高風(fēng)險(xiǎn)性行為（如同性戀）的出現(xiàn)和流行，吸毒及其他藥物濫用以及HIV的迅速傳播，包括我國(guó)在內(nèi)的全世界梅毒和神經(jīng)梅毒病例的報(bào)道日益增多[5-6]。近年來(lái)，一項(xiàng)來(lái)自荷蘭的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，神經(jīng)梅毒的發(fā)病率為0.47/10萬(wàn)，每年新增病例數(shù)為60例，男女患者比率為3∶1，其中15%患者合并HIV感染[7]。盡管我國(guó)尚無(wú)經(jīng)梅毒的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但從文獻(xiàn)回顧分析，既往收集30例以上的神經(jīng)梅毒患者，通常需要5～10年，而本次研究中，僅2年即納入了30例病患，一定程度上提示神經(jīng)梅毒的發(fā)病率有明顯升高的趨勢(shì)。

圖1 神經(jīng)梅毒的影像學(xué)表現(xiàn)（a：DWI顯示多發(fā)梗死灶；b：FLAIR提示顳葉不規(guī)則、邊界欠清的片狀融合病灶，類似腦炎樣改變；c：增強(qiáng)MRI見皮層環(huán)形強(qiáng)化病灶，鄰近腦膜強(qiáng)化，伴明顯水腫；d：脊髓增強(qiáng)MRI示背側(cè)表面中線斑點(diǎn)狀強(qiáng)化影）

梅毒被稱為“偉大的模仿者”[2，8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父William Osler曾言：真正懂得梅毒，就能掌握醫(yī)學(xué)，高度概括了其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性[9]。神經(jīng)梅毒起病隱匿，梅毒感染任何時(shí)期均可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，可分為早期和晚期神經(jīng)梅毒，前者主要表現(xiàn)在腦膜、脊膜，腦脊液循環(huán)系統(tǒng)及腦與脊髓的血管病變；后者可影響腦與脊髓實(shí)質(zhì)[10]。根據(jù)神經(jīng)梅毒的臨床病理改變，一般可分為無(wú)癥狀型神經(jīng)梅毒、間質(zhì)型神經(jīng)梅毒（包括腦脊膜梅毒和腦脊膜血管梅毒）、實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒（包括麻痹性癡呆和脊髓癆）以及梅毒樹膠腫[5]。但上述各型間可有重疊，因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該增加“混合型”，例如患者同時(shí)出現(xiàn)腦膜血管和腦實(shí)質(zhì)受累癥狀[11]。本組患者中男性明顯多于女性（男女比例4∶1），年齡25～70歲，以中年人為主（70.0%），臨床類型齊全，以腦膜血管梅毒和麻痹性癡呆最多見，與之前國(guó)內(nèi)外的報(bào)道基本符合[11-12]。

神經(jīng)梅毒臨床表現(xiàn)復(fù)雜，并無(wú)特異性，容易誤診為其他疾病。本組患者中，大多數(shù)首先就診于在外院，而以神經(jīng)梅毒作為我院入院診斷的僅有6例（20.0%），其余患者曾診斷為腦梗死、顱內(nèi)感染、腦腫瘤、脊髓亞急性聯(lián)合變性以及癡呆待查等。既往文獻(xiàn)報(bào)道的神經(jīng)梅毒常見癥狀包括神經(jīng)精神異常，局灶性神經(jīng)功能缺失，脊髓癥狀，癲癇發(fā)作，腦干或顱神經(jīng)癥狀以及眼部癥狀[13]。上述6種癥候群在30例患者中均有出現(xiàn)，其中約半數(shù)表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退和精神行為異常，但僅從癥狀學(xué)上無(wú)法與其他類型的癡呆或精神疾病相鑒別。

神經(jīng)梅毒的影像學(xué)同樣缺乏特異性，不同臨床類型的神經(jīng)梅毒可以模擬多種其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影像學(xué)表現(xiàn)[2，14-16]，比如腦膜炎/腦炎、朊蛋白病、線粒體腦肌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、脫髓鞘疾病和腫瘤等。MRI上可表現(xiàn)為腦萎縮、腦梗死、白質(zhì)病變、腦水腫、樹膠腫、動(dòng)脈炎等，腦實(shí)質(zhì)和腦膜可有強(qiáng)化，多累及中小動(dòng)脈，以大腦中動(dòng)脈和基底動(dòng)脈分支最常見，也可完全正常[15，17]。梅毒樹膠腫的MRI表現(xiàn)相對(duì)典型，單發(fā)或多發(fā)，直徑約2.0～2.5cm，位于大腦皮層及皮層下，T1像上病灶中心干酪樣壞死為低信號(hào)或等、低混雜信號(hào)灶，T2像上干酪樣壞死為高信號(hào)或等、高、低混雜信號(hào)，周圍有較大面積水腫且有占位效應(yīng)，增強(qiáng)掃描病灶呈不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化，可伴有鄰近腦膜強(qiáng)化[18]。本組30例癥狀型神經(jīng)梅毒患者，多數(shù)均有影像學(xué)異常，以表現(xiàn)為多發(fā)缺血灶或腦梗死的患者人數(shù)最多（15/30，50%），與先前文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。臨床表現(xiàn)為麻痹性癡呆的8例患者可見不同程度不符合年齡的腦萎縮和（或）腦室擴(kuò)大。3例患者M(jìn)RI上顯示顳葉和邊緣系統(tǒng)片狀融合病灶伴明顯水腫，易與病毒性腦炎混淆。2例梅毒樹膠腫患者的影像學(xué)表現(xiàn)為占位病變，增強(qiáng)掃描呈結(jié)節(jié)樣、不規(guī)則或環(huán)形強(qiáng)化，外院曾考慮腫瘤。4例脊髓癆患者，僅1例見脊髓斑點(diǎn)狀強(qiáng)化病灶。由此可見，神經(jīng)梅毒的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，單憑MRI檢查結(jié)果對(duì)本病無(wú)確診意義，必須結(jié)合臨床癥狀和其他輔助檢查。

