王 希(綜述) 王文平(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲診斷科 上海 200032; 2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032)

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納米生物技術(shù)在HIFU抗腫瘤治療中的研究進(jìn)展

王 希1,2(綜述) 王文平1△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲診斷科 上海 200032;2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032)

在高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)抗腫瘤領(lǐng)域的研究中,理想的多模態(tài)多功能納米診療劑既可針對(duì)靶向部位聚集,特異性顯影而達(dá)到影像診斷的目的,又能高效實(shí)現(xiàn)局部靶向治療。納米生物技術(shù)聯(lián)合HIFU作為一種新型抗腫瘤治療方法,具有較明顯的優(yōu)勢(shì)和強(qiáng)大的多元化功能。本文就近年來納米生物材料在HIFU治療中的研究進(jìn)展作一回顧。

高強(qiáng)度聚焦超聲; 納米診療劑; 超聲成像

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)于近年快速發(fā)展并在國(guó)內(nèi)外廣泛用于多臟器實(shí)體腫瘤的治療[1]。HIFU能對(duì)靶區(qū)組織產(chǎn)生熱能、機(jī)械能及空化效應(yīng),使其凝固性壞死,實(shí)現(xiàn)局部消融。然而,超聲能量隨組織穿透深度的增加而衰減,同時(shí)血液流動(dòng)會(huì)帶走部分聲能,某些深部腫瘤組織無法達(dá)到有效的聲能沉積。增加HIFU輻照劑量雖能提高療效,但也將增加聲道及周圍正常組織的損傷。傳統(tǒng)微泡對(duì)比劑最早作為增效劑應(yīng)用于HIFU治療中[2],然而有機(jī)微泡體積較大且穩(wěn)定性差,難以沉積于腫瘤組織。實(shí)驗(yàn)證實(shí),納米級(jí)別顆粒能在血管中運(yùn)輸并通過腫瘤組織高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect,EPR)穿透毛細(xì)血管壁滲入腫瘤組織中[3]。同時(shí),新型納米生物材料還能進(jìn)一步提高HIFU的療效和靶向性(圖1),本文就近年納米生物技術(shù)在HIFU抗腫瘤治療的進(jìn)展作一回顧。

Nanoparticles enter tumor cells via EPR effect,which enhance HIFU effect,and can guide US/MRI imaging.

圖1 HIFU與納米顆粒共同發(fā)揮作用

Fig 1 HIFU combined with nanoparticles

納米生物材料增效HIFU治療的作用機(jī)制

納米顆粒增強(qiáng)HIFU熱效應(yīng) 納米顆粒隨血液循環(huán)進(jìn)入腫瘤組織后能增強(qiáng)組織內(nèi)部聲阻抗不匹配性,在HIFU 作用下可增加靶區(qū)對(duì)超聲波散射和反射,從而提高聲能在靶區(qū)的沉積,增強(qiáng)HIFU的熱效應(yīng)。Phillips等[4]用1 MHz超聲強(qiáng)度持續(xù)20 s HIFU輻照比較相同濃度微米級(jí)和納米級(jí)氟碳化合物顆粒的增效作用,發(fā)現(xiàn)其溫度升高比例為16.9%和37.0%,提示納米級(jí)氟碳顆粒能更高效地激發(fā)靶區(qū)高溫。耿聰?shù)萚5]比較了連續(xù)波HIFU與脈沖波HIFU(200 W/cm3,脈沖頻率100 Hz,深度20 mm)的不同療效,以納米脂質(zhì)體微泡為增效劑,4組輻照時(shí)間為4、4、8、8 s,對(duì)應(yīng)占空比100%、100%、50%、50%。結(jié)果連續(xù)波HIFU+納米微泡組平均溫度為(69.123.94)℃,高于連續(xù)波HIFU組為(61.126.64)℃,脈沖波HIFU+納米微泡組為(58.125.46)℃及脈沖波HIFU組為(47.875.08)℃(P<0.05),一定程度證明了脈沖波比連續(xù)波在結(jié)合納米脂質(zhì)微泡所造成的熱沉積更少,長(zhǎng)時(shí)間治療情況下腫瘤周圍組織所造成的熱損傷應(yīng)當(dāng)更低。此外,MRI對(duì)比劑氧化鐵作為吸波材料可將HIFU聲能轉(zhuǎn)化為熱能從而激發(fā)靶區(qū)高溫。孫陽(yáng)等[6]應(yīng)用負(fù)載了Fe3O4的納米顆粒聯(lián)合HIFU進(jìn)行兔乳腺移植瘤治療,在150 W/cm3、5 s的HIFU輻照下納米顆粒組腫瘤組織凝固性壞死范圍為(119.72±45.35)mm3,顯著高于HIFU組[(0.791.560) mm3]和HIFU+單純納米顆粒組[(20.348.68) mm3],其增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)率為2.57%2.54%,顯著低于HIFU組(89.91%4.45%)和HIFU+納米顆粒組(52.08%9.26%)。施劍林等[7]對(duì)包裹氟碳化合物的介孔硅納米顆粒進(jìn)一步進(jìn)行表面納米金的修飾來增加熱傳導(dǎo)效應(yīng),在HIFU輻照下對(duì)兔VX2腫瘤消融效果更為明顯。

