黃才英，劉本德，劉金平

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院急診科，武漢 430056)

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論著·臨床研究

尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血的臨床效果分析*

黃才英，劉本德△，劉金平

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院急診科，武漢 430056)

目的 探討尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血的臨床效果與相關(guān)機(jī)制。方法 78例急性腦梗死后出血患者分為觀察組與對(duì)照組各39例，對(duì)照組應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療，觀察組應(yīng)用尿激酶溶栓治療，評(píng)定兩組預(yù)后療效、并發(fā)癥發(fā)生情況與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)變化情況。結(jié)果 治療后觀察組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分都明顯低于治療前(P<0.05)，血清MMP-9水平都明顯低于治療前(P<0.05)，同時(shí)組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組和觀察組的總有效率是82.1%、94.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況都明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血有很好的效果，其作用的發(fā)揮可能與有效促進(jìn)血清MMP-9水平降低有關(guān)。

尿激酶；溶栓治療；急性腦梗死；腦出血；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

急性腦梗死后出血是臨床上比較常見的腦血管病，而出血也對(duì)腦干、下丘腦等生命中樞有直接損害作用[1-4]。急性腦梗死后出血的治療方式主要有內(nèi)科保守治療、腦室穿刺引流術(shù)、開顱血腫清除術(shù)等，其中保守治療適應(yīng)于出血量比較少的患者，特別是溶栓灌注治療可以加快血凝塊的溶解，解除血腫對(duì)周圍腦組織的壓迫。尿激酶是我國(guó)主要的溶栓藥物，但是在臨床應(yīng)用中尿激酶的應(yīng)用也存在比較多的并發(fā)癥[4-9]。本文為此具體探討了尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血的臨床效果與相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年7月到2015年2月選擇在本院診治的急性腦梗死后出血患者78例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的急性腦梗死后出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡18～70歲，知情同意本研究且得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；頭顱CT檢查無(wú)出血或低密度影，也無(wú)早期腦梗死影像。排除標(biāo)準(zhǔn)：已有呼吸、循環(huán)或腦干功能衰竭；發(fā)病前服用抗凝劑、抗血小板藥物、纖溶劑等影響凝血功能的藥物；合并血液病、肝病、嚴(yán)重心、肺、腎等疾?。患韧酗B內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各39例，兩組的性別、年齡、Hunt-Hess分級(jí)[5]、高血壓/糖尿病病史、收縮壓與收縮壓對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者都常規(guī)應(yīng)用甘露醇、速尿、清蛋白等脫水降顱壓，腦保護(hù)及處理高血壓/糖尿病并發(fā)癥等治療。

表1 兩組一般資料對(duì)比

同時(shí)所有患者給予腦室外引流，取前額中線旁開2.5 cm，發(fā)際后2.0 cm處定點(diǎn)，常規(guī)消毒麻醉后用導(dǎo)絲引導(dǎo)內(nèi)徑0.3 cm的硅膠管，向垂直于兩外耳孔假想聯(lián)線方向插入5.0 cm左右，固定引流管。用生理鹽水進(jìn)行多次沖洗，連接抗虹吸引流管裝置。對(duì)照組：應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA，德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn))0.6 mg/kg。觀察組：應(yīng)用尿激酶(尿液中提取，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)125萬(wàn)U溶于生理鹽水100 mL，持續(xù)靜脈滴注30 min。兩組溶栓治療24 h后行頭顱CT證實(shí)無(wú)腦出血者給予氯吡格雷75 mg/d。

