張 宇，黃少祥，許建春，張立東

(天津市第五中心醫(yī)院：1.呼吸內(nèi)科；2.藥劑科；3.病理科，天津 300450)

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·短篇及病例報(bào)道·

肺部受累的IgG4相關(guān)性疾病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

張 宇1，黃少祥1，許建春2，張立東3

(天津市第五中心醫(yī)院：1.呼吸內(nèi)科；2.藥劑科；3.病理科，天津 300450)

IgG4相關(guān)性疾病是一種累及多個(gè)系統(tǒng)的硬化性疾病，特點(diǎn)為血清IgG4水平升高，組織中大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，這種疾病可以局限于一個(gè)或兩個(gè)器官，或者多個(gè)器官并存。最初的相關(guān)報(bào)道集中在胰腺，Yoshida等[1]于1995首先提出了自身免疫性胰腺炎(AIP)的概念，隨后研究發(fā)現(xiàn)在AIP患者，血清IgG4水平往往顯著升高，并且胰腺外病變同時(shí)存在，提出了IgG4相關(guān)性疾病的概念[2-3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于IgG4相關(guān)性疾病的報(bào)道逐漸增多，但肺部受累的病例仍較少。現(xiàn)將本院就診的1例表現(xiàn)為肺部受累的IgG4相關(guān)性疾病報(bào)道如下，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，68歲，主因“間斷咳嗽、痰中帶血5個(gè)月，加重3d”于2015年3月29日收入本院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴有少量白痰，痰中間斷帶有少量鮮紅色血絲，無(wú)發(fā)熱、胸痛及活動(dòng)后氣喘。于2014年11月2日行胸CT示：右上肺可見(jiàn)團(tuán)塊影，邊界不清，其內(nèi)可見(jiàn)含氣支氣管及空泡，周?chē)梢?jiàn)磨玻璃影，見(jiàn)圖1A、B?？紤]感染性病變，給予“莫西沙星”抗感染治療1個(gè)月，癥狀好轉(zhuǎn)，未再咳嗽及咯血，復(fù)查胸CT右上肺團(tuán)塊影無(wú)明顯縮小，于本院行B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢病理提示：肺組織炎性改變，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞及肉芽腫等特征性改變，故未再進(jìn)一步治療。3d前患者無(wú)明顯誘因再次咳嗽、伴有少量白痰，帶有少量鮮紅色血絲，無(wú)發(fā)熱及胸痛等，再次門(mén)診復(fù)查胸CT：右肺上葉團(tuán)塊影，較前病變范圍進(jìn)展，見(jiàn)圖1C、D。為進(jìn)一步診治收入我科。發(fā)病以來(lái)患者飲食、睡眠好，二便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化?；颊呒韧w健，既往有吸煙史30年，平均10支/天。否認(rèn)粉塵接觸史及特殊化學(xué)物質(zhì)接觸史。體格檢查無(wú)陽(yáng)性體征。

入院后初步考慮肺部感染性疾病，給予“頭孢唑肟”抗感染治療，并進(jìn)一步檢查血常規(guī)白細(xì)胞為8.978×109/L，中性粒細(xì)胞%(N%)為66%，血紅蛋白(Hb)為118g/L,單核細(xì)胞絕對(duì)值0.604×109/L；紅細(xì)胞沉降率為 58mm/h；C-反應(yīng)蛋白為31.5mg/L；血?dú)夥治稣＃虺Ｒ?guī)及便常規(guī)未見(jiàn)異常、肺部腫瘤標(biāo)志物5項(xiàng)(糖基類(lèi)抗原19-9、糖基類(lèi)抗原125、癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原)均正常；風(fēng)濕免疫全項(xiàng)及抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體(ANCA)正常；混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)+干擾素測(cè)定未見(jiàn)異常。進(jìn)一步行支氣管鏡檢查鏡下未見(jiàn)明顯異常，肺泡灌洗液培養(yǎng)陰性，支氣管刷檢涂片抗酸染色陰性、未見(jiàn)真菌、未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。甲狀腺功能未見(jiàn)異常。腹部B超：輕度脂肪肝，膽囊結(jié)石，雙腎微小囊腫，脾臟未見(jiàn)異常。給予抗感染治療后患者未再咯血，仍間斷咳少量白黏痰。2周后聯(lián)合病理科醫(yī)師再閱肺組織病理圖片：鏡下可見(jiàn)較多漿細(xì)胞，高度可疑IgG4相關(guān)性疾病。進(jìn)一步外院(天津市第一中心醫(yī)院)檢測(cè)血清IgG亞型示血IgG4 3 960mg/L(正常范圍80～1 400mg/L)，提示明顯增高。病理組織送檢外院(北京協(xié)和醫(yī)院病理科)進(jìn)一步免疫組化：IgG4 為50個(gè)/HPF，見(jiàn)圖2。