目前神經(jīng)梅毒的診斷尚無(wú)“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于多數(shù)患者起病隱匿，不能提供確切的梅毒感染史，加上臨床表現(xiàn)復(fù)雜以及抗生素的廣泛使用，增加了診斷的難度，導(dǎo)致神經(jīng)梅毒極易漏診和誤診。2015年6月發(fā)布的美國(guó)疾病控制中心梅毒治療指南指出，神經(jīng)梅毒的診斷依賴于血清學(xué)試驗(yàn)、腦脊液檢查[細(xì)胞計(jì)數(shù)或蛋白水平、性病研究實(shí)驗(yàn)室（Venereal disease research laboratory，VDRL）試驗(yàn)]、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的綜合分析[19]。腦脊液VDRL具有高度特異性，然而敏感性不高[2]。如果患者有神經(jīng)癥狀或體征，同時(shí)腦脊液VDRL（在不存在血液污染的情況下）陽(yáng)性，可以考慮診斷為神經(jīng)梅毒[19]。但我國(guó)較少開展VDRL檢測(cè)，多以腦脊液RPR檢測(cè)代替。RPR特異性與VDRL相似，而敏感性高于VDRL[5]。本次研究納入的30例患者，均有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，血清RPR陽(yáng)性，腦脊液細(xì)胞數(shù)增多或蛋白升高，且RPR陽(yáng)性，因而神經(jīng)梅毒診斷明確。

神經(jīng)梅毒的治療一般采用2010年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心及中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病控制中心推薦的方案[3，20]：水劑青霉素1800～2400萬(wàn)U靜脈滴注（300～400萬(wàn)U，1次/4h，連續(xù)治療10～14d，或者普魯卡因青霉素240萬(wàn)U/d，1次肌肉注射，同時(shí)予丙磺舒每次0.5g，4次/d口服，連續(xù)治療10～14d，經(jīng)上述常規(guī)治療后繼續(xù)肌肉注射芐星青霉素240U，1次/周，連續(xù)治療3周；青霉素過(guò)敏者改用頭孢曲松2g，1次/d靜脈滴注，連續(xù)10～14d。因梅毒治療時(shí)大量螺旋體被殺死而釋放毒素引起臨床癥狀加重，故建議在青霉素使用前口服潑尼松龍片30mg 1次d，連用3d預(yù)防赫氏反應(yīng)。所有患者按上述方案給予治療，療程結(jié)束后癥狀均有一定程度的改善，部分病程較短的患者可完全恢復(fù)正常，但實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒療效欠佳，少數(shù)麻痹性癡呆患者認(rèn)知功能好轉(zhuǎn)不明顯。神經(jīng)梅毒患者后續(xù)要定期隨訪腦脊液結(jié)果，一般半年1次，直至腦脊液完全轉(zhuǎn)為正常。治療后6個(gè)月腦脊液細(xì)胞數(shù)無(wú)下降或治療后2年細(xì)胞數(shù)未降至完全正常，需重復(fù)治療[3]。本組資料顯示，所有患者在4個(gè)月及以上時(shí)間的隨訪過(guò)程中，血清和腦脊液RPR滴度降低，腦脊液蛋白含量和（或）細(xì)胞數(shù)亦有所下降。30%的患者腦脊液RPR在治療后3周至1年時(shí)間轉(zhuǎn)陰。其余患者還需進(jìn)一步隨訪。

綜上所述，神經(jīng)梅毒是一種可預(yù)防、可治療的神經(jīng)系統(tǒng)傳染性疾病。筆者認(rèn)為，對(duì)于中年人臨床上出現(xiàn)的急性或亞急性認(rèn)知功能下降和（或）精神行為異常的患者，需考慮到神經(jīng)梅毒的可能。梅毒螺旋體對(duì)青霉素敏感，盡早治療，患者可獲得較好預(yù)后，并盡量避免后遺癥的出現(xiàn)。神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)病史詢問和詳細(xì)的體格檢查，掌握神經(jīng)梅毒臨床癥狀的復(fù)雜性以及影像學(xué)上的多樣表現(xiàn)，盡可能常規(guī)行梅毒血清學(xué)篩查，并重視腦脊液RPR和TPPA的檢測(cè)，提高神經(jīng)梅毒的診出率，減少漏診和誤診。

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2015-09-28）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310009 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（周杭麗、明文杰、章殷希、賴其倫、郭誼，周杭麗為進(jìn)修醫(yī)師，現(xiàn)在紹興諸暨市中醫(yī)院腦病科工作）；杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院內(nèi)科（方高立）

郭誼，E-mail：dtguoyi@163.com