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        60例人工耳蝸植入患者常見耳聾基因檢測分析

        2016-12-15 05:26:54張學(xué)梅毛軼楠
        關(guān)鍵詞:泳道遺傳性雜合

        張學(xué)梅,趙 寧,董 梅,劉 輝,毛軼楠,臧 雯

        (1.河北省石家莊市第一醫(yī)院耳鼻咽喉科,河北 石家莊 050011;2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院手術(shù)室,河北 石家莊 050051;3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉科,河北 石家莊 050000)

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        ·論 著·

        60例人工耳蝸植入患者常見耳聾基因檢測分析

        張學(xué)梅1,趙 寧1,董 梅2,劉 輝1,毛軼楠3,臧 雯1

        (1.河北省石家莊市第一醫(yī)院耳鼻咽喉科,河北 石家莊 050011;2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院手術(shù)室,河北 石家莊 050051;3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉科,河北 石家莊 050000)

        目的分析人工耳蝸植入患者遺傳性耳聾的發(fā)病情況。方法采用聚合酶鏈反應(yīng)及限制性內(nèi)切酶方法,檢測60例人工耳蝸患者耳聾易感基因GJB2 235delC、PDS IVS7-2A>G及線粒體DAN 12sRNA A1555G位點(diǎn)的突變情況。結(jié)果60例人工耳蝸植入患者,共有33例患者攜帶常見致聾基因,總的突變率55.0%。包括235delC純合突變6例(10.0%)、雜合突變7例(11.7%),PDS基因IVS7-2A>G純合突變6例(10.0%)、雜合突變?yōu)?2例(20.0%),線粒體12sRNA DNA A1555G陽性突變?yōu)?例(3.3%)。結(jié)論人工耳蝸植入患者主要致病原因?yàn)檫z傳因素,以PDS基因IVS7-2A>G為主,其次為GJB2基因235delC位點(diǎn)突變,部分患者為線粒體DAN 12sRNA A1555G位點(diǎn)突變。

        聾;耳蝸植入術(shù);基因;突變

        研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遺傳因素是導(dǎo)致感音神經(jīng)性耳聾最重要的病因,人工耳蝸能有效解決由遺傳導(dǎo)致的重度-極重度感音性耳聾[1]。河北省石家莊市第一醫(yī)院耳鼻咽喉科自2006年開展人工耳蝸植入術(shù),2011年開展耳聾基因檢測,目前已完成了石家莊地區(qū)部分聾啞人群及部分耳聾患者耳聾基因檢測。對于人工耳蝸植入患者術(shù)前常規(guī)進(jìn)行常見耳聾基因檢測,發(fā)現(xiàn)基因突變是導(dǎo)致人工耳蝸植入患者致聾的主要病因。現(xiàn)對60例人工耳蝸植入患者常見耳聾基因檢測結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析并報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選擇2012年5月—2014年3月在河北省石家莊市第一醫(yī)院耳鼻咽喉科進(jìn)行人工耳蝸植入術(shù)的耳聾患者60例,男性45例,女性15例,年齡1~50歲,中位年齡4.5歲。均為漢族。均無中耳炎、腮腺炎等病史,無母孕期異常和出生時(shí)乏氧及早產(chǎn)等病史,無智力障礙。所有患者除耳聾外,無其他遺傳性疾病,均為非綜合征耳聾(non-syndromic hearing impairment nSHI)患者。調(diào)查耳聾患者的基本信息、耳聾史、家族史、聾兒出生史、個(gè)人史(耳聾前傳染病、耳毒性藥物應(yīng)用情況、頭部是否受外傷等)。進(jìn)行全身及專科查體。進(jìn)行純音測聽(不能配合的兒童改為行為測聽)、聲導(dǎo)抗、聽性腦干、40 Hz相關(guān)電位、多頻穩(wěn)態(tài)等檢測。向患者或患兒家長解釋聾病基因篩查的意義和目的,讓家長了解耳聾基因檢測的必要性,填寫知情同意書。經(jīng)患者或患兒家長同意后收集每位患者的基本資料和血樣。

        1.2 DNA提取 所有入選患者均經(jīng)肘靜脈抽取外周血5~6 mL,乙二胺四乙酸抗凝管保存,應(yīng)用試劑盒提取DNA(山東三月三基因技術(shù)有限公司),提取步驟和方法參照試劑盒提供的使用說明進(jìn)行。取適量提取DNA用紫外分光光度計(jì)進(jìn)行定量和純度檢測,其余保存于-80 ℃?zhèn)溆谩?/p>

        1.3 檢測方法 應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)及限制性內(nèi)切酶方法進(jìn)行檢測。

