李樂愚　成金燕（廣東省中山市中醫(yī)院內(nèi)分泌科　中山　528400）

?

超重肥胖2型糖尿病與胰島素抵抗關(guān)系的研究進(jìn)展

李樂愚成金燕（廣東省中山市中醫(yī)院內(nèi)分泌科中山528400）

摘要：2型糖尿病屬于中老年人群常見病，超重肥胖2型糖尿病較為典型，臨床治療及相關(guān)研究的切入點(diǎn)在于防治胰島素抵抗，這已成為該領(lǐng)域臨床研究中的重點(diǎn)。本文主要對超重肥胖2型糖尿病與胰島素抵抗關(guān)系進(jìn)行探討，查閱和總結(jié)近年來有關(guān)超重肥胖2型糖尿病胰島素抵抗機(jī)制的文獻(xiàn)報(bào)道，對其研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病超重肥胖胰島素抵抗關(guān)系

近年來，隨著人們生活水平的提高以及國內(nèi)飲食結(jié)構(gòu)的改變，高熱量食物無限制攝入使得我國超重和肥胖人群逐年增多，肥胖癥、2型糖尿病等代謝紊亂行疾病的發(fā)病率也與之保持著同步增長的發(fā)展態(tài)勢，臨床上將體質(zhì)量超過標(biāo)準(zhǔn)體重20%的人群稱為肥胖癥群，該類病癥對人體心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、糖脂代謝等均構(gòu)成嚴(yán)重威脅，已成為影響人類健康的公共衛(wèi)生問題之一[1]。研究表明，胰島素抵抗是糖尿病等代謝疾病的共同病理生理改變，脂肪組織在胰島素抵抗中扮演重要角色，血漿脂聯(lián)素執(zhí)行防止血管改變、脂代謝異常等重要功能，其水平的降低與胰島素抵抗存在密切關(guān)聯(lián)，基于這一關(guān)系，二者的確切機(jī)制成為研究超重肥胖2型糖尿病的關(guān)鍵切入點(diǎn)。現(xiàn)回顧有關(guān)超重肥胖2型糖尿病與胰島素抵抗關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道，對胰島素抵抗機(jī)制的認(rèn)識、實(shí)驗(yàn)研究及治療進(jìn)展綜述如下。

1　超重肥胖2　型糖尿病與胰島素抵抗關(guān)系分析

1.1胰島素抵抗關(guān)系的認(rèn)識：胰島素抵抗是指靶細(xì)胞對胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低,其病理過程為胰島素在周圍組織攝取及清除葡萄糖的作用減低而引發(fā)身體糖脂代謝紊亂，出現(xiàn)這種現(xiàn)象主要由不正常β細(xì)胞分泌產(chǎn)物、胰島素拮抗劑持續(xù)供應(yīng)和靶向組織缺陷三種原因造成，從中能夠推測出與肥胖相關(guān)的臨床癥狀與胰島素抵抗存在內(nèi)在聯(lián)系，即體質(zhì)量越重，胰島素抵抗的可能性越大，出現(xiàn)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也越大[2～3]。2型糖尿病具有組合性特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但是不可否認(rèn)的是胰島素是該類綜合征危險(xiǎn)因素組合中的關(guān)鍵組成部分之一，與1型糖尿病不同，2型糖尿病屬于非自身免疫系統(tǒng)疾病，胰島素通路損傷是在多種因素共同作用下引起，與肥胖有關(guān)[4]。西醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)對2型糖尿病（即消渴?。┑陌l(fā)病機(jī)制及胰島素抵抗機(jī)制有各自的理論闡述，西醫(yī)學(xué)主要從炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)急、胰島素信號傳導(dǎo)功能障礙、蛋白質(zhì)組學(xué)和內(nèi)分泌因素等五個(gè)方面來揭示肥胖2型糖尿病胰島素抵抗機(jī)制，以炎癥介質(zhì)為例，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)受炎癥因子干擾，受體底物正常的絡(luò)氨酸磷酸化會受到抑制，進(jìn)而削弱胰島素作用；中醫(yī)學(xué)對消渴病的研究由來已久，中醫(yī)理論認(rèn)為消渴發(fā)生與先天稟賦不足后外界邪氣入侵有關(guān)，并受到飲食、情志失調(diào)等因素影響，患者表現(xiàn)為陰津虧損、燥熱偏盛，前者為本，后者為標(biāo)，與肝脾腎相關(guān)，若得不到糾正，久病入絡(luò)將會引發(fā)多種疾病[5～7]。劉師偉選取260例2型糖尿病患者作為研究對象，對脂聯(lián)素與胰島素抵抗、肥胖和代謝綜合征臨床表型的關(guān)系進(jìn)行探究，結(jié)果顯示，超重肥胖胰島素敏感患者的脂聯(lián)素水平明顯高于胰島素抵抗患者，證明降低脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗存在密切關(guān)聯(lián)，是超重肥胖2型糖尿病發(fā)病機(jī)理中的重要實(shí)驗(yàn)指標(biāo)[8]。

