唐英 徐凡 胡輝權(quán) 周密 李均 舒顯竹

卵巢癌(ovarian cancer，OC)是婦科常見腫瘤之一，病死率居婦科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首[1]。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，美國2016年將有22 280例女性被診斷為卵巢癌，而且因為卵巢癌死亡的人數(shù)達(dá)14 240 例[2]。中國人口基數(shù)比美國更大，依此類推死亡人數(shù)更多。卵巢癌起病隱匿，缺乏典型的早期臨床癥狀和有效的早期診斷方法，因而大多數(shù)卵巢癌患者就診時已處于中晚期，如能在早期診斷并治療，將大幅提高卵巢癌患者的生存率[3]。相關(guān)研究表明，機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)以及由此引起的全身炎性反應(yīng)與腫瘤的病情進(jìn)展之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[4]。中性粒細(xì)胞與NLR作為全身炎癥反應(yīng)評價指標(biāo)之一，早期用做危重患者、多發(fā)創(chuàng)傷患者的全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)[5],目前越來越多的研究提示NLR也是乳腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一[6-8]，也有研究表明其對卵巢癌的診治、病情進(jìn)展、預(yù)后有一定參考價值[9-10]。

一、NLR與卵巢癌相互影響的機(jī)制

1.卵巢癌術(shù)前NLR升高的現(xiàn)象及機(jī)制

NLR在卵巢癌中存在著普遍升高的現(xiàn)象，如Williams KA[11]、Zhang WW[12]、杜博[13]等均對此進(jìn)行了報道。有多項研究表明，NLR在包括卵巢癌在內(nèi)的許多類型的癌癥升高比例較大[14]。在一項為評估NLR是否是上皮性卵巢癌預(yù)后的可靠指標(biāo)的研究中：總共有129名婦女被納入到研究中，71個病人術(shù)前NLR升高，占總?cè)藬?shù)的55.0%[15]。

而NLR升高的原因可能不僅僅與中性粒細(xì)胞升高或者淋巴細(xì)胞減低有關(guān)，而更重要的是扮演著一個促瘤炎癥反應(yīng)與抗瘤免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)[10]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)，來源于外周循環(huán)中的單核細(xì)胞，是構(gòu)成腫瘤局部炎性微環(huán)境的重要組成部分[10，16]，在腫瘤間質(zhì)中的作用最為關(guān)鍵，能與腫瘤細(xì)胞相互作用而促進(jìn)腫瘤的生長[17]。證據(jù)表明包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的炎性微環(huán)境，促進(jìn)了腫瘤上皮細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性、免疫細(xì)胞的浸潤或者駐留[18]。TAMs一方面可通過調(diào)節(jié)核因子-KB 配體的受體(如TNF-A,白細(xì)胞介質(zhì)-6)的表達(dá)[19-20]，另一方面可通過介導(dǎo)FoxP3陽性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增來下調(diào)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[21]來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Yoshizumi等[22]研究表明外周血中NLR的升高通常伴有白細(xì)胞介質(zhì)-17(inter leukin-17,IL-17)水平上升及癌旁浸潤的TAMs。進(jìn)一步研究，Motomura等[23]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-17、CD163陽性TAMs浸潤數(shù)目的增多與術(shù)前NLR高水平有關(guān)，這兩種細(xì)胞通過上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶等的活性，促進(jìn)腫瘤的遷徙與轉(zhuǎn)移[24，25]，并通過抑制FoxP3陽性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[24，26]和編輯death-1-陽性T細(xì)胞[27-28]的表達(dá)降低對腫瘤的免疫反應(yīng)。

2.NLR影響卵巢癌患者病情進(jìn)展可能與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(bregulatory cell,Treg)有關(guān)

NLR影響卵巢癌患者病情進(jìn)展的具體機(jī)制不明確。但NLR的升高提示卵巢癌患者更容易出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的廣泛播散、轉(zhuǎn)移[26]，近年來有研究提示，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)即上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的過程，是來源于如卵巢癌上皮細(xì)胞的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的核心環(huán)節(jié)[29]，作為EMT發(fā)生過程的重要誘導(dǎo)因子，轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)可抑制上皮標(biāo)志物的表達(dá)，增加間質(zhì)標(biāo)志物的水平[30]，因而在卵巢癌EMT的發(fā)生過程中占有重要地位。據(jù)此我們推測NLR可能通過TGF-β上下游相關(guān)因子來影響腫瘤進(jìn)展。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，浸潤在腫瘤周圍的淋巴細(xì)胞含有大量的Treg，后者在腫瘤的免疫耐受及動態(tài)平衡方面起重要作用，甚至可以直接刺激和促進(jìn)腫瘤發(fā)展[26]。Woo等[31]首先報道在卵巢癌患者的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中Treg的比例增高，且數(shù)量與患者腫瘤進(jìn)展程度呈負(fù)相關(guān)。Treg在腫瘤局部微環(huán)境中聚集并發(fā)揮免疫抑制功能，抑制效應(yīng)細(xì)胞的殺傷腫瘤細(xì)胞作用，可能是腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制之一[32]。作為腫瘤的促進(jìn)因子，Treg不僅能提供適宜腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，而且使腫瘤細(xì)胞更易產(chǎn)生浸潤和轉(zhuǎn)移，影響抗原遞呈細(xì)胞的抗原遞呈能力和T細(xì)胞的抗腫瘤能力[33]。故NLR也可能通過Treg來影響腫瘤的進(jìn)展。

