郭軍

●述 評

從新版腎癌診治指南看mRCC診療策略

郭軍

晚期腎癌（mRCC）治療日新月異。根據(jù)最近兩年腎癌治療領(lǐng)域公布的多項(xiàng)新的研究進(jìn)展，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腎癌專業(yè)委員會(huì)編寫了新版《中國腎癌診治指南（2015版）》（以下簡稱“指南”）。新版指南對腎癌流行病學(xué)、病理學(xué)、外科治療和內(nèi)科治療分別做出相應(yīng)更新與增補(bǔ)，而其中內(nèi)科治療部分是本次更新的重點(diǎn)。現(xiàn)針對本次新版指南內(nèi)科治療的主要內(nèi)容進(jìn)行介紹和梳理，全面總結(jié)晚期腎癌當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦，從而為腎癌診療的臨床實(shí)踐提供幫助和依據(jù)。

1 mRCC的一線治療：鞏固既往藥物地位，探尋新的治療方案

2015版中國腎癌診治指南對mRCC患者一線治療策略（圖1）推薦首選為分子靶向治療。其中包括的治療藥物有：靶向治療藥物舒尼替尼4/2方案（1類）、舒尼替尼2/1方案（2B類）、索拉非尼（2A類）、培唑帕尼（1類）、貝伐珠單抗+干擾素（IFN）-α（1類）、替西羅莫司（高危患者，1類）及阿昔替尼（2B類）。治療方案還包括細(xì)胞因子治療藥物，對于不能選擇靶向藥物的患者推薦使用IFN-α治療；高劑量白細(xì)胞介素（IL）-2用于一般情況較好且主要臟器功能良好的患者。

圖1 晚期透明細(xì)胞腎癌患者一線治療的藥物選擇

1.1 原有一線靶向治療推薦不變 目前透明細(xì)胞型mRCC的一線靶向藥物主要為：舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、貝伐珠單抗聯(lián)合干擾素以及替西羅莫司，2015版指南繼續(xù)維持2013版的推薦意見，并且更新了部分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

培唑帕尼治療中國mRCC患者的臨床數(shù)據(jù)來源于其與舒尼替尼對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究（COMPARZ研究），結(jié)果顯示培唑帕尼的療效不劣于舒尼替尼，同時(shí)在生活質(zhì)量評分方面培唑帕尼優(yōu)于舒尼替尼。在其中納入包括中國患者在內(nèi)的367例亞洲患者的亞組分析結(jié)果顯示，亞洲患者培唑帕尼治療組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.4個(gè)月，與歐美人群相比無顯著性差異。

索拉非尼是上市最早的靶向藥物，2015版指南中增加了其新的研究數(shù)據(jù)。如一項(xiàng)將索拉非尼作為對照用于mRCC一線治療的國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（TIVO-1研究）顯示，索拉非尼客觀緩解率（ORR）為24%，中位PFS為9.1個(gè)月，中位總生存（OS）為29.3個(gè)月。

1.2 增加舒尼替尼2/1方案與阿昔替尼作為一線治療推薦 考慮到舒尼替尼4/2給藥方案中國患者血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率高，2014年發(fā)表的一項(xiàng)研究嘗試將給藥改為2/1方案，結(jié)果證實(shí)療效未受影響，耐受性提高。國內(nèi)也嘗試進(jìn)行了舒尼替尼2/1方案給藥，得到相似結(jié)果。因此本次2015版指南對舒尼替尼治療方案進(jìn)行了更新，增加了2/1方案給藥推薦。

阿昔替尼在與索拉非尼對照用于mRCC一線治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，中位PFS達(dá)到10.1個(gè)月，優(yōu)于索拉非尼對照組，但未達(dá)到研究設(shè)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此2015版指南將其作為選擇性晚期腎透明細(xì)胞癌患者的一線治療推薦，考慮暫時(shí)缺乏中國患者一線治療數(shù)據(jù)，因此推薦分類為2B類。

2 mRCC二線治療，遵循循證研究證據(jù)，納入熱點(diǎn)治療策略

對于mRCC二線治療方案推薦（圖2），可分為靶向藥物治療失敗后的二線治療、細(xì)胞因子治療失敗后的二線治療及免疫治療共三大類。

圖2 晚期透明細(xì)胞腎癌患者二線治療的藥物選擇

①在靶向藥物治療失敗的二線治療中，推薦藥物包括：依維莫司（1類）、阿昔替尼（1類）、舒尼替尼（2A類）、索拉非尼（2A類）、索拉非尼增量（2B類）、培唑帕尼（2B類）、靶向藥物聯(lián)合治療方案的lenvatinib聯(lián)合依維莫司（2A類）和索拉非尼+貝伐珠單抗（2B類）。