1.2共同病理生理特征分析：病態(tài)肥胖會引發(fā)2型糖尿病已經(jīng)是臨床不爭的事實(shí)，但是關(guān)于肥胖與2型糖尿病潛在病理因素的闡述尚未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)，這也給疾病機(jī)制和靶向治療的深入研究造成了很大阻礙，目前主流觀點(diǎn)將脂肪細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞因子視為引發(fā)胰島素抵抗的關(guān)鍵性因素，越來越多的臨床研究也開始將連接肥胖和2型糖尿病的可能因素作為繼續(xù)探尋的突破口[9]。從病態(tài)肥胖角度來看，其發(fā)生原因除與遺傳因素有關(guān)外，主要受到生活習(xí)慣、飲食因素、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、代謝失調(diào)等影響，臨床統(tǒng)計(jì)資料顯示，多數(shù)肥胖癥患者合并高胰島素血癥，而高胰島素血癥正是誘發(fā)胰島素抵抗的重要原因之一，在生理狀態(tài)下，人體內(nèi)合成的胰島素并不能產(chǎn)生應(yīng)有的生物學(xué)效應(yīng)，胰島素抵抗即成為病態(tài)肥胖和2型糖尿病患者共有的病理生理特征，至于胰島素抵抗在二者中起到的紐帶作用還有待進(jìn)一步研究證實(shí)[10～11]。房萬菊等[12]將120例2型糖尿病患者進(jìn)行分組研究，基于BMI指數(shù)將其分為肥胖組和非肥胖組，比較結(jié)果顯示，前者的HOMA-IR等胰島素抵抗指標(biāo)均高于后者，而ISI指標(biāo)相對降低，血清學(xué)分析結(jié)果顯示，在脂肪細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞因子含量比較中也存在很大差異，提示肥胖2型糖尿病胰島素抵抗更為明顯，脂肪細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞因子有分泌異常表現(xiàn)。

臨床上將脂肪細(xì)胞過度增殖作為區(qū)分肥胖與非肥胖的重要病理指標(biāo)，就脂肪組織功能而言，除了具有儲存能量的功能外，它還是人體重要的內(nèi)分泌器官，其分泌的炎癥細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞因子能夠參與到機(jī)體物質(zhì)能量代謝等過程中，而從其來源來看，則與2型糖尿病的發(fā)生有很大關(guān)聯(lián)。由肥胖和2型糖尿病引發(fā)的內(nèi)分泌疾病也存在一致性，二者均是代謝綜合征的重要組分，其病理生理機(jī)制的核心是胰島素抵抗[13～14]。陳長喜等[15]將1507例健康體檢人員進(jìn)行分組研究，根據(jù)超聲檢查結(jié)果將其分為甲狀腺結(jié)節(jié)組和對照組，旨在探究胰島素抵抗與肥胖對甲狀腺結(jié)節(jié)的影響，結(jié)果顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)在中老年女性人群中檢出率較高，其中肥胖患者甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率為69.9%（72/103），超重患者甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率為64.0%（284/444），體質(zhì)量正?；颊呒谞钕俳Y(jié)節(jié)檢出率為50.1%（481/960），單因素分析與患者年齡、體質(zhì)量、血脂、血壓以及甲狀腺功能均有關(guān)，分析認(rèn)為肥胖癥和胰島素抵抗可能是該類病癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。脂肪細(xì)胞在胰島素抵抗形成過程中起到重要的調(diào)控作用，肥胖癥患者脂肪已超過正常范圍值，過多的脂肪使自身儲存功能達(dá)到飽和狀態(tài)，繼續(xù)將脂肪轉(zhuǎn)移到其他器官和組織，最終導(dǎo)致內(nèi)臟器官異常代謝，目前相關(guān)實(shí)驗(yàn)對脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素和抵抗素與胰島素抵抗關(guān)系的研究取得了一定的進(jìn)展，為病理生理特征分析提供了必要的理論支持[16]。

