文 | 韓 鵬

為深化行政審批制度改革，加快政府職能轉(zhuǎn)變，根據(jù)國(guó)務(wù)院行政審批制度改革工作領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室《2015年擬取消、下放的行政審批事項(xiàng)計(jì)劃》精神，貫徹落實(shí)《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)（2015 ）44號(hào)）的工作部署，進(jìn)一步簡(jiǎn)化藥品審批程序，8月10日，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）發(fā)布《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，實(shí)行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批。

充分調(diào)研 試水藥品審評(píng)審批制度改革

為了推進(jìn)藥品審評(píng)審批制度改革，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局在全面修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》的基礎(chǔ)上，在進(jìn)一步下放注冊(cè)審批權(quán)和取消藥用輔料和藥包材行政許可的前提下，優(yōu)化審批審評(píng)制度，加強(qiáng)關(guān)聯(lián)審評(píng)，充分借鑒美歐等國(guó)家實(shí)施原輔材料主控文件（Drug Master Files, DMF）制度的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)目前監(jiān)管存在的突出問(wèn)題，以藥用輔料和藥包材為試點(diǎn)，旨在設(shè)計(jì)一套“按風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)分類管理”的制度，包括關(guān)聯(lián)審評(píng)、公開(kāi)公示、檢查溯源等具體措施，并結(jié)合我國(guó)國(guó)情和監(jiān)管資源配置，先實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)審批再逐步過(guò)渡到備案制。

為做好藥包材和藥用輔料取消注冊(cè)審批、轉(zhuǎn)為關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的準(zhǔn)備工作，總局藥品化妝品注冊(cè)管理司先后委托中國(guó)藥科大學(xué)和沈陽(yáng)藥科大學(xué)就國(guó)外藥用輔料監(jiān)管制度以及我國(guó)藥包材、藥用輔料風(fēng)險(xiǎn)管理和監(jiān)管模式開(kāi)展課題研究。課題研究不僅對(duì)美國(guó)和歐盟的監(jiān)管模式進(jìn)行實(shí)地考察，更深入調(diào)研我國(guó)藥包材、藥用輔料產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和面臨的實(shí)際困難。期間，藥化司多次組織藥品審評(píng)中心、中檢院、藥典委借鑒國(guó)外藥包材和藥用輔料監(jiān)管方式，深入探討我國(guó)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批模式、資料要求、工作流程、后續(xù)監(jiān)管措施以及過(guò)渡銜接工作。同時(shí)，也聽(tīng)取了中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)、國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)關(guān)于美國(guó)、歐盟藥包材和藥用輔料監(jiān)管模式的介紹，以及對(duì)我國(guó)實(shí)行關(guān)聯(lián)審批模式的建議。

基于前期的研究，2016年5月12日，總局發(fā)布了《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（征求意見(jiàn)稿）》，并向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)， 截止日期為2016年5月底。在此時(shí)間內(nèi)，收到9個(gè)地方藥監(jiān)局、5個(gè)相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)、55家醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)專家提出的共357條意見(jiàn)。其中大部分有代表性的意見(jiàn)予以采納吸收，意見(jiàn)主要集中在關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的范圍、申報(bào)主體與形式、關(guān)聯(lián)審評(píng)審批與信息公開(kāi)、現(xiàn)場(chǎng)核查與檢測(cè)、變更以及過(guò)渡期執(zhí)行幾大方面。

國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局還采取多種方式聽(tīng)取藥包材藥用輔料企業(yè)、制劑企業(yè)、行業(yè)協(xié)會(huì)、有關(guān)部門(mén)的意見(jiàn)。分別于5月和6月通過(guò)座談會(huì)的形式，聽(tīng)取并征求藥品審評(píng)中心、中檢院、藥典委、省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)代表、業(yè)界專家學(xué)者的觀點(diǎn)和建議，藥包材、藥用輔料和制劑企業(yè)代表實(shí)際問(wèn)題和意見(jiàn)，在此基礎(chǔ)上對(duì)公告內(nèi)容進(jìn)行了進(jìn)一步完善。