納米顆粒增加HIFU的空化效應(yīng) 空化效應(yīng)是指組織中的微小氣泡在HIFU作用下迅速膨脹后崩潰,瞬間釋放大量能量形成高溫高壓以及強(qiáng)大的微射流等,可造成細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞和不可逆損傷,其發(fā)生與空化核的存在與密度及超聲波的強(qiáng)度和頻率有關(guān)。納米顆粒作為外源性空化核,經(jīng)EPR效應(yīng)進(jìn)入腫瘤組織后可降低組織空化閾值[8]。Qiao等[9]應(yīng)用聲光法觀察進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)氟碳納米顆粒在HIFU輻照下能明顯加速空化效應(yīng)的發(fā)生并沿探頭發(fā)射的方向?qū)訉油七M(jìn)。實(shí)驗(yàn)證實(shí),在120 W/cm3、2 s的HIFU作用下,超聲能觀察到靶區(qū)灰度值發(fā)生明顯改變,在150 W/cm3、5 s的HIFU作用下觀察到靶區(qū)大量氣泡產(chǎn)生,納米顆粒組卵巢癌移植瘤HIFU治療后的壞死面積為(25063.59) mm3,顯著高于對(duì)照組[(39.9218.08)mm3][10]。

HIFU治療所用納米顆粒的材料選擇 脂質(zhì)體脂質(zhì)體具有良好的可塑性,通過調(diào)整脂質(zhì)體比例制成的納米級(jí)微泡可被特異性配體、藥物單獨(dú)或聯(lián)合修飾[11-12]。周洋等[10]研制的溫控氟碳納米粒直徑200 nm,外層由親水性卵磷脂、甘油磷脂及膽固醇等構(gòu)成,內(nèi)核為疏水性液態(tài)全氟己烷(perfluorohexane,PFH),體外實(shí)驗(yàn)在HIFU熱效應(yīng)(56 ℃以上)發(fā)生相變產(chǎn)生微米級(jí)含氣脂質(zhì)體微泡實(shí)現(xiàn)超聲顯影。注射納米顆粒30 min后在160 W/cm3、5 s的HIFU治療下,兔VX2肝癌移植瘤凝固性壞死面積為(490.36±32.44)mm3,高于單純HIFU組[(52.25±21.08)mm3,P<0.05],與注射24 h后再行HIFU治療組[(520.02±34.46)mm3]無明顯差異(P>0.05),說明此類納米材料在腫瘤組織中的沉積可以維持一定時(shí)間,可為HIFU局部治療的時(shí)機(jī)提供多重方案的選擇。Maples等[13]研制出室溫下平均直徑為144 nm的低溫敏感性含全氟戊烷(perfluoropentane,PFP)脂質(zhì)體,在HIFU作用下42 ℃時(shí)顆粒發(fā)生形變,當(dāng)其負(fù)載阿霉素后,在39 ℃時(shí)的藥物釋放率僅為10%～15%,40 ℃時(shí)10 min后達(dá)到50 %～60%,42 ℃時(shí)達(dá)95 %以上。Grull等的[14]實(shí)驗(yàn)中,含藥納米脂質(zhì)體顆粒到達(dá)靶區(qū)后在HIFU觸發(fā)下溫度控釋(40～45 ℃)的特性同樣能減少正常組織的藥物暴露量。武佳薇等[15]用HIFU聯(lián)合包裹液態(tài)氟碳的脂質(zhì)納米顆粒對(duì)宮頸癌SiHa細(xì)胞進(jìn)行治療,體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)治療組細(xì)胞存活率為40.5%±9.7%,低于單純HIFU 組(77.7%±8.5%)及對(duì)照組(100%±4.8%,P< 0.05);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)HIFU治療后腫瘤組織經(jīng)氯化硝基四氮唑藍(lán)染色處理結(jié)果表明,治療組壞死為65.97%±25.10%,高于HIFU組(34.14%±12.20%)和對(duì)照組(無明顯壞死組織,P< 0.05)。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactide-co-glycolide),PLGA] PLGA穩(wěn)定性高,血液循環(huán)時(shí)間長(zhǎng),生物相容性佳,具有良好聲學(xué)特性,其外殼抗壓性及穩(wěn)定性強(qiáng)于脂質(zhì)體,目前廣泛用于藥物載體及造影的制備[16]。