2　超重肥胖2　型糖尿病胰島素抵抗機(jī)制的探究

2.1實(shí)驗(yàn)研究：胰島素抵抗表現(xiàn)的是正常劑量胰島素難以達(dá)到預(yù)期生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，臨床上將肥胖、高血糖、高血脂以及藥物等環(huán)境因素造成的胰島素抵抗統(tǒng)稱為繼發(fā)性胰島素抵抗，相關(guān)研究表明，胰島素抵抗不僅可以引發(fā)2型糖尿病，還是連接高血壓、高血脂、糖代謝紊亂等代謝性疾病的重要紐帶，這些疾病有共同的病理基礎(chǔ)，胰島素抵抗也成為了這些疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因[17]。俞發(fā)榮等[18]介紹了胰島素抵抗模型的建立方法，并對二苯乙烯對血糖起到的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行探討，在研究中共建立了胰島素抵抗動物模型、細(xì)胞模型，均以SPF級Wistar雄性大鼠作為實(shí)驗(yàn)對象，結(jié)果顯示，給予脂肪乳后，大鼠血糖、總膽固醇、甘油三酯和脂蛋白水平均有所提高，建模后，大鼠日飲水量和體質(zhì)量也隨著時(shí)間的延長而逐漸增多；給予不同劑量二苯乙烯后，大鼠血糖和血脂水平得以降低，實(shí)驗(yàn)充分體現(xiàn)了胰島素抵抗特征，同時(shí)也證實(shí)了二苯乙烯的調(diào)節(jié)作用。胰島素抵抗形成機(jī)制十分復(fù)雜，研究表明肥胖引發(fā)的炎癥反應(yīng)與其存在密切的關(guān)聯(lián)，這也是促使2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素，因此在胰島素抵抗機(jī)制研究中一直關(guān)注炎癥因子，抗炎治療也為抑制胰島素抵抗以及治療2型糖尿病開辟了新的途徑。張昕等[19]對巖藻聚糖硫酸酯在改善胰島素抵抗方面的作用進(jìn)行探討，通過建立胰島素抵抗小鼠模型對海地瓜巖藻聚糖硫酸酯和美國肉參巖藻聚糖硫酸酯所起的作用進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，二者均達(dá)到了預(yù)期的效果，應(yīng)用后小鼠脂肪積累、胰島素水平將得到降低，其中前者改善胰島素抵抗效果更為明顯，分析認(rèn)為巖藻聚糖硫酸酯的作用機(jī)制可能與細(xì)胞因子的分泌有關(guān)。

2.2臨床實(shí)踐：目前胰島素仍是治療2型糖尿病的常規(guī)手段，在血糖控制中出現(xiàn)的胰島素性低血糖以及患者體重的增加是臨床治療面臨的最大障礙，對由超重肥胖引發(fā)的胰島素抵抗現(xiàn)象進(jìn)行處理較為棘手，常用治療方案采用預(yù)混胰島素，但是對超重肥胖患者的血糖控制，效果并不十分理想，這已經(jīng)引起臨床的廣泛關(guān)注。曹鄧晗[20]對80例超重肥胖2型糖尿病患者進(jìn)行分組研究，其中給予二甲雙胍和門冬胰島素常規(guī)治療的對照組患者，血糖恢復(fù)到正常值的時(shí)間為（17.5±5.5）日，而加用利拉魯肽的觀察組患者，血糖恢復(fù)到正常值的時(shí)間為（5.5±1.5）日，且在用藥后患者體重指數(shù)和胰島素敏感指數(shù)改善方面，觀察組均明顯由于對照組，表明在常規(guī)藥物治療方案基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，減重、降糖等作用明顯。對于糖尿病的治療，藥物治療是基礎(chǔ)，飲食運(yùn)動干預(yù)是關(guān)鍵，相關(guān)飲食和運(yùn)動干預(yù)方案相對較為完善，其中飲食干預(yù)主要是指對患者每日攝入營養(yǎng)素含量進(jìn)行計(jì)算，制定針對性營養(yǎng)食譜，運(yùn)動干預(yù)需對潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面評估，堅(jiān)持適度原則，這是一個(gè)長期的過程。近年來，中醫(yī)治療肥胖2型糖尿病的療效也獲得了臨床的廣泛認(rèn)可，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道較多，如劉晶等[21]對葛根素對胰島素抵抗產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究，選用高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠作為實(shí)驗(yàn)對象，并將建立起來的大鼠動物模型分為葛根素組、高脂組和羅格列酮組，對比結(jié)果顯示，在改善胰島素抵抗方面，葛根素組和羅格列酮組取得了效果較為接近，大鼠胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的改善均優(yōu)于高脂組；葉翔等[22]將益氣養(yǎng)陰方應(yīng)用到2型糖尿病治療中受到了較好的效果，患者血糖水平得以降低，胰島素抵抗得以改善，證實(shí)該方劑作用機(jī)制與患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。近年來，中醫(yī)針灸治療肥胖癥的效果得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的證實(shí)，現(xiàn)已引入到肥胖2型糖尿病治療中，為該類病癥的治療提供了新的方法。

3　小結(jié)

