劉樹(shù)成（吉林省梅河口市中心醫(yī)院藥劑科梅河口135000）

干擾素的分類與合理應(yīng)用

劉樹(shù)成（吉林省梅河口市中心醫(yī)院藥劑科梅河口135000）

干擾素 分類 合理應(yīng)用

干擾素（Interferon，IFN）是在1957年由瑞士研究人員Jean－Lindenmann和英國(guó)病毒生物學(xué)家AlickIsaacs首先發(fā)現(xiàn)的。他們?cè)诶秒u胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時(shí)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞能產(chǎn)生一種細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子是一類具有多種生物活性的糖蛋白，是由病毒進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生的[1]。干擾素國(guó)際命名委員會(huì)在1980年給出了干擾素的概念：干擾素是指在同種細(xì)胞上具有廣譜抗病毒活性的，活性受基因的調(diào)控，涉及蛋白質(zhì)和RNA的合成環(huán)節(jié)的一類蛋白質(zhì)[2]。

1　干擾素的分類

1.1根據(jù)IFN氨基酸排列順序和特異性識(shí)別的受體不同將其分為Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型干擾素。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)研究證明Ⅱ型IFN抑制腫瘤作用強(qiáng)于Ⅰ型IFN。

1.2根據(jù)干擾素的理化性質(zhì)的不同干擾素又分為α、β、γ三種。IFNα是由人白細(xì)胞產(chǎn)生，又稱為人白細(xì)胞干擾素，根據(jù)個(gè)別氨基酸的不同IFNα又分為IFNα-2a和IFNα-2b及IFNα-2c等幾種亞型，它們的抗病毒效果基本相同；IFNβ由人纖維母細(xì)胞產(chǎn)生，又稱為纖維母細(xì)胞干擾素；IFNγ由特異性抗原刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，又稱為免疫干擾素。IFNα，IFNβ又統(tǒng)稱為Ⅰ型干擾素，IFNγ又歸類為Ⅱ型干擾素。

1.3聚乙二醇干擾素是指將無(wú)活性的親水性化合物聚乙二醇通過(guò)生物制藥技術(shù)連接到干擾素分子上，從而使干擾素的分子量加大，從而減慢吸收和代謝速度，使血液內(nèi)的藥物濃度非常穩(wěn)定，半衰期延長(zhǎng)，達(dá)到療效更穩(wěn)定的目的。

根據(jù)與干擾素結(jié)合的聚乙二醇（簡(jiǎn)稱PEG）的分子量的大小又分為兩類，一類為聚乙二醇IFNα-2b，分子量較小，只有12KD；另一類為聚乙二醇IFNα-2a，分子量為40KD。這兩種聚乙二醇干擾素的主要不同在于聚乙二醇分子量的大小，因?yàn)榫垡叶糏FNα-2a聚乙二醇分子比較大，使干擾素得到了更好的保護(hù)，所以半衰期更長(zhǎng)，血藥濃度也更加平穩(wěn)，而且干擾素的分布更加集中（主要分布于肝臟和血液）。雖然成人之間體重可以有很大不同，但血液容量相似，因此，聚乙二醇IFNα-2a不需要根據(jù)體重用藥。但聚乙二醇IFNα-2b因?yàn)樵谌梭w中分布范圍很廣泛（包括肌肉和脂肪），必須根據(jù)體重用藥。

2　干擾素的藥理作用

2.1抗病毒作用：IFN是一種廣譜的抗病毒制劑，對(duì)RNA病毒和DNA病毒都有抑制作用。當(dāng)IFN靠近細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞表面的IFN受體便與之特異性結(jié)合，從而產(chǎn)生一系列的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。在發(fā)揮抗病毒作用時(shí)，其與受體結(jié)合后，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生具有酶活性的抗病毒蛋白，從而使病毒的增殖得到抑制，起到抗病毒作用。Ⅰ型干擾素是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的主要抗病毒防御與調(diào)節(jié)因子，它可以直接激活免疫細(xì)胞，同時(shí)也可間接抑制病毒的復(fù)制過(guò)程，在機(jī)體早期病毒感染期間，就可以抑制病毒的生長(zhǎng)和增殖。