借鑒經(jīng)驗(yàn) 強(qiáng)調(diào)制劑企業(yè)主體責(zé)任

之前，我國(guó)的藥用原輔材料多采用生產(chǎn)許可和產(chǎn)品注冊(cè)管理模式，但這種“重審批，輕監(jiān)管”的方式已不適應(yīng)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展需求。部分藥品制劑企業(yè)在選擇藥用原輔材料時(shí)缺乏主體責(zé)任人意識(shí)，當(dāng)出現(xiàn)藥品質(zhì)量問(wèn)題時(shí)，藥品監(jiān)管部門(mén)、制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)之間責(zé)任不清。

近年來(lái)，一些國(guó)家對(duì)于藥包材、藥用輔料的先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)更加強(qiáng)調(diào)制劑企業(yè)的主體責(zé)任，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。美國(guó)于1989年9月發(fā)布藥品主控文件（Drug Master Files，DMF）指南并沿用至今；歐盟1993年首次發(fā)布活性物質(zhì)ASMF指南，并于2004年進(jìn)行了局部修訂；日本藥用原輔料MF（主文件）登記制度始于2005年4月日本《藥事法》的修訂，在此之前，日本重要藥用原輔料采用與我國(guó)類似的許可管理。日本藥用原輔料MF登記制度繼承了歐美DMF制度的基本管理方式，但某些具體管理措施的設(shè)計(jì)更加科學(xué)，且采取了有效的過(guò)渡管理。

藥用原輔材料DMF制度是美國(guó)FDA對(duì)藥用原料藥、輔料、藥包材等實(shí)施登記管理的一種模式。這種模式實(shí)質(zhì)是一種技術(shù)文件管理系統(tǒng)，藥用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)將企業(yè)及其產(chǎn)品信息和相關(guān)技術(shù)資料提交藥品監(jiān)管部門(mén)，用于藥品制劑的注冊(cè)、生產(chǎn)及其監(jiān)管等各個(gè)過(guò)程。既可有效保護(hù)生產(chǎn)商關(guān)于產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，同時(shí)確保足夠的信息得到FDA審核，以支持藥品制劑的申報(bào)（IND/NDA/ANDA等）。其主要特點(diǎn)包括：備案資料申報(bào)自愿，也可由制劑企業(yè)申報(bào)產(chǎn)品時(shí)提交；不單獨(dú)對(duì)備案信息實(shí)施審查和批準(zhǔn)，制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，可節(jié)約審評(píng)資源，提高審評(píng)效率；對(duì)藥品研制和生產(chǎn)的檢查可以延伸到制劑企業(yè)所用原輔材料的生產(chǎn)企業(yè)；強(qiáng)調(diào)制劑生產(chǎn)企業(yè)是所選用輔料和藥包材質(zhì)量的責(zé)任主體。

這些經(jīng)驗(yàn)都在新頒布的公告中予以體現(xiàn)。但該制度的建立還需要進(jìn)一步強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)的供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任和能力，同時(shí)基于企業(yè)誠(chéng)信自律以及完善的企業(yè)質(zhì)量管理體系的支撐。

總體來(lái)看，關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度更有利于調(diào)動(dòng)行業(yè)的積極性、能動(dòng)性，促進(jìn)創(chuàng)新，有利于通過(guò)市場(chǎng)機(jī)制而不是監(jiān)管手段調(diào)節(jié)。在社會(huì)進(jìn)步、行業(yè)發(fā)展的過(guò)程中，無(wú)論是監(jiān)管方、原輔料包材供應(yīng)商，還是藥品生產(chǎn)企業(yè)，都需要練好內(nèi)功，為確保公眾用藥安全而共同努力。

亮點(diǎn)多多 科學(xué)管理并設(shè)置合理過(guò)渡

從《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》中可以看出，此關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度亮點(diǎn)多多，監(jiān)管部門(mén)對(duì)于藥包材、藥用輔料的管理更加科學(xué)合理，并充分考慮了行業(yè)實(shí)際情況，設(shè)置合理的過(guò)渡期。

1．總體簡(jiǎn)化了藥品審批程序。將藥用包裝材料、藥用輔料單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批。按照“用到再報(bào)”的原則，實(shí)行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)審批并對(duì)外主動(dòng)公布關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的相關(guān)信息。