綜上所述，肥胖引發(fā)的炎癥機(jī)制是2型糖尿病胰島素抵抗的重要因素之一，隨著臨床對胰島素抵抗研究的不斷深入，多機(jī)制共同作用的觀點(diǎn)得到廣泛認(rèn)同，對2型糖尿病的治療也開始朝著“多通路、多靶點(diǎn)”共同干預(yù)方向發(fā)展，這對改善2型糖尿病

胰島素抵抗提供了新的思路，目前，中醫(yī)藥在治療肥胖癥以及防治2型糖尿病胰島素抵抗方面均取得了很大進(jìn)展，中醫(yī)藥改善該類癥狀的多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)也得到了現(xiàn)代藥理學(xué)的證實(shí)，這也為超重肥胖2型糖尿病的治療開創(chuàng)了新的途徑。

參考文獻(xiàn)

[1]牟曉華，王家琳.肥胖型2型糖尿病胰島素抵抗機(jī)制及治療研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2015，8：1063-1066.

[2]姜澤春，鄒躍威，張玉佳，等.2010年乳山市居民糖尿病流行現(xiàn)狀及危險(xiǎn)因素調(diào)查[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇，2014，11：820-821+824.

[3]郝紅，黃勇，田力銘.羅格列酮對代謝綜合征患者血尿酸及胰島素抵抗水平的影響[J].河北醫(yī)藥，2015，20：3073-3075.

[4]王欣榮，呂伯昌，李海燕.血清補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3、補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9水平對糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的影響及相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，26：8-11.

[5]劉倩.多途徑治療肥胖的2型糖尿病患者的研究進(jìn)展[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2015，9：75-76.

[6]賀媛，曾強(qiáng)，趙小蘭.中國成人肥胖、中心性肥胖與高血壓和糖尿病的相關(guān)性研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2015，10：803-808.

[7]蔡黎新，林滿治，張卓平，等.廈門市湖里區(qū)社區(qū)居民糖尿病患病率及危險(xiǎn)因素分析[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2014，6：710-712.

[8]曹桂芳，李春敏.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與2型糖尿病的相互關(guān)系[J].中國中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科雜志，2013，2：154-156.

[9]王君，方朝暉，舒儀瓊.益氣養(yǎng)陰活血法對2型糖尿病大鼠血漿sTM和sEPCR的影響[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2013，5：896-900.

[10]曹艷麗，暴素青，范雨鑫，等.表沒食子兒茶素沒食子酸酯對高脂飲食大鼠脂肪組織中胰島素信號傳導(dǎo)通路的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，14：6501-6504.

[11]王婷婷，張君，劉宗智，等.腹部脂肪組織脂聯(lián)素表達(dá)與新疆維吾爾族肥胖及2型糖尿病的相關(guān)性研究[J].石河子大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2014，5：555-559.

[12]房萬菊，魏剛.糖尿病伴肥胖患者胰島素抵抗程度評估及與血清學(xué)指標(biāo)的關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，10：1352-1354+1357.

[13]李衛(wèi)東，傅坤發(fā)，連燕舒，等.成人非酒精性脂肪肝與2型糖尿病發(fā)病關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，28：3426-3429.

[14]裴友娟，王藹明，趙勇，等.多囊卵巢綜合征合并亞臨床甲狀腺功能減低患者胰島素水平及血脂變化的研究[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2013，4：285-290.

[15]陳長喜，朱忠偉，杜娟，等.胰島素抵抗及肥胖對中老年女性甲狀腺結(jié)節(jié)的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，30：3653-3656.

[16]鄭孝敬.166例嗜煙者戒煙前后血液胰島素濃度及體質(zhì)量的變化[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，5：564-566.

[17]董亞苒，林珊珊，余其美，等.肥胖與非肥胖成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者的臨床特征比較[J].中國醫(yī)刊，2013，10：42-44.

[18]俞發(fā)榮，連秀珍，謝明仁，等.胰島素抵抗細(xì)胞與大鼠模型的建立及其應(yīng)用[J].中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)報(bào)，2013，6：74-78.

[19]張昕，趙延蕾，陳睿曦，等.海參巖藻聚糖硫酸酯對小鼠胰島素抵抗及炎癥因子的影響[J].食品科學(xué)，2014，21：201-206.

[20]曹鄧晗.預(yù)混胰島素血糖控制不佳的超重或肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽后的臨床療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2015，23：30-31.

[21]劉晶，宋光耀.葛根素對胰島素抵抗大鼠胰島素敏感性的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2013，23：5936-5937.

[22]葉翔，張?zhí)?益氣養(yǎng)陰方改善2型糖尿病氣陰兩虛證臨床證候及胰島素抵抗的機(jī)制探討[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，11：1518-1521.

·實(shí)驗(yàn)研究·

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1672-8351（2016）04-0107-02