②在細(xì)胞因子治療失敗后的二線治療中，指南推薦索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼與阿昔替尼，推薦分類均為1類。

③免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab（2B類）。

2.1 依維莫司被推薦用于腎癌患者二線治療 在二線治療的1類推薦中，首先即為依維莫司10 mg/d。一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照Ⅲ期RECORD-1研究顯示，將依維莫司與安慰劑對照用于治療既往接受靶向治療失敗的mRCC，依維莫司能夠顯著延長中位PFS達(dá)4.9個(gè)月，中位OS為14.8個(gè)月，ORR為64%。其中一線使用舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的患者，二線接受依維莫司治療的中位PFS為5.4個(gè)月，使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低69%。依維莫司中國的注冊臨床研究中也顯示，依維莫司作為TKI治療失敗后二線靶向治療，疾病控制率（DCR）為61%，ORR為66%，中位PFS為6.9個(gè)月。2015年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)公布的RECORD-4研究顯示，依維莫司用于mRCC純粹二線治療的中位PFS達(dá)7.8個(gè)月。以上研究都為依維莫司用于mRCC二線治療提供了充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，推薦依維莫司作為mRCC酪氨酸激酶抑制劑（TKI）失敗后的二線治療。

2.2 阿昔替尼的治療推薦 阿昔替尼與索拉非尼比較用于mRCC二線治療的AXIS研究顯示，阿昔替尼能夠顯著延長患者中位PFS 6.7個(gè)月。

另一項(xiàng)針對亞洲mRCC患者二線接受阿昔替尼治療的研究設(shè)計(jì)與AXIS研究相類似，結(jié)果顯示，阿昔替尼與索拉非尼對比，中位PFS分別為6.5個(gè)月和4.8個(gè)月，ORR分別為23.7%和10.1%。

因此，推薦阿昔替尼作為mRCC的二線治療藥物。

2.3 對于免疫治療藥物及靶向藥物聯(lián)合治療的具體推薦

2.3.1 新的免疫治療藥物納入推薦 抗PD-1單抗已經(jīng)開展了一系列治療mRCC的臨床研究，一項(xiàng)nivolumab治療mRCC的Ⅱ期研究顯示，一線治療后接受nivolumab最佳給藥劑量組（2mg/kg）治療的ORR達(dá)22%，雖然中位PFS為4個(gè)月，但主要研究終點(diǎn)OS達(dá)25.2個(gè)月。因此在2015版指南中加入了這部分的推薦。2015年底其相應(yīng)的Ⅲ期臨床研究正式公布，nivolumab獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)并被美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦用于mRCC的二線治療，但國內(nèi)尚缺乏相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)。

2.3.2 對靶向藥物聯(lián)合治療的推薦 在對靶向藥物聯(lián)合治療策略中，lenvatinib為新型受體TKI藥物，基于一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，對比了lenvatinib聯(lián)合依維莫司治療與單藥lenvatinib、單藥依維莫司對照治療既往抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療進(jìn)展后的mRCC，聯(lián)合治療組中位PFS達(dá)14.6個(gè)月，中位OS為25.5個(gè)月，新增lenvatinib聯(lián)合依維莫司的治療推薦為mRCC患者二線治療提供了新的選擇。

3 mRCC三線治療增添靶向與免疫治療研究證據(jù)

mRCC三線治療推薦，包括索拉非尼（2A類）、依維莫司（2A類）、靶向聯(lián)合治療和免疫治療。與2013年版指南相比，依舊推薦低?；蛑形５幕颊呓邮芤谰S莫司三線治療。除此之外，新版指南中還增加了多個(gè)治療藥物與方案。mRCC三線治療的Ⅲ期GOLD研究結(jié)果顯示，接受一線舒尼替尼且二線接受依維莫司治療后進(jìn)展的mRCC患者，三線索拉非尼治療的中位PFS為3.6個(gè)月，中位OS為11個(gè)月，這是目前唯一一項(xiàng)評估多靶點(diǎn)TKI用于mRCC三線治療的Ⅲ期臨床研究。另外，與二線治療進(jìn)展相似，三線治療中也可以嘗試靶向藥物聯(lián)合治療和免疫治療。索拉非尼聯(lián)合貝伐珠單抗、lenvatinib聯(lián)合依維莫司等聯(lián)合治療方案與免疫治療都可能作為治療選擇和未來的治療方向之一。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2016年7月7日B12版）

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