A、B：2014年11月2日肺窗及縱隔窗；C、D：2015年3月27日肺窗及縱隔窗。

圖1 入院前與入院時(shí)胸部CT平掃圖像

圖2 肺部活檢組織病理圖片(HE，10×10)

圖3 治療2個(gè)月后胸部CT平掃圖像

結(jié)合血清學(xué)、病理學(xué)資料，故IgG4相關(guān)性疾病診斷成立?；颊邿o(wú)眼部、腹部不適，淺表淋巴結(jié)未見(jiàn)腫大，血清脂肪酶、淀粉酶未見(jiàn)異常，腹部B超脾腺未見(jiàn)異常，甲狀腺功未見(jiàn)異常，考慮肺部受累的IgG4相關(guān)性疾病。2015年6月4日給予潑尼松片55mg/d口服治療2周，隨后減量為50mg/d治療2周，1月后復(fù)查IgG亞型示血IgG4 2 650mg/L，較前下降。此后每周潑尼松減量5mg，減量至30mg/d時(shí)減量速度減慢，為每2周減量5mg。2個(gè)月后(2015年8月6日)復(fù)查胸CT右上肺團(tuán)塊影較前明顯吸收，見(jiàn)圖3。目前為潑尼松20mg/d,并繼續(xù)隨訪。

2 討 論

2.1IgG4相關(guān)性疾病流行病學(xué)IgG4相關(guān)性疾病是一種全身性疾病，表現(xiàn)為廣泛的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而導(dǎo)致組織纖維化和硬化。該病好發(fā)于中老年患者，國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)的平均年齡為60歲，男性的發(fā)病率為女性的3到4倍[4-5]。Wang等[6]報(bào)道了1例24歲女性產(chǎn)褥期發(fā)生的IgG4相關(guān)性疾病，這種情況較為少見(jiàn)。IgG4相關(guān)性疾病可以累及多個(gè)器官，胰腺是最常見(jiàn)的受累器官，其他包括膽道系統(tǒng)、唾液腺、眶周組織、腎臟、肺、淋巴結(jié)、腦膜、主動(dòng)脈、乳腺、前列腺、甲狀腺、心包和皮膚。相應(yīng)臨床表現(xiàn)變化很大，取決于受累的器官，可以有梗阻性黃疸、惡心、嘔吐、腹痛、血尿等，也可以無(wú)明顯臨床癥狀。單純肺部受累較為少見(jiàn)，國(guó)外一個(gè)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)性疾病患者中14%有肺或胸膜的病變[5]。結(jié)合本例患者，從初始發(fā)病至明確診斷經(jīng)歷半年多時(shí)間，給予足量足療程抗感染治療后胸部影像學(xué)仍繼續(xù)進(jìn)展，并反復(fù)出現(xiàn)痰中帶血，進(jìn)一步B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢病理檢查排除肺部惡性腫瘤，免疫組化及血清IgG4檢測(cè)最終明確診斷。考慮本病為少見(jiàn)病，臨床醫(yī)師缺乏對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，針對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)并總結(jié)，加強(qiáng)對(duì)本病的了解，能避免再次誤診、漏診、延誤患者治療。

2.2IgG4相關(guān)性疾病肺部受累的臨床表現(xiàn) 患者癥狀可表現(xiàn)為咳嗽、咯血、發(fā)熱、勞力性呼吸困難和胸痛等，甚至有些患者無(wú)呼吸道癥狀。Tan等[7]報(bào)道了1例患者咳嗽、咯血2個(gè)月，發(fā)熱1個(gè)月，初始診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核，但四聯(lián)抗結(jié)核治療無(wú)效，經(jīng)皮肺穿刺活檢后病理診斷為IgG4相關(guān)疾病。國(guó)外一項(xiàng)橫斷面研究表明，19%的IgG4相關(guān)性疾病患者患有過(guò)敏性疾病，如支氣管哮喘，鼻竇炎或過(guò)敏性鼻炎[8]。此外日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)性疾病患者合并腫瘤的概率約為10.4%，包括肺癌[9]?？梢?jiàn)IgG4相關(guān)性疾病肺部受累癥狀并不典型，均缺乏特異性，不易與呼吸道的常見(jiàn)病如肺結(jié)核、肺癌等相鑒別，甚至有與常見(jiàn)疾病合并存在的情況，依靠臨床表現(xiàn)容易造成誤診、漏診。

