陳后旺 賈冬冬 姚志軍 王潤娣 吳華初 張媛媛

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院，廣東 深圳 518104)

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他汀類藥物在老年重癥監(jiān)護室膿毒癥患者中的應(yīng)用價值及作用機制

陳后旺 賈冬冬 姚志軍 王潤娣 吳華初 張媛媛

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院，廣東 深圳 518104)

目的 觀察他汀類藥物在老年重癥監(jiān)護室(ICU)膿毒癥患者中的應(yīng)用價值及作用機制。方法 回顧性分析98例老年ICU膿毒癥患者治療和隨訪資料，并按照是否服用他汀類藥物分為服用組(56例)和未服用組(42例)。對比ICU滯留時間、機械通氣天數(shù)、連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)時間，并統(tǒng)計治療前、治療7 d后C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、超氧化物歧化酶(SOD)水平變化，并統(tǒng)計治療28 d內(nèi)存活率。結(jié)果 服用組ICU滯留時間、機械通氣天數(shù)、CRRT時間均明顯少于未服用組(P<0.05)；治療前兩組CRP、IL-6、TNF-α、SOD水平均無顯著差異(P>0.05)，7 d后兩組SOD均較治療前顯著升高(P<0.05)，其他因子水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且7 d后服用組CRP、IL-6、TNF-α、SOD與未服用組間均存在顯著差異(P<0.05)；服用組28 d存活率為85.71%，遠高于未服用組(66.67%，P<0.05)。結(jié)論 他汀類藥物在老年ICU膿毒癥患者中應(yīng)用可顯著縮短治療時間、提高28 d存活率，與減輕炎癥反應(yīng)、提升氧自由基清除能力有關(guān)。

他汀類藥物；膿毒癥；炎癥反應(yīng)；氧自由基

膿毒癥多發(fā)生于創(chuàng)傷、燒傷、感染、休克或大手術(shù)后，最終可誘導(dǎo)發(fā)生多器官衰竭，嚴重者危及生命〔1〕。研究報道〔2〕，膿毒癥致死率較高，尤其是對于身體功能衰退、免疫功能相對低下的老年人群，是老年重癥監(jiān)護室(ICU)患者中第一順位死亡原因，而積極研究挖掘更為高效的治療方案不僅能減輕器官損害，對降低死亡率、改善預(yù)后成效也具有重大意義。近年研究發(fā)現(xiàn)〔3〕，阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀類藥物在老年ICU膿毒癥患者中應(yīng)用可以降低病死率，但關(guān)于此類藥物作用機制鮮有報道。本研究探討阿托伐他汀在老年ICU膿毒癥患者中的應(yīng)用價值及機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析我院老年ICU科2011年7月至2014年3月收治98例膿毒癥患者的臨床及隨訪資料，均經(jīng)《2012國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克診療指南》確診〔4〕。納入標準：①符合上述診斷標準，且年齡60～80歲；②臨床及隨訪資料記錄完整。排除標準：①存在糖尿病、臟器功能不全者；②近期發(fā)生感染，或存在自身免疫性疾病者；③存在溝通或精神障礙者；④存在惡性腫瘤者；⑤存在他汀類藥物禁忌證者。根據(jù)是否服用他汀類藥物分為服用組與未服用組，服用組56例，男34例，女22例，年齡60～78〔平均(72.1±5.3)〕歲，原發(fā)?。簞?chuàng)傷8例、燒傷11例、感染26例、其他11例；未服用組42例，男22例，女20例，年齡62～79〔平均(73.0±4.8)〕歲，原發(fā)病：創(chuàng)傷6例、燒傷5例、感染19例，其他12例。

1.2 治療方法 所有對象均參照《2012 國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克診療指南》〔4〕給予常規(guī)綜合支持治療：①基礎(chǔ)療法：密切監(jiān)測生命體征變化的同時給予呼吸療法、抗感染、補液、穩(wěn)定酸堿平衡等基礎(chǔ)治療；②原發(fā)病治療：明確膿毒癥發(fā)生原因，對創(chuàng)傷、燒傷、感染等原發(fā)病給予對癥治療；③支持治療：進行體液或引流液細菌培養(yǎng)并給予抗感染治療，必要時選擇適當(dāng)方式給予營養(yǎng)支持。服用組另接受有阿托伐他汀口服治療：阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥有限公司，國藥準字號H20051408)劑量20 mg/d，每天1次，睡前溫開水送服。