王志剛課題組采用雙乳化法所制備的平均直徑587 nm的Fe3O4/PLGA納米顆粒具有良好分散度,在兔肝癌模型[17]和乳腺癌移植瘤模型[6]中靜脈給藥后MRI顯影效果良好,其增熱效應(yīng)和凝固性壞死面積顯著增加。課題組研制的多功能超聲對(duì)比劑-載超順磁性氧化鐵高分子(PLGA)納米顆粒[18]具備了超聲、MR雙模態(tài)顯影功能。在 180 W/cm3、2 s的HIFU作用下,納米顆粒組的腫瘤壞死面積為(118.80±34.37)mm3,高于單純PLGA組[(22.42±5.58) mm3]以及對(duì)照組[(15.79±4.89)mm3,P<0.05]。Yao等[19]應(yīng)用Bi2S3修飾到PLGA的結(jié)構(gòu)中制成了直徑為754.6 nm的多功能Bi2S3/PLGA中空納米顆粒,具有良好的超聲成像效果,在PC3移植瘤HIFU治療中,腫瘤的壞死平均范圍達(dá)到4.5 cm3,顯著高于單純HIFU組(0.5 cm3,P<0.05)。同時(shí),其還可作為放療增敏劑在10天6 Gy劑量的治療后,對(duì)PC3移植瘤的腫瘤生長(zhǎng)抑制率相較單純放療組為44.4%vs.20.0%。王敏等[20]采取PFH/PLGA顆粒腫瘤周圍局部注射的方法,在對(duì)兔VX2移植瘤進(jìn)行1 MHz、150 W/cm3、5 s的HIFU輻照后,單純HIFU組、HIFU+PLGA顆粒組、HIFU+PFH/PLGA顆粒組的凝固性壞死范圍分別為(25.77±4.40)mm3、(77.45±24.12)mm3和(217.32±41.58)mm3。Yan等[21]成功制備了平均粒徑為357 nm的血卟啉單甲醚/PLGA顆粒,不僅實(shí)現(xiàn)了多模態(tài)超聲/光聲成像,在離體牛肝組織中經(jīng)HIFU(120、150、180 W/cm3,10 s)輻照后,血卟啉單甲醚/PLGA顆粒組局部壞死面積均為相同HIFU參數(shù)單純PLGA組的1.5～2倍,證實(shí)聲/光敏劑卟啉類物質(zhì)能增效HIFU的作用,可能與所產(chǎn)生的大量氧自由基有關(guān)。

介孔二氧化硅 有機(jī)納米顆粒在HIFU輻照下穩(wěn)定性較低,使其不適合作為持續(xù)性的HIFU治療協(xié)同增效劑。相對(duì)而言,無機(jī)或有機(jī)/無機(jī)雜化的納米顆粒有較好的熱穩(wěn)定性與化學(xué)穩(wěn)定性[22]。2001年首次報(bào)道的MCM41 型介孔SiO2材料[23]開啟了介孔硅在藥物輸送、分子影像、基因治療等領(lǐng)域的應(yīng)用[22,24]。介孔材料具有較大的比表面積、高孔容、可調(diào)孔徑及可控形貌,介孔SiO2納米顆粒(mesoporous silica nanoparticle,MSN) 具有良好的生物相容性與可降解性[24-25]。Lu等[25]對(duì)MSN的生物分布性進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn),經(jīng)過熒光觀察及質(zhì)譜分析后發(fā)現(xiàn)MSN能聚集在腫瘤組織中。施劍林課題組采用基于氟硅化學(xué)原理的結(jié)構(gòu)差異性刻蝕法制備了有序MSN并能負(fù)載氟碳化合物[26-27],在150 W/cm2、5 s的HIFU作用下材料組的腫瘤壞死范圍(165.5 mm3) 顯著大于單純HIFU組 (32.1 mm3),氟碳顆粒組 (44.2 mm3)以及單純MSN組(64.9 mm3)。為增加MSN負(fù)載量,將MSN內(nèi)部改造為中空結(jié)構(gòu)可實(shí)現(xiàn)更大的負(fù)載空間[28],結(jié)合HIFU造成的凝固性壞死面積達(dá)到了單純HIFU組的8.3倍(10.2 mm3vs.1.1 mm3)。課題組還將Mn的順磁中心均勻分散到介孔SiO2空心球壁上,設(shè)計(jì)了具有MRI導(dǎo)航功能的HIFU增效劑,賦予載體材料MRI-T1造影的性能[29]。課題組制作的另一種中空/鈴鐺型納米介孔硅顆粒,中間包裹以鐵的氧化物,可作為增效劑和MRI對(duì)比劑應(yīng)用于HIFU的治療[30]。