2.3IgG4相關(guān)性疾病肺部影像學(xué) 國(guó)外有學(xué)者將IgG4相關(guān)性肺疾病的影像學(xué)分為以下基本類(lèi)型：結(jié)節(jié)或者腫塊(實(shí)性結(jié)節(jié)或者磨玻璃密度結(jié)節(jié))、肺泡間質(zhì)型(蜂窩狀改變、支氣管擴(kuò)張、散在磨玻璃樣改變)、血管集束征[10-11]。此外還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，所有患者均有肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)腫大[12]。胸膜疾病的發(fā)生率約為24%，有時(shí)胸腔積液是惟一的肺部表現(xiàn)，甚至可以表現(xiàn)為彌漫性結(jié)節(jié)狀胸膜增厚，不易與惡性間皮瘤相鑒別[11-14]。本病例的影像學(xué)表現(xiàn)為肺部腫塊伴有磨玻璃陰影，符合上述影像學(xué)特點(diǎn)。

2.4IgG4相關(guān)性疾病組織病理學(xué) 組織病理學(xué)檢查是診斷IgG4相關(guān)性疾病的關(guān)鍵。特征性的組織學(xué)包括大量的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)、不同程度的纖維化、閉塞性靜脈炎、動(dòng)脈炎[10]。有學(xué)者提出了IgG4相關(guān)性肺疾病病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：一個(gè)(或至少有兩個(gè)高度提示診斷IgG4相關(guān)性肺疾病)特征性的組織學(xué)特征： 顯著的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞大于50個(gè)/高倍視野，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞/IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞大于40%[15-16]。但目前IgG4相關(guān)性疾病的診斷大多依照2011年日本學(xué)者提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，該診斷標(biāo)準(zhǔn)包括(1)臨床檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊；(2)血清IgG4≥1 350mg/L；(3)組織病理學(xué)檢查顯示：①顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，②IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)：IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞大于10個(gè)/HPF，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞/IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞大于40%。符合(1)+(2)+(3)為確定診斷，符合(1)+(3)為疑似診斷，符合(1)+(2)為可能診斷。本病例IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞為50個(gè)/HPF，符合IgG4相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.5IgG4相關(guān)性疾病血清學(xué)檢查 多數(shù)IgG4相關(guān)性疾病患者表現(xiàn)出高水平的血清IgG4，但血清IgG4升高水平不足以確診本病，同時(shí)約20%的IgG4相關(guān)性疾病患者血清IgG4水平可在正常范圍內(nèi)，因此，血清IgG4水平正常也不能排除此診斷。我國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)160例IgG4相關(guān)性疾病患者研究發(fā)現(xiàn)，132例患者血清IgG4高于1 350mg/L[18]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)采用IgG4 1 575mg/L可以更好地區(qū)分是否是IgG4相關(guān)性疾病，有別于國(guó)外學(xué)者的研究數(shù)值1 350mg/L。近年逐漸有研究發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液(BALF)中IgG4水平升高。徐傳輝等[19]研究發(fā)現(xiàn)在風(fēng)濕病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(RD-ILD)中，BALF中的IgG4水平升高[19]，提示IgG4相關(guān)疾病中，BALF中的IgG4水平有可能幫助我們?cè)\斷本病，但具體診斷價(jià)值仍有待確定。

2.6IgG4相關(guān)性疾病的治療 糖皮質(zhì)激素是IgG4 相關(guān)性疾病治療的主要藥物，但目前方案尚不是十分確切。部分患者采用潑尼松劑量為每日0.6mg×體重量(kg)，通常在兩到四周的治療后可以觀察到治療效果。2～4周后開(kāi)始逐步減量，維持?jǐn)?shù)月[20]。但有些患者激素減量過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此一些免疫抑制劑逐漸應(yīng)用于臨床，包括硫唑嘌呤、麥考酚脂、甲氨蝶呤等[21]。目前臨床缺乏統(tǒng)一的治療方案，長(zhǎng)期隨訪仍十分有必要。

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張宇(1982-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.048

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1671-8348(2016)32-4604-03

2016-04-23

2016-06-06)