1.2.2 觀察指標(biāo) 神經(jīng)功能缺損評(píng)分：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)，在治療前與治療7 d后進(jìn)行評(píng)定[3]。療效標(biāo)準(zhǔn)：在治療7 d后進(jìn)行評(píng)定，采用Karnofsky評(píng)分0～100分進(jìn)行分析，分?jǐn)?shù)越高，癥狀及體征越好，分為治愈(90～100分)、顯效(70～80分)、有效(40～60分)、無(wú)效(0～30分)4個(gè)級(jí)別[5]。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總有效×100%。并發(fā)癥：觀察與記錄兩組治療7 d后發(fā)生的并發(fā)癥情況，主要包括再出血、顱內(nèi)感染、遲發(fā)腦積水等?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)檢測(cè)：所有患者在治療前與治療7 d后抽取空腹肘靜脈血3～5 mL，4 ℃低溫離心5 min(1 000 r/min)后分離血清，取上層血清選擇免疫熒光法測(cè)定MMP-9水平，測(cè)定試劑盒來(lái)自上海生物工程有限公司。

2 結(jié) 果

2.1NIHSS評(píng)分對(duì)比 經(jīng)過(guò)評(píng)定，治療后觀察組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分都明顯低于治療前的(P<0.05)，同時(shí)組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分對(duì)比，分)

2.2 有效率對(duì)比 經(jīng)過(guò)判定，治療后觀察組與對(duì)照組的有效率分別為94.9%和82.1%，觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組的(χ2=6.234，P<0.05)，見表3。

2.3 并發(fā)癥對(duì)比 經(jīng)過(guò)觀察，觀察組治療期間的再出血、顱內(nèi)感染、遲發(fā)腦積水等并發(fā)癥發(fā)生情況都明顯少于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組治療有效率對(duì)比(n=39)

表4 兩組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比[n(%)]

2.4 血清MMP-9水平對(duì)比 經(jīng)過(guò)檢測(cè)，治療后觀察組與對(duì)照組血清MMP-9水平都明顯低于治療前的(P<0.05)，同時(shí)組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后血清MMP-9水平對(duì)比

組別n治療前治療后tP觀察組39534.24±16.1182.34±12.8445.828<0.05對(duì)照組39531.29±21.24182.34±11.4534.914<0.05t0.1939.134P>0.05<0.05

3 討 論

急性腦梗死后出血是腦血管病較常見的一種嚴(yán)重臨床類型，具有較高的病死率和致殘率。其危險(xiǎn)性主要在于出血及其分解產(chǎn)物對(duì)腦組織的直接損害、血腫和(或)擴(kuò)大的腦室壓迫周圍腦組織、血腫占位和(或)腦脊液循環(huán)受阻等導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、血塊降解產(chǎn)物還可以使蛛網(wǎng)膜粘連而發(fā)生交通性腦積水等[9-10]。

不過(guò)在急性腦梗死后出血時(shí)，如果血流迅速恢復(fù)，損傷是可逆的，神經(jīng)細(xì)胞可存活并恢復(fù)功能，腦代謝障礙也可得以恢復(fù)[11]。故急性腦梗死后出血治療的關(guān)鍵在于增加缺血局部的有效灌注量和及時(shí)改善腦循環(huán)。溶栓治療是能迅速開通閉塞腦血管的有效方法，能及時(shí)恢復(fù)梗死區(qū)血液供應(yīng)，挽救缺血半暗帶，減輕再灌注損傷[12]。而在溶栓藥物治療中，重組組織型纖溶酶原激活劑與尿激酶對(duì)缺血性腦梗死均具有較好的治療作用，特別是尿激酶作為外源性非特異纖溶酶的直接激活劑，本身不與纖維蛋白結(jié)合，可產(chǎn)生纖溶酶，可清除抑制因子對(duì)纖溶酶的抑制作用，有較強(qiáng)的溶解血腫作用，具有可反復(fù)應(yīng)用、無(wú)抗原性、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[13]。本研究顯示，治療后觀察組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分都明顯低于治療前的(P<0.05)，同時(shí)組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組與對(duì)照組的有效率分別為94.9%和82.1%，觀察組的有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明尿激酶溶栓治療能有效改善患者臨床癥狀，提高總體治療效果。

