劉玉玲

(青海紅十字醫(yī)院腎內(nèi)科，西寧 810001)

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前列腺素E1聯(lián)合血必凈注射液對Ⅳ期糖尿病腎病患者尿蛋白及炎性因子的影響*

劉玉玲

(青海紅十字醫(yī)院腎內(nèi)科，西寧 810001)

目的 觀察并探討前列腺素E1(PGE1)注射液聯(lián)合血必凈注射液對Ⅳ期糖尿病腎病(DN)患者尿蛋白及炎性因子的影響。方法 將2013年1月至2015年6月入選的132例Ⅳ期DN患者分為觀察組(67例)和對照組(65例)，兩組均予基礎治療，對照組加用血必凈注射液，觀察組在對照組基礎上加用PGE1注射液，療程均為14 d，比較治療前后兩組腎功能、尿蛋白及炎性因子變化情況。結(jié)果 治療后，兩組血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、24 h尿微量總蛋白(24 h Upro)、24 h尿微量清蛋白(24 h mAlb)、微量尿蛋白排泄率(UAER)均較治療前顯著下降(P<0.05)；觀察組治療后BUN、24 h Upro、24 h mAlb、24 h UAER數(shù)值顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)明顯上升(P<0.05)；觀察組治療后TNF-α、IL-6、CRP數(shù)值均明顯低于對照組(P<0.05)，SOD明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組、對照組治療期間藥物不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 PGE1聯(lián)合血必凈注射液治療Ⅳ期DN可有效減輕腎臟炎癥反應、減少尿蛋白、改善腎功能。

糖尿病腎病；前列腺素E1；血必凈注射液；尿蛋白；炎性因子；氧化應激

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病嚴重的微血管并發(fā)癥，患者一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿則病情不可逆轉(zhuǎn)，最終將發(fā)展終末期腎病，是糖尿病患者主要死因之一。文獻報道[1]，2型糖尿病(T2DM)患者15年后罹患DN的概率高達20%～30%。目前DN治療共識為在控制血糖、血壓、血脂基礎上予擴管、抗炎、抗凝等綜合治療[2]。血必凈注射液具有減少炎性滲出、降低血小板黏附性、改善微循環(huán)作用，可保護腎病患者的腎小球、腎小管功能[3]。前列腺素E1(PGE1)是一種血管活性藥物，能抑制血管平滑肌細胞游離Ca2+及交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，舒張血管平滑肌，改善腎血流動力異常，減輕腎小管細胞凋亡，并降低血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)水平與尿蛋白排泄[4]。本文對Ⅳ期DN在常規(guī)治療基礎上，加用血必凈注射液與PGE1注射液，效果明顯，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2013年1月至2015年6月收治的132例Ⅳ期DN患者為研究對象。男76例，女56例，年齡54～77歲，平均(64.7±8.2)歲；DN病程9～20年，平均(14.8±3.4)年；合并高血壓87例，血脂異常47例。患者入組后根據(jù)電腦隨機數(shù)字分為觀察組(67例)和對照組(65例)，兩組患者基礎臨床特征經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準。納入標準：年齡，50～<80歲，5年以上T2DM病史，Mogensen DN分期Ⅳ期尿微量清蛋白(mAlb)>300 mg或大于0.5～<2.5 g，Scr<350 μmol/L，血糖控制穩(wěn)定(糖化血紅蛋白小于7.0%)，患者知情同意。排除標準：對研究藥物有禁忌證者;其他原發(fā)性腎臟疾病者;酮癥酸中毒者;心功能不全者;肝轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限1.5倍者、腫瘤患者。DN診斷參照《內(nèi)科學》[5]標準。

1.2 方法

1.2.1 治療方案

1.2.1.1 基礎治療 低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，適量運動，控制空腹血糖在7.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖在11.0 mmol/L以下，高血壓病者積極控制血壓，在上述基礎上口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物，若患者血脂異?？煽诜☆愃幬镎{(diào)脂治療。

1.2.1.2 對照組 在上述治療基礎上加用血必凈注射液(每支10 mL，天津紅日藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20040033)，100 mL血必凈注射液加入200 mL 5%葡萄糖液靜脈滴注，每日2次，連續(xù)14 d。

1.2.1.3 觀察組 在對照組基礎上加用PGE1注射液(每支10 μg，哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20084565)，20 μg PGE1加入100 mL生理鹽水靜脈滴注，每日1次，連續(xù)14 d。

