陳博雅（河南省人民醫(yī)院　鄭州　450000）

一例高血壓合并糖尿病腎病聯(lián)合使用ACEI和ARB的病例分析

陳博雅（河南省人民醫(yī)院鄭州450000）

目的：探討臨床藥師如何為復(fù)雜病例提供全方位的臨床藥學(xué)服務(wù)。方法：通過(guò)一例高血壓合并糖尿病腎病患者降壓藥物選擇，臨床藥師對(duì)ACEI/ARB類藥物聯(lián)用與單用的利弊進(jìn)行分析，及時(shí)與醫(yī)生溝通，避免了不合理用藥。結(jié)果：醫(yī)生能及時(shí)接受臨床藥師的建議，糾正不合理用藥。結(jié)論：臨床藥師應(yīng)以患者為中心，配合醫(yī)生為患者提供最優(yōu)的醫(yī)療服務(wù)。

ACEI ARB高血壓 糖尿病腎病

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是心血管活動(dòng)的重要體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，具有機(jī)體水鈉平衡和血壓調(diào)節(jié)功能，當(dāng)RAS被過(guò)度激活時(shí)，可產(chǎn)生許多有害效應(yīng)，如高血壓、炎癥、代謝紊亂、內(nèi)皮功能障礙等。ACEI通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和阻斷緩激肽等擴(kuò)血管物質(zhì)降解，降低血壓及腎小球毛細(xì)血管壓從而減少蛋白尿。ACEI可以延遲伴大量蛋白尿患者的腎臟病進(jìn)展，是最早用于治療糖尿病腎病的一類藥物。像ACEI一樣，ARB通過(guò)減弱全身血管收縮、減少醛固酮分泌及促腎小球出球小動(dòng)脈舒張，降低血壓，延緩糖尿病腎病進(jìn)展。本文就一例高血壓伴糖尿病腎病聯(lián)合使用ACEI和ARB的病例進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　病史摘要

患者，男，59歲，身高160cm，體重73kg，因“血壓控制不佳1月余”入院?；颊哂?8年前體檢發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高170/ 100mmHg，口服藥物治療（具體不詳），血壓維持在150/90mmHg。1年前在岳陽(yáng)醫(yī)院就診時(shí)發(fā)現(xiàn)尿蛋白（+），24h尿蛋白定量2.48g，給予貝那普利10mg qd po，血壓控制在135/83mmHg。1月前自測(cè)血壓170/90mmHg，無(wú)頭暈、頭痛等不適，為進(jìn)一步治療入我院心內(nèi)科?；颊呒韧哐獕翰∈?8年，糖尿病史7年余。無(wú)吸煙、飲酒史，父母均有高血壓病史。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，否認(rèn)不良反應(yīng)史。入院查體：T 36.8℃，P 65次/min，R 18次/min，BP 160/85mmHg。入院診斷：（1）高血壓病3級(jí)極高危；（2）2型糖尿病糖尿病腎病慢性腎功能不全。入院后給予貝那普利10mg qd po，氨氯地平5mg qd po，二甲雙胍0.5g tid po。入院后完善檢查：血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)均正常；甘油三酯：1.75mmol/L，總膽固醇6.63mmol/L，低密度脂蛋白4.45mmol/L；肌酐144μmol/L （ccr 50mL/min）；尿蛋白（++）；24h尿蛋白定量3.47g；空腹血糖7.8mmol/L，餐后2h 15.1mmol/L，糖化血紅蛋白7.2%。根據(jù)生化檢查結(jié)果，加用阿卡波糖片50mg tid po、阿托伐他汀鈣片10mg qn po。因患者在服用貝那普利基礎(chǔ)上仍有大量蛋白尿，醫(yī)師咨詢藥師可否加用ARB類藥物，藥師認(rèn)為ACEI不宜聯(lián)用ARB，建議將貝那普利加量，醫(yī)師采納，給予貝那普利20mg qd po。入院d7，患者血壓135/80左右，病情穩(wěn)定出院。

2　分析與討論

蛋白尿不僅是糖尿病腎病的突出特征和診斷條件，也是影響糖尿病腎病進(jìn)展的重要因素，是糖尿病腎病治療的核心環(huán)節(jié)。對(duì)于糖尿病腎病的干預(yù)性治療有三種：首先是盡一切可能使血糖接近正常，該患者餐后血糖水平明顯偏高，加用阿卡波糖是合理的。第二是限制蛋白入量每日不超過(guò)0.8g/kg。第三是控制血壓＜130/80mmHg。2015年5月，《柳葉刀》雜志發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析［1］評(píng)價(jià)了糖尿病腎病患者降壓藥的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，ACEI和ARB單用（0R 0.77）或聯(lián)合（0R 0.62）是糖尿病腎病終末期最有效的治療策略，是唯一可使受試者終末期腎病患病率明顯下降的藥物。因此，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）推薦高血壓伴蛋白尿的2型糖尿病患者降壓治療首選ACEI/ARB。該患者為高血壓合并2型糖尿病患者，24h尿蛋白定量3.47g，屬于糖尿病腎病Ⅳ期，給予貝那普利治療是合理的。