二、NLR檢測結(jié)果對卵巢癌的預(yù)測價值

1.NLR水平高低與卵巢癌的診斷、病情進(jìn)展及預(yù)后

越來越多的研究證實(shí)，NLR是診斷卵巢癌的敏感指標(biāo)之一。杜博等[13]通過檢測152例卵巢癌患者外周血 CA125 及外周血細(xì)胞計數(shù)，對比 CA125 水平及NLR與健康體檢者及卵巢良性疾病患者間的差異，提示CA125聯(lián)合NLR測定是卵巢癌診斷的敏感指標(biāo)，且具有更高的特異性，在對卵巢癌的診斷、病情評估及預(yù)后判斷方面具有指導(dǎo)意義。Yildirim MA等[9]對比了卵巢良、惡性疾病中不同白細(xì)胞種類的表達(dá)以及NLR對患者生存的影響，指出聯(lián)合術(shù)前外周血中NLR與CA125水平能夠提高早期卵巢癌的檢出率，從而有利于卵巢癌的早期診斷、早期治療。最新研究提示NLR、CA125、CA199是交界性粘液性卵巢癌患者術(shù)中冰凍切片診斷惡性腫瘤的顯著的預(yù)測因素，這一發(fā)現(xiàn)有望降低卵巢癌的誤診率[34]。

有研究提示NLR可能是有效預(yù)測卵巢透明細(xì)胞癌患者不完全反應(yīng)和腫瘤無進(jìn)展期(progressionfree survival,PFS)的指標(biāo)之一[35]，這更證實(shí)NLR在卵巢癌病情監(jiān)測中的重要地位。術(shù)前NLR水平的增高與患者外周血白細(xì)胞、血小板以及中性粒細(xì)胞計數(shù)增加有關(guān)，而卵巢癌患者術(shù)前高水平NLR是腫瘤PFS、總生存期(overall survival,OS)的獨(dú)立危險因素[36]。NLR[37-38]被認(rèn)為是一個促瘤性炎性反應(yīng)和抗瘤性炎性反應(yīng)的平衡指標(biāo)，患者NLR升高意味著中性細(xì)胞的相對增高和淋巴細(xì)胞的減少，從而使得炎癥向促瘤炎癥方向發(fā)展，使轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險提高；而術(shù)前 NLR的升高可為根治性腫瘤切除后的患者提供一定的預(yù)測性。

卵巢癌復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境是影響卵巢癌預(yù)后的重要因素之一，近幾年研究表明，NLR與卵巢惡性腫瘤的不良預(yù)后明顯相關(guān)，高水平的NLR的卵巢癌患者預(yù)后差[12]。NLR也可能是漿液性卵巢癌臨床療效差的潛在生物標(biāo)志[39],是影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素[10]。Williams KA等[11]研究也證實(shí)術(shù)前高水平NLR是預(yù)示卵巢癌的危險因素的信號，而CA125與中性粒細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)、與淋巴細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。

2.NLR在卵巢癌方面的研究前景

NLR幾乎是所有患者術(shù)前常規(guī)檢測的血液指標(biāo)，因此它是卵巢癌患者診治、病情判斷及預(yù)后的一個簡單、有效、可重復(fù)性強(qiáng)的預(yù)測因子。但關(guān)于NLR的實(shí)用價值，目前也有不同意見，如Topcu HO等[40]認(rèn)為NLR不是有效的預(yù)測指標(biāo)，它的預(yù)測價值還有待進(jìn)一步討論,因而就NLR作為卵巢癌預(yù)測指標(biāo)還需要更多的前瞻性臨床研究來予以證實(shí)。在診斷方面，Yildirim MA等[9]研究表明在診斷卵巢癌早期階段，NLR的特異性比CA125低，但其靈敏度高于CA125；而杜博等[13]指出在敏感性上CA125 最為顯著，但在特異性NLR及聯(lián)合標(biāo)記物比CA125 高。但縱觀之前的研究，其樣本量均不大，故需要大樣本的前瞻性研究來評估其診斷學(xué)價值。在預(yù)后方面，部分學(xué)者認(rèn)為NLR與卵巢癌患者預(yù)后相關(guān)，但NLR升高的標(biāo)準(zhǔn)還存在爭議，Yildirim MA等[9]、張文琪等[10]研究提示NLR>3.8即有意義，而張維維等[36]研究提示為3.0，Kim HS等[35]研究提示為2.8，哪種標(biāo)準(zhǔn)更實(shí)用還需進(jìn)一步對比；在機(jī)制方面，NLR影響腫瘤患者病情進(jìn)展及預(yù)后的具體機(jī)制不甚明確。同時，TAMs、Treg在腫瘤微環(huán)境與NLR的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。我們可通過基礎(chǔ)研究，如免疫試驗、動物實(shí)驗等進(jìn)一步明確NLR影響腫瘤患者病情進(jìn)展及預(yù)后的具體機(jī)制，探索TAMs、Treg與NLR在卵巢癌病情變化中的具體關(guān)聯(lián)機(jī)制，以提高卵巢癌的早期診斷率，提高卵巢癌的治愈率，減少卵巢的死亡率。

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