1.2.2 檢測指標

1.2.2.1 腎功能指標測定 治療前與治療14 d后，空腹采肘正中靜脈血，分離血清，采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀測定尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)水平；同時間，留取24 h尿液，采用西門子BNTMⅡ全自動蛋白分析儀及配套試劑盒(免疫散射比濁法)測定24 h尿微量總蛋白(Upro)、mAlb，并囑留尿前24 h內(nèi)禁高蛋白飲食，據(jù)公式：尿清蛋白(μg/mL)×24 h尿量(mL)/(24×60)計算微量尿蛋白排泄率(UAER)。

1.2.2.2 炎性因子指標測定 同期采外周靜脈血，前處理后，采用美國貝克曼流式細胞儀及配套試劑盒(雙抗體夾心ELISA法)測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)；采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀及配套試劑盒(散射比濁法)測定C反應蛋白(CPR)；采用芬蘭Wallac1210化學發(fā)光儀(黃嘌呤氧化酶法)測定超氧化物歧化酶(SOD)，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 腎功能比較 治療14d后，兩組BUN、Scr、24hUpro、24hmAlb、24hUAER均較治療前顯著下降(P<0.05)。觀察組治療后BUN、24hUpro、24mAlb、UAER數(shù)值顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 炎性因子比較 治療14d后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均較治療前明顯下降，SOD明顯上升，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組治療后TNF-α、IL-6、CRP數(shù)值均明顯低于對照組，SOD明顯高于對照組，兩組治療后上述數(shù)值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 藥物不良反應比較 觀察組、對照組治療期間分別有6例(9.0%)、5例(7.7%)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(χ2=0.069，P=0.793)；觀察組有4例(6.0%)在滴注PGE1過程中注射部位出現(xiàn)脹痛、紅腫，局部予硫酸鎂溶液濕敷后減輕(P=0.119)。

表1 兩組DN患者一般臨床特征比較[n(%)]

表2 兩組DN患者治療前后腎功能比較

a：P<0.05，與同組治療前比較；b：P<0.05，與對照組治療后比較。

表3 兩組DN患者治療前后血清炎性因子比較

a：P<0.05，與同組治療前比較；b：P<0.05，與對照組治療后比較。

3 討 論

DN主要病理變化過程為：腎皮質(zhì)過氧化反應致使腎小球濾過屏障足細胞受損與基底膜的裸露，腎小球組織形態(tài)學發(fā)生變化引起蛋白尿的產(chǎn)生[6]。DN早期腎血流量及腎小球濾過率增加，隨后出現(xiàn)微量蛋白尿，炎性反應隨之加重，腎臟微血管發(fā)生病變，繼而出現(xiàn)大量蛋白尿，腎小球濾過率明顯下降直至腎功能衰竭。目前認為，多元醇旁路激活、活性氧簇(ROS)導致的氧化應激反應、腎臟血流動力異常、凝血纖溶異常及糖、脂、蛋白質(zhì)代謝紊亂等因素是DN病變的獨立危險因素和病理基礎[7]。現(xiàn)代醫(yī)學公認的治療Ⅳ期DN的有效方法有降壓、降糖、調(diào)脂、抗炎、抗凝等綜合措施，以減少蛋白尿的產(chǎn)生，改善腎功能。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學認為DN屬于“血瘀”“水腫”“尿濁”“勞淋”范疇，病機為元氣虧虛、脾氣不升，氣化無力而不能助血，血行受阻，久則必瘀。血必凈注射液為紅花、川芎、當歸、赤芍、丹參等提取物，紅花、川芎、當歸具有活血祛瘀、疏風止痛之功，赤芍清熱涼血，丹參祛淤消癰，諸藥合用發(fā)揮清熱涼血、疏通脈絡、化瘀止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學表明，血必凈注射液中的活性成分能抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)的失控性釋放，并具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)與組織灌注的功效[8]。臨床研究報道，血必凈注射液可顯著降低高血壓腎病患者的炎性介質(zhì)及纖維蛋白原水平，保護血管內(nèi)皮細胞，并可減輕血液高凝狀態(tài)，改善腎組織缺血缺氧[3]。PGE1是人體內(nèi)的重要生物活性物質(zhì)，既往研究表明：PGE1可抑制血管平滑肌細胞游離Ca2+及交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，舒張血管平滑肌，改善血液動力學；能降低患者血液黏度、紅細胞聚集指數(shù)及血栓烷素A2的生成及纖維蛋白原水平，改善血液高凝狀態(tài)[9]；同時可激活脂蛋白酶及促進三酰甘油水解，降低血液黏稠度及血脂水平[10]；此外，還可刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，有一定溶栓作用[11]。P38絲裂原蛋白激酶信號通路激活能促進炎性因子生成，可促進系膜細胞增殖和腎小管纖維化，是DN的重要發(fā)病機制之一[12]。近年來，動物實驗表明[13]，PGE1注射液抑制腎P38絲裂原蛋白激酶信號通路及金屬機制蛋白酶-9、環(huán)氧化酶-2、TNF-α的表達，發(fā)揮腎保護作用；PGE1可刺激腎臟內(nèi)皮祖細胞的生成，間接完成內(nèi)皮細胞的修復，進而保護腎小球濾過膜的生理完整性[14]。因此，PGE1上述功效理論上能增加腎內(nèi)血流量，改善腎小球高壓、高灌注、高濾過狀態(tài)，有助于DN的臨床治療。