其他材料 劉麗萍等[31]采用羥基磷灰石納米復(fù)合物(直徑12～19 nm,長(zhǎng)度43～183 nm)作為HIFU增效劑,在兔VX2肝腫瘤模型中,靜脈給藥后可明顯增強(qiáng)HIFU對(duì)腫瘤的損傷,靶區(qū)凝固性壞死的體積增加約1.5倍。Zheng等[32]研制獲得直徑小于150 nm的生物材料透明質(zhì)酸/紫杉醇納米顆粒,在HIFU作用下對(duì)MDA-MB-231 腫瘤細(xì)胞的半數(shù)致死劑量(IC50)從1 230.2 ng/mL下降至114.3 ng/mL,實(shí)驗(yàn)組進(jìn)一步證實(shí)細(xì)胞通過表面CD44受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝入透明質(zhì)酸/紫杉醇納米顆粒,HIFU不僅通過改變細(xì)胞膜通透性增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝入,還介導(dǎo)了納米顆粒的藥物釋放,從而顯著增加了對(duì)腫瘤的殺傷作用。

納米生物材料在HIFU超聲/MRI成像中的研究進(jìn)展

超聲成像 納米顆粒的多種負(fù)載物賦予其在HIFU 應(yīng)用中的多元化功能及多模態(tài)成像的特性,其中氟碳化合物是近年來HIFU超聲成像的研究熱點(diǎn)。液態(tài)氟碳具有低表面張力、不溶于水和油脂、性質(zhì)穩(wěn)定的特點(diǎn),其體內(nèi)循環(huán)半衰期長(zhǎng),顯現(xiàn)出較強(qiáng)的反射和背向散射性能[33]。液態(tài)氟碳可由多種有機(jī)及無機(jī)納米材料包裹,其在外界壓力減小至氣化壓力閾值或溫度升高至沸點(diǎn)以上時(shí),發(fā)生液-氣相轉(zhuǎn)變,局部爆破產(chǎn)生空化效應(yīng)并形成體積較大的氣體氟碳顆粒[34]。Zhang等[35]制備了平均直徑約260 nm的含PFP的納米顆粒,在丙烯酰胺凝膠中當(dāng)聲壓超過特定閾值時(shí),PFP在原位相變產(chǎn)生微泡。Wang 等[11]的實(shí)驗(yàn)中,包裹PFP的脂質(zhì)體納米顆粒在HIFU作用下發(fā)生液氣相變,并部分融合成直徑更大的微泡,顯著提高了超聲顯影效果。PFP沸點(diǎn)低(29 ℃),對(duì)其相變較難控制,PFH沸點(diǎn)為56 ℃,是更為理想的HIFU應(yīng)用材料。周洋等[10]體外實(shí)驗(yàn)中,光學(xué)顯微鏡觀察到80 ℃時(shí)PFH納米顆粒產(chǎn)生了大量的微泡,其在HIFU輻照下(150 W/cm2、5 s)同樣產(chǎn)生了大量微泡,超聲成像效果良好。游離PFH為高疏水性,但其可通過介孔被包裹入中空MSN,形成穩(wěn)定的水溶性PFH-中控MSN[31]。施劍林課題組發(fā)現(xiàn),PFH在70 ℃通過最初納米級(jí)小泡相互融合,隨后產(chǎn)生較大體積微泡。Zhang等[36]制備的直徑為269 nm的多模態(tài)中空介孔納米顆粒負(fù)載阿霉素和PFH,能同時(shí)增強(qiáng)超聲和光聲成像引導(dǎo)腫瘤的定位,在120 W/cm3、5 s的HIFU作用下,移植瘤壞死的范圍達(dá)到(150.82±41.28)mm3,顯著高于負(fù)載阿霉素的納米顆粒組[(17.70±4.77)mm3]和對(duì)照組[(2.18±0.75) mm3]。有研究將MSN表面進(jìn)行氧化還原-響應(yīng)的二硫化聚乙二醇透明質(zhì)酸修飾,能特異識(shí)別透明質(zhì)酸靶向結(jié)合裸鼠Hela腫瘤細(xì)胞,MSN中空負(fù)載的液態(tài)氟碳在汽化后實(shí)現(xiàn)了靶向超聲顯影的功能[37]。