2．按照風(fēng)險(xiǎn)管理、分級(jí)分類的原則科學(xué)管理。進(jìn)一步根據(jù)藥包材和藥用輔料自身風(fēng)險(xiǎn)和使用風(fēng)險(xiǎn)的原則，明確高風(fēng)險(xiǎn)藥包材和藥用輔料的范圍，并據(jù)此區(qū)分申報(bào)資料要求。對(duì)于公告要求的高風(fēng)險(xiǎn)藥包材和藥用輔料，其生產(chǎn)企業(yè)在關(guān)聯(lián)申報(bào)時(shí)，應(yīng)提交《藥包材和藥用輔料研制情況申報(bào)表》申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)核查，并應(yīng)在所在省檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)于非高風(fēng)險(xiǎn)的藥包材和藥用輔料，可提供三批產(chǎn)品的自檢報(bào)告書(shū)，藥審中心在技術(shù)審評(píng)期間可基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)核查。

3．明確關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的申報(bào)主體與形式。按照“用到再報(bào)”的原則，藥包材、藥用輔料與制劑臨床/上市申請(qǐng)關(guān)聯(lián)申報(bào)，鼓勵(lì)制劑申請(qǐng)人作為藥包材和藥用輔料的資料申報(bào)主體進(jìn)行制劑的臨床和生產(chǎn)申報(bào)，但同時(shí)允許藥包材和藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)也可根據(jù)其被使用到的制劑產(chǎn)品，單獨(dú)提交藥包材和藥用輔料的資料支持制劑產(chǎn)品注冊(cè)審評(píng)，可在制劑申報(bào)受理后，通過(guò)制劑產(chǎn)品受理號(hào)關(guān)聯(lián)制劑申請(qǐng)受理，直接向所在省食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行資料提交。經(jīng)關(guān)聯(lián)審評(píng)后的藥包材和藥用輔料用于其它藥品臨床或生產(chǎn)申請(qǐng)時(shí)，可提供該藥包材和藥用輔料的受理號(hào)，無(wú)需重復(fù)提供相關(guān)資料。

4．明確藥品生產(chǎn)企業(yè)及藥用輔料和藥包材企業(yè)的質(zhì)量責(zé)任。藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)確保所使用藥包材和藥用輔料符合藥用要求；應(yīng)加強(qiáng)供應(yīng)商審計(jì)；應(yīng)及時(shí)掌握變更情況，并對(duì)若發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時(shí)，應(yīng)主動(dòng)開(kāi)展相應(yīng)的評(píng)估，及時(shí)通知藥品生產(chǎn)企業(yè)，并按要求向食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)提交資料。藥包材和藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)；應(yīng)在滿足相應(yīng)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的生產(chǎn)環(huán)境下組織生產(chǎn)；應(yīng)配合藥品注冊(cè)申請(qǐng)人開(kāi)展供應(yīng)商審計(jì)。

5．充分考慮歷史情況，設(shè)置合理的過(guò)渡期。在認(rèn)可既往批準(zhǔn)歷史，即原批準(zhǔn)制劑的藥包材和藥用輔料的前提下，對(duì)于新關(guān)聯(lián)申報(bào)設(shè)立過(guò)渡期至2017年12月31日。藥包材和藥用輔料的批準(zhǔn)證明文件在有效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用或用于其它藥品臨床或生產(chǎn)申請(qǐng)。自2018年1月1日起, 用于其它藥品臨床或生產(chǎn)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)按公告要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)，遞交新的申報(bào)資料。在已批準(zhǔn)上市藥品中使用但未取得批準(zhǔn)證明性文件的輔料，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其它藥品臨床或生產(chǎn)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)按公告要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)，遞交新的申報(bào)資料。

這些措施既有利于原批準(zhǔn)制劑及其使用輔料、藥包材不受公告影響，也鼓勵(lì)輔料和包材在新制劑產(chǎn)品中的開(kāi)發(fā)使用，有利于平穩(wěn)過(guò)渡。總體來(lái)看，關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度更有利于調(diào)動(dòng)行業(yè)的積極性、能動(dòng)性，促進(jìn)創(chuàng)新，有利于通過(guò)市場(chǎng)機(jī)制而不是監(jiān)管手段調(diào)節(jié)。在社會(huì)進(jìn)步、行業(yè)發(fā)展的過(guò)程中，無(wú)論是監(jiān)管方、原輔料包材供應(yīng)商，還是藥品生產(chǎn)企業(yè)，都需要練好內(nèi)功，為確保公眾用藥安全而共同努力。