24hUpro及24hUAER是評估DN病情和治療效果的重要指標。本研究中，觀察組在對照組使用血必凈注射的基礎上加用PGE1注射液，治療14d后觀察組BUN、24hUpro、24hmAlb、24hUAER數(shù)值均顯著低于對照組，充分說明加用PGE1后，觀察組DN的病情延緩程度優(yōu)于對照組。另有報道，DN患者給予前列腺素E1間歇性療法(每次10μg,每日2次,每月7d,連續(xù) 3個月)，尿蛋白定量和腎小球濾過率較未使用PGE1者明顯改善[15]，主要結(jié)論與本文一致。考慮到炎性因子生成增多、氧化應激、反應增強、血管內(nèi)皮受損是腎細胞損傷的重要病理基礎，本文對聯(lián)合用藥后外周血炎性因子與SOD變化情況進行了觀察。TNF-α是炎性反應的最初啟動者，具有誘導腎小球血管內(nèi)皮細胞表達軸附因子，增強內(nèi)皮細胞促凝血因子、纖溶酶原激活抑制因子表達的作用，能促進腎小球系膜細胞增殖；IL-6是二級炎性反應介質(zhì)的主要成分，活化補體，加重免疫損傷；CRP是急性時相非特異性蛋白，可激活補體，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)并釋放氧自由基，加劇炎性反應；SOD是對抗氧自由基的第一道防線，SOD水平下降反應機體抗氧化酶系統(tǒng)的不斷削弱。本研究結(jié)果中，觀察組加用PGE1 14d后，TNF-α、IL-6、CRP水平均明顯低于對照組，SOD水平明顯高于對照組，說明PGE1具有明顯的抑制炎性因子生成的作用，可減輕腎臟炎性反應，降低體內(nèi)氧化應激反應水平，改善血管內(nèi)皮功能，保護腎臟功能。

綜上所述，Ⅳ期DN在常規(guī)治療基礎上，聯(lián)合使用PGE1注射液與血必凈注射液，除可改善局部微循環(huán)、減輕腎組織細胞缺血再灌注損傷外，尚能有效發(fā)揮抑制炎性因子生成，降低機體氧化應激反應的功效，進而實現(xiàn)保護腎組織內(nèi)皮功能、延緩微血管病變、降低尿蛋白排泄的功效，改善腎功能。

[1]楊華杰,趙軍玉,邵麗輝.前列腺素E1 10μg/d與20μg/d治療糖尿病腎病療效比較[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,8(24):4379-4382.

[2]柳張化.前列腺素E1治療糖尿病腎病患者的療效及其對血漿纖維蛋白原的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2014,18(33):97-99.

[3]崔玉玲,張曉波,裴晶.老年高血壓腎病患者常規(guī)治療加血必凈注射液的治療效果[J].實用醫(yī)藥雜志,2015，31(7):312-313.

[4]牟亞汝,周穎,張鐘文,等.前列腺素E1對糖尿病腎病大鼠腎功能及腎組織細胞凋亡的影響[J].山東醫(yī)藥,2012,52(6):26-28.