MRI成像 基于MRI引導(dǎo)下HIFU 治療的特點(diǎn),近年不少研究應(yīng)用MRI對(duì)比劑制備出具有MRI導(dǎo)航功能的納米粒,主要包括氧化鐵顆粒和順磁性物質(zhì)Mn2+。超順磁性氧化鐵(super-paramagnetic iron oxide,SPIO) 是一種毒性低、靈敏度高、靶向性好、表面可修飾性強(qiáng)的無機(jī)磁性納米生物材料,常被用于MRI對(duì)比劑、腫瘤熱療、藥物定向轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放等研究。王志剛課題組研制的載SPIO球形高分子納米顆粒(s-PLGA)具有良好超聲及MRI成像效果,在離體牛肝HIFU的超聲顯像中s-PLGA呈高回聲,回聲強(qiáng)度隨濃度及機(jī)械指數(shù)減小而降低,T2WI呈負(fù)增強(qiáng)顯像[18]。Chen等[30,38]研制的以鐵的氧化物為中心的中空/鈴鐺型MSN在腫瘤細(xì)胞攝取量較高,體內(nèi)及體外MRI顯影效果好。此外,將Mn的順磁中心分散到介孔SiO2空心球壁上實(shí)現(xiàn)了MRI的導(dǎo)航功能[29]。You等[39]所制備的平均直徑為561.9 nm的Fe3O4-PFH/PLGA,不僅實(shí)現(xiàn)超聲顯影和MRI導(dǎo)航的功能,在λ為695 nm時(shí)光聲成像的強(qiáng)度達(dá)到2.0,具備了三模態(tài)顯影功能。進(jìn)一步首次采用活體肝動(dòng)脈Fe3O4-PFH/PLGA結(jié)合碘油注射的方法,使納米顆粒局限停滯在靶血管供應(yīng)的組織內(nèi),1天后進(jìn)行HIFU治療所造成的凝固性壞死面積為Fe3O4-PFH/PLGA結(jié)合HIFU的1.7倍左右。

結(jié)語(yǔ) 在HIFU抗腫瘤領(lǐng)域的研究中,理想的多模態(tài)多功能納米診療劑既可針對(duì)靶向部位聚集,特異性顯影而達(dá)到影像診斷的目的,又能高效實(shí)現(xiàn)局部靶向治療。納米生物技術(shù)聯(lián)合HIFU作為一種新型抗腫瘤治療方法,具有較明顯的優(yōu)勢(shì)和強(qiáng)大的多元化功能,其作為目前分子影像學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Research progress of nano-biotechnology in HIFU therapy against tumor

WANG Xi1,2, WANG Wen-ping1△

(1DepartmentofUltrasound,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2ShanghaiInstituteofMedicalImaging,Shanghai200032,China)

In the research field of high intensity focused ultrasound (HIFU) against tumor,ideal multi-modal and multi-functional nano-theranostic agents not only can reach the target site specifically which realize the purpose of diagnostic imaging,but also can effectively realize local targeting therapy.HIFU combined with nano-biotechnology as a new cancer treatment has great advantages and terrific diversified functions.Recent progress in the research of nano-biomaterials in HIFU field is reviewed in this paper.

high intensity focused ultrasound; nano-theranostic agent; ultrasound imaging

國(guó)家自然科學(xué)基金(81571676,81371577 )

R445.1

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.016

2016-01-19;編輯:沈玲)

△Corresponding author E-mail:puguang61@126.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81571676,81371577).