2.2抗腫瘤作用：干擾素可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞表面MHC（主要組織相容性復(fù)合體分子）的表達(dá)，通過(guò)腫瘤細(xì)胞表面MHC的表達(dá)，人體的免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別能力提高，從而引發(fā)一系列的反應(yīng)使腫瘤細(xì)胞的無(wú)限制生長(zhǎng)得到抑制[3]。IFN-γ是機(jī)體內(nèi)主要的巨噬細(xì)胞刺激因子，它能夠多方面調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，能夠提高腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，使效應(yīng)細(xì)胞被激活，促進(jìn)單核細(xì)胞循環(huán)，刺激IL-2、腫瘤壞死因子、干擾素-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)免疫細(xì)胞表面抗原和抗體的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞分裂。

2.3免疫調(diào)節(jié)作用：對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有作用，小劑量對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫都有增強(qiáng)作用，大劑量則產(chǎn)生抑制作用。干擾素促進(jìn)MHC-1、MHC-2（主要組織相容性復(fù)合體分子）的表達(dá)，還可以使免疫蛋白酶體的活性提高。MHC-1的表達(dá)能夠促進(jìn)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的形成，從而促進(jìn)殺傷感染病毒的靶細(xì)胞。MHC-2的表達(dá)可以增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞反應(yīng)。免疫蛋白酶體是結(jié)構(gòu)和功能保守的蛋白酶解復(fù)合物，它存在于胞質(zhì)溶膠中，可以降解不需要的或是存在危險(xiǎn)的蛋白[3]。通過(guò)MHC的表達(dá)和免疫蛋白酶體的相互作用能夠提高識(shí)別和殺死被感染細(xì)胞的能力。同時(shí)還能刺激中性粒細(xì)胞，使其吞噬能力提高，活化NK細(xì)胞，提高其細(xì)胞毒作用參與免疫調(diào)節(jié)。

2.4抑制血管生成的作用，干擾素對(duì)產(chǎn)生促進(jìn)皮膚腫瘤血管生成的生長(zhǎng)因子的細(xì)胞有抑制作用，從而使癌細(xì)胞無(wú)法吸取生長(zhǎng)所需的養(yǎng)分，最終導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到治療腫瘤的目的[4]。此外干擾素還具有抗菌作用、抗寄生蟲(chóng)、抗纖維化作用等。

3　干擾素的臨床應(yīng)用

3.1用于病毒性疾病，如慢性乙型肝炎，但干擾素治療無(wú)法徹底清除乙型肝炎病毒（HBV）。此外還可用于乳頭腺病毒引起的尖銳濕疣、單純皰疹性結(jié)膜炎、帶狀皰疹、麻疹、水痘、腮腺炎等。

3.2對(duì)多種腫瘤有效，如乳腺癌、黑色素瘤、某些淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、慢性白血病，特別對(duì)毛細(xì)胞白血病有很好的療效。與其他化療藥物合用可明顯提高療效，可作為放療、化療和手術(shù)治療的輔助藥物。

3.3干擾素還可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝纖維化等。

4　干擾素的不良反應(yīng)

4.1常見(jiàn)副作用有發(fā)燒、寒戰(zhàn)、頭暈、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、疲乏、食欲下降等流感樣癥狀。一般可于注射干擾素4～5h內(nèi)開(kāi)始發(fā)熱，發(fā)熱癥狀通常持續(xù)4～12h后消退，經(jīng)3～5次注射后一些患者不再發(fā)熱或呈低熱[5]，必要時(shí)可采用冰敷或酒精擦浴等物理降溫或使用解熱鎮(zhèn)痛劑改善癥狀。

4.2對(duì)血液系統(tǒng)的影響，可引起血小板和白細(xì)胞數(shù)量下降，有時(shí)可減少至一半，所以在干擾素使用期間，應(yīng)該定期檢查和監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

4.3可見(jiàn)脫發(fā)、皮疹、血沉加快、一過(guò)性肝損害等不良反應(yīng)，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克。

經(jīng)過(guò)科學(xué)家的努力研究，干擾素家族不斷壯大，臨床應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)展，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)一定的不良反應(yīng)。在選用干擾素時(shí)，一定要權(quán)衡利弊，以便能最大限度發(fā)揮干擾素的效用。

[1]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：779-780.

[2]侯云德.干擾素的新命名——國(guó)際干擾素命名委員會(huì)的報(bào)告[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)∶分子生物學(xué)分冊(cè)，1980，2（5）：241.

[3]李強(qiáng)，韓靄辰，鄭博，等.干擾素的基礎(chǔ)與應(yīng)用進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，2：375-378.

[4]馮盼盼，盧雪梅，金小寶，等.干擾素的藥理研究進(jìn)展[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，30（6）：780-783.

[5]鄭雯，馬慧群.干擾素的不良反應(yīng)及處理[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘，2014，31（4）：218-220.

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