[5]葉任高,陸再英.內(nèi)科學[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2000,798-802.

[6]LiL,EmmettN,MannD,etal.Fenofibrateattenuatestubulointerstitialfibrosisandinflammationthroughsuppressionofnuclearfactor-KBandtransforminggrowthfactorβ1/Smad3indiabeticnephropathy[J].ExpBiolMed(Maywood),2010,235(3):383-391.

[7]ReddyMA,ParkJT,NatarajanR.Epigeneticmodificationsanddiabeticnephropathy[J].KidneyResClinPract,2012,31(3):139-150.

[8]冀蘭盒,黃浩,姜民等.HPLC測定血必凈注射液內(nèi)11種主要成分[J].中國中藥雜志,2010,35(18):2395-2398.

[9]丁紅,王宗謙,閔睿.脂微球前列腺素E1對老年糖尿病腎病患者血液流變學的影響[J].中國老年學雜志,2011,31(5):1770-1771.

[10]朱煒丹,陳麗華,陳江華.前列腺素E1對早期糖尿病腎病患者UAER和內(nèi)皮細胞功能vWF水平的影響[J].浙江醫(yī)學,2014,36(19):1638-1639.

[11]王珊珊,常寶成,單春艷,等.前列地爾序貫療法治療老年臨床糖尿病腎病期患者的療效觀察[J].中華老年醫(yī)學雜志,2014,33(2):154-158.

[12]ZhangX,LaiD,BaoS,etal.Triamcinoloneacetonideinhibitsp38MAPKactivationandneuronalapoptosisinearlydiabeticretinopathy[J].CurrMolMed,2013,13(6):946-958.

[13]彭麗,王揚天,李潔,等.貝前列腺素鈉對2型糖尿病大鼠腎P38絲裂原蛋白激酶信號通路的影響[J].醫(yī)學研究生學報,2012,25(5):481-484.

[14]陳浩,黃炫賡,何玉玲.前列腺素E1治療糖尿病腎病I期臨床療效觀察[J].中國臨床新醫(yī)學,2012,5(3):222-224.

[15]郭煒,許敏,陸學勝,等.前列腺素E1間歇性療法治療糖尿病腎病臨床療效[J].臨床薈萃,2013,28(12):1340-1342.

Effects of prostaglandin E1 combined with Xuebijing Injection on urine protein and inflammatory factors in patients with stage Ⅳ diabetic nephropathy

LiuYuling

(DepartmentofNephrology,QinghaiRedCrossHospital,Xining,Qinghai810001,China)

Objective To observe and explore the effects of prostaglandin E1(PGE1)injection combined with Xuebijing Injection on urinary protein and inflammatory factor of the patients with stage Ⅳ diabetic nephropathy(DN).Methods The selected 132 patients with stage Ⅳ DN from January 2013 to June 2015 were randomly divided into the observation group(67 cases)and control group(65 cases).The two groups were given the basic treatment.The control group was added with Xuebijing Injection,based on which the observation group was added with PGE1 injection.Treatment course lasted for 14 d.The changes of renal function,urinary protein and inflammatory factors before and after treatment were compared between the two groups.Results Serum BUN,Scr,24 h Upro,24 h mAlb and 24 h UAER after treatment in the two groups were decreased significantly compared with before treatment(P<0.05);BUN,24 h Upro,24 h mAlb and 24 h UAER after treatment in the observation group were significantly lower than those in the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).The levels of TNF-α,IL-6 and CRP after treatment in the two groups were significantly decreased compared with before treatment(P<0.05),SOD increased significantly(P<0.05);the levels of TNF-α,IL-6 and CRP after treatment in the observation group were significantly lower than those in the control group(P<0.05),while the SOD level was significantly higher than that in the control group(P<0.05).The adverse drug reactions during treatment process had no statistical differences between the observation group and control group(P>0.05).Conclusion PGE1 injection combined with Xuebijing Injection in treatment of stage Ⅳ DN can effectively reduce renal inflammation reaction,decreases urinary protein and improves renal function.

diabetic nephropathy;prostaglandin E1;Xuebijing Injection;urinary protein;inflammatory factor;oxidative stress

劉玉玲(1972-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事腎病內(nèi)科臨床及血液透析方面的工作。

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.018

R692.9

A

1671-8348(2016)32-4517-03

2016-04-09

2016-05-22)