但是，無(wú)論是ACEI還是ARB均無(wú)法單獨(dú)完全阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），該患者24h尿蛋白定量由一年前的2.48g上升至現(xiàn)在的3.47g，雖然仍屬于糖尿病腎?、羝?，但數(shù)值的上升說(shuō)明患者糖尿病腎病有進(jìn)展趨勢(shì)，針對(duì)這種情況，聯(lián)用ACEI和ARB雙通道阻斷RAS及將原有RAS抑制劑加量是臨床最常用的兩種處理方式。

ACEI和ARB聯(lián)用理論上能加強(qiáng)RAAS阻斷，從1999～2013年，前后進(jìn)行了11項(xiàng)臨床研究探討ACEI與ARB聯(lián)用對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用，在這些研究中，可信度最高的為0NTARGET研究和VA NEPHR0N-D研究。0N TARGET研究［2］發(fā)表于2008年，共入組40個(gè)國(guó)家的25620例患者?；颊弑浑S機(jī)分為雷米普利組、替米沙坦組或二者聯(lián)合組，結(jié)果顯示，兩種藥物單用組間患者的復(fù)合主要研究終點(diǎn)（透析、血清肌酐水平倍增或死亡）發(fā)生率和次級(jí)腎臟研究終點(diǎn)（透析或血清肌酐水平倍增）發(fā)生率均無(wú)顯著差異，兩藥聯(lián)合組發(fā)生率均升高；和單獨(dú)使用相比，聯(lián)合給藥組高鉀血癥、低血壓和腎功能惡化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均大大增加。時(shí)隔5年，VA NEPHR0N-D研究［3］的發(fā)表似乎再次印證了這一結(jié)論。該研究結(jié)果提示，對(duì)伴大量蛋白尿的2型糖尿病患者，與單用ARB相比，ARB聯(lián)用ACEI對(duì)腎臟轉(zhuǎn)歸的影響并無(wú)差異，卻顯著增加高鉀血癥和急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，出于安全考慮，VA NEPHR0N-D研究被提前終止。ACEI聯(lián)用ARB可以降低血壓和減少蛋白尿，卻沒(méi)有臟器保護(hù)作用，原因可能是在單藥試驗(yàn)中，患者降壓和減少蛋白尿的獲益大于血鉀升高所致傷害，但當(dāng)兩種RAAS阻斷劑聯(lián)用時(shí)，雖然確實(shí)可以降壓和減少蛋白尿，但伴隨而來(lái)的是更大的不良反應(yīng)，且大到足以打破獲益與損失間的平衡［4］。

2014年4月11日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布警告：避免聯(lián)用兩種在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）中有獨(dú)立作用的藥物。特別是糖尿病腎病的患者，不應(yīng)聯(lián)合使用ARB和ACEI。

IDNT試驗(yàn)［5］證實(shí)了RAS阻斷劑具有不依賴于降壓的減少尿清蛋白的作用，且呈劑量依賴性。該試驗(yàn)入組了590名伴微量蛋白尿的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為厄貝沙坦150mg/d、300mg/d、安慰劑組，隨訪兩年，終點(diǎn)事件是糖尿病腎病進(jìn)展（定義為微量蛋白尿＞200μg/min或超過(guò)基線的30%）。安慰劑組有30名患者達(dá)到了終點(diǎn)事件（14.9%），與安慰劑相比150mg組有19名（9.7%）患者（HR 0.61，P=0.08），300mg組為有10名（5.2%）患者（HR 0.3，P＜0.001）。三組的平均血壓分別為144/83、143/83、141/81mmHg。

3　總結(jié)與建議

本病例為一例高血壓合并糖尿病腎病聯(lián)合使用ACEI和ARB的病例分析。該患者為高血壓伴糖尿病腎病、大量蛋白尿患者，ACEI/ARB是首選藥物，雖然二者聯(lián)用可阻斷RAS系統(tǒng)，減少蛋白尿，但因高血鉀及急性腎衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加，抵消了其帶來(lái)的獲益，不建議二者聯(lián)用。應(yīng)根據(jù)ACEI/ARB劑量依賴性減少蛋白尿的特點(diǎn)，首先將藥物劑量增加至血壓可耐受的最大劑量。通過(guò)該病例，希望為臨床藥師評(píng)價(jià)個(gè)體化降壓治療方案提供參考，在臨床診療活動(dòng)中，能夠及時(shí)、準(zhǔn)確提出優(yōu)化的降壓治療方案。

［1］Palmer SC，Mavridis D，et al.Comparative efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney disease：a network meta-analysis.The Lancet 2015 May 23；385 （9982）：2047-2056.

［2］MannJFE，SchmiederRE，McQueenM，etal.Renaloutcomeswith Telmisartan，Ramipril，or both，in people at high vascularrisk（the 0NTARGET study）：A multicentre，randomised，double-blind，controlled trial.The Lancet.2008 Aug 16；372（9638）：547-553.

［3］Fried LF，Emanuele N，Zhang JH，et al.Combined angiotensin inhibition in diabetic nephropathy.N Engl J Med 2013 Nov 14；369（20）：1892-1903.

［4］Heerspink HJ1，Gao P，de Zeeuw D，et al.The effect of ramipril and telmisartan on serum potassium and its association with cardiovascular and renal events：results from the 0NTARGET trial.Eur J Prev Cardiol.2014 Mar；21（3）：299-309.

［5］Parving H H，Lehnert H，et al.For the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group：the effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with Type 2 Diabetes［J］.N Engl J Med，2001（345）：851.

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