1.3 觀察指標 ①ICU滯留時間、機械通氣天數(shù)、連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)時間。②觀察治療前、治療7 d后C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、超氧化物歧化酶(SOD)水平變化，均空腹抽取外周靜脈血5 ml，利用全自動生化分析儀和對應(yīng)試劑盒完成檢測，所用方法分別為速率散射免疫比濁法、免疫放射比濁法、雙抗體夾心法、電化學(xué)發(fā)光法進行定量檢測。③治療28 d內(nèi)存活率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS15.0軟件行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 ICU滯留時間、機械通氣天數(shù)、CRRT時間比較 服用組ICU滯留時間、機械通氣天數(shù)、CRRT時間均明顯少于未服用組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組ICU滯留時間、機械通氣天數(shù)、CRRT時間比較

2.2 治療前、治療7 d后CRP、IL-6、TNF-α、SOD水平變化 服用組與未服用組治療前CRP、IL-6、TNF-α、SOD水平均無顯著差異(P>0.05)，治療7 d后兩組CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前有大幅度降低(P<0.05)，SOD水平均較治療前顯著升高(P<0.05)，且服用組與未服用組比較亦有顯著差異(P<0.05)，見表2。

表2 治療前、治療7 d后CRP、IL-6、TNF-α、SOD水平變化

與本組治療前比較：1)P<0.05

2.3 治療28 d內(nèi)存活率 服用組28 d存活率85.71%(48/56)明顯高于未服用組〔66.67%(28/42)，χ2=3.967，P=0.046〕。

3 討 論

膿毒癥主要由免疫原性物質(zhì)及各種微生物誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答性反應(yīng)，以致出現(xiàn)一系列全身炎性反應(yīng)綜合癥狀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于膿毒癥的發(fā)病機制闡述尚未完全清楚，僅有國內(nèi)外資料證實炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、免疫紊亂、內(nèi)毒素移位等均是膿毒癥重要的危險因素〔5～7〕。機體促炎癥因子和抗炎癥因子失衡是膿毒癥發(fā)生和發(fā)展的推力，在膿毒癥患者對損傷和感染產(chǎn)生原發(fā)性反應(yīng)的同時對抗炎細胞因子也會產(chǎn)生刺激性作用〔8〕。機體肝臟受到急性刺激大量合成并分泌CRP，另一方面機體膿毒癥誘導(dǎo)機體多臟器損傷刺激IL-6與TNF-α的合成和分泌，導(dǎo)致血清CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高〔9～11〕。另有Kruger等〔12〕研究指出，膿毒癥患者血漿SOD作為機體的保護機制其合成和分泌水平明顯不足，使得患者清除氧自由基的能力下降，從而加重氧化應(yīng)激損傷。由此可知，采用合理方案減輕膿毒癥患者炎癥反應(yīng)與提升氧自由基清除能力對穩(wěn)定病情、改善預(yù)后至關(guān)重要。

阿托伐他汀是臨床常用的他汀類藥物，常用于高脂血癥、冠心病、高膽固醇血癥患者治療，能夠有效調(diào)節(jié)血脂水平。近年研究發(fā)現(xiàn)〔13，14〕，阿托伐他汀能夠在多個水平上抗炎癥介質(zhì)，其一是通過與脂多糖(LPS)相關(guān)受體結(jié)合抑制其對炎癥因子如CRP、IL-6、TNF-α等的刺激作用，其二是抑制Toll樣受體的表達，還可在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上通過膜G蛋白發(fā)揮關(guān)鍵作用，可知阿托伐他汀能夠從多方面抑制膿毒癥患者血清CRP、IL-6、TNF-α因子表達，減輕炎癥反應(yīng)。此外，他汀類藥物能夠通過增強內(nèi)皮溶解纖維蛋白和抗凝作用促進SOD的合成與分泌〔15〕。既往大量研究證實〔16～18〕，阿托伐他汀對膿毒癥患者血管內(nèi)皮細胞功能的改善作用不僅在于減輕炎癥反應(yīng)，還可提高改善血清SOD水平，提升機體清除氧自由基的能力，進而達到減輕臟器損傷的目的?？芍⑼蟹ニ≡跍p輕炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激損傷方面均具有重要作用，故而該藥物能夠有效阻斷病情發(fā)展，進而改善預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示在老年ICU膿毒癥患者常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上口服他汀類藥物能夠提高存活率，改善預(yù)后成效，很可能與減輕炎癥反應(yīng)、提高氧自由基清除能力有關(guān)。

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〔2015-03-17修回〕

(編輯 安冉冉/曹夢園)

深圳市寶安區(qū)科技創(chuàng)新局項目(深寶科2015195號)

陳后旺(1984-)，男，主治醫(yī)師，主要從事重癥醫(yī)學(xué)研究。

R49

A

1005-9202(2016)22-5685-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.088