從急性腦梗死后出血的病理生理學(xué)狀態(tài)看，患者腦部存在半暗帶的腦血流，但是一旦血流恢復(fù)，受損神經(jīng)元的功能可迅速恢復(fù)正常[14]。但是溶栓治療也可發(fā)生嚴(yán)重的致命性顱內(nèi)再出血并發(fā)癥，導(dǎo)致嚴(yán)重的預(yù)后。不過(guò)梗死灶內(nèi)的小量出血有時(shí)是溶栓后早期再灌注的標(biāo)志之一，可能改善臨床預(yù)后。而尿激酶在血流中可被血漿-巨球蛋白抑制活性，因此局部用藥更有優(yōu)越性，安全性也比較高[15]。本研究顯示，觀察組治療期間的再出血、顱內(nèi)感染、遲發(fā)腦積水等并發(fā)癥發(fā)生情況都明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。同時(shí)也有研究表明在密閉空間內(nèi)溶解10 mL血腫所需的尿激酶最低量為1萬(wàn)U，為此為規(guī)避應(yīng)用大劑量尿激酶導(dǎo)致再出血的風(fēng)險(xiǎn)，在劑量上也要合理進(jìn)行選擇[16]。

現(xiàn)代研究表明，血腦屏障的破壞與MMPs，腦缺血再灌注后MMPs可以破壞血腦屏障、促進(jìn)腦水腫的形成及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、加快神經(jīng)細(xì)胞的死亡，從而加重出血腦損害[17]。MMP-9是腦梗死病理學(xué)改變的重要介質(zhì)，急性腦梗死后表達(dá)上調(diào)，并隨后使血腦屏障和神經(jīng)血管細(xì)胞外基質(zhì)成分降解，從而導(dǎo)致血腦屏障的破壞和出血性轉(zhuǎn)化[18-19]。本研究顯示，治療后觀察組與對(duì)照組血清MMP-9水平都明顯低于治療前的，同時(shí)組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明尿激酶溶栓治療能有效促進(jìn)血清MMP-9水平降低，從而有利于改善預(yù)后。

總之，尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血能緩解神經(jīng)功能障礙，降低并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高治療療效，其作用的發(fā)揮可能與有效促進(jìn)血清MMP-9水平降低有關(guān)。

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Analysis on clinical effects of urokinase thrombolytic therapy in treating hemorrhage after acute cerebral infarction*

HuangCaiying,LiuBende△,LiuJinping

(DepartmentofEmergency,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan,Hubei430056,China)

Objective To investigate the clinical effects of urokinase thrombolytic therapy in treating hemorrhage after acute cerebral infarction.Methods Seventy-eight patients with hemorrhage after acute cerebral infarction in our hospital were equally divided into the observation group and the control group according to the random number table method.The control group was given the recombinant tissue plasminogen activator thrombolytic therapy and the treatment group was given the urokinase thrombolytic therapy.The prognosis,therapeutic effect,occurrence situation of complications,changes of NIHSS scores and serum MMP-9 content were evaluated in the two groups.Results After treatment,the NIHSS scores in the observation group and control group were significantly lower than before treatment(P<0.05),serum MMP-9 level was significantly lower than before treatment(P<0.05),meanwhile the difference between the two groups was statistically significant(P<0.05).The total effective rate in the control group and observation group were 82.1% and 94.9% respectively(P<0.05).The occurrence situation of complications during treatment period in the observation group was significantly less than that in the control group(P<0.05).Conclusion The urokinase thrombolytic therapy has better effect for treating hemorrhage after acute cerebral infarction,its role may be related to effectively decrease the serum MMP-9 level.

urokinase;thrombolytic therapy;acute cerebral infarction;cerebral hemorrhage;matrix metalloproteinase-9

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.013

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院課題(JX3B08)。 作者簡(jiǎn)介：黃才英(1978-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事急診急救消化的研究。△

E-mail:13907191851@139.com。

R

A

1671-8348(2016)32-4502-03

2016-04-06

2016-05-19)