        1.3.1 試劑 GJB2 235delc突變、PDS IVS7-2A>突變檢測試驗(yàn)為:2×PCR反應(yīng)液、陰性對照DNA、純合突變陽性對照DNA、雜合突變對照DNA、酶切鑒定試劑。線粒體DNA12sRNA A1555G的酶切鑒定試劑為:HaeⅢ限制性內(nèi)切酶緩沖液、HaeⅢ限制性內(nèi)切酶,其他與GJB2突變檢測試劑同(所有試劑均為山東三月三基因技術(shù)有限公司提供)。

        1.3.2 擴(kuò)增體系配制 2×PCR反應(yīng)液10 μL,水7 μL,分別加入對照DNA及待檢樣本DNA 3 μL,空白對照組加水3 μL,總反應(yīng)體系20 μL。

        1.3.3 擴(kuò)增條件 保溫42 ℃,5 min;94 ℃,5 min;變性94 ℃,30 s;復(fù)性58 ℃,30 s;延伸72 ℃,30 s;30個(gè)循環(huán);再延伸72 ℃,5 min;4 保存。

        1.3.4 GJB2及PDS酶切體系配制 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物10 μL,酶切鑒定試劑10 μL,總量20 μL體系。酶切條件:37 ℃水浴15 min。線粒體酶切體系配制:PCR擴(kuò)增產(chǎn)物10μL, HaeⅢ限制性內(nèi)切酶緩沖液2μL,HaeⅢ限制性內(nèi)切酶1 μL,水7 μL,總量20 μL體系。酶切條件:37 ℃水浴1 h。

        1.3.5 瓊脂糖凝膠電泳檢測 2%瓊脂糖凝膠,酶切產(chǎn)物上樣量為8μL,以電場強(qiáng)度為85 V電壓,進(jìn)行恒壓電泳,時(shí)間為45 min。

        1.4 結(jié)果分析 應(yīng)用凝膠電泳成像分析儀進(jìn)行樣本PCR產(chǎn)物酶切后圖像掃描觀察。GJB2 235delC純合突變:出現(xiàn)940 bp條帶,與陽性對照DNA酶切片段泳動(dòng)距離一致。GJB2 235delC雜合突變:出現(xiàn)940 bp、580 bp和360 bp 3條帶,與雜合對照DNA酶切片段泳動(dòng)距離一致。GJB2 235delC野生陰性:出現(xiàn)580 bp和360 bp 2條帶,與陰性對照組DNA酶切片段泳動(dòng)距離一致(圖1)。

        圖1 部分GJB2 235delC突變檢測結(jié)果

        泳道M:DL2000DNA;泳道(+):純合陽性對照;泳道(-):陰性對照;泳道(±):雜合對照;泳道(95、98):純合陽性突變;泳道(94、96):雜合突變;其余:陰性

        Figure 1 Detection results of the mutation of GJB2 235delC

        PDSIVS7-2A>G純合突變:出現(xiàn)190bp條帶,與陽性對照DNA酶切片段泳動(dòng)距離一致。PDSIVS7-2A>G雜合突變:出現(xiàn)190 bp和240 bp 2條帶,與雜合對照DNA酶切片段泳動(dòng)距離一致。PDSIVS7-2A>G野生陰性:出現(xiàn)40 bp條帶,與陰性對照組DNA酶切片段泳動(dòng)距離一致(圖2)。

        圖2 部分PDS IVS7-2A>G檢測結(jié)果

        泳道M:DL2000DNA;泳道(+):純合陽性對照;泳道(-):陰性對照;泳道(±):雜合對照;泳道(95):純合陽性突變;泳道(98):雜合突變;其余:陰性

        Figure 2 Detection results of the mutation of PDS IVS7-2A>G

        線粒體DNA A1555G陽性突變:出現(xiàn)91 bp條帶,與陽性對照DNA酶切片段泳動(dòng)距離一致。線粒體DNA A1555G野生陰性:出現(xiàn)111 bp條帶,與陰性對照組DNA酶切片段泳動(dòng)距離一致(圖3)。

        圖3 部分線粒體DNA12srRNA A1555G檢測結(jié)果

        泳道M:DL2000DNA;泳道(+):純合陽性對照;泳道(-):陰性對照;泳道(85):陽性突變;其余:陰性

        Figure 3 Detection results of the mitochondrial DNA12srRNA A1555G

        2 結(jié) 果

        2.1 聽力檢測結(jié)果 全部患者由專業(yè)人員進(jìn)行聽力學(xué)檢測,按WHO(1980)國際標(biāo)準(zhǔn),60例患者均為雙側(cè)重度-極重度感音神經(jīng)性耳聾(聽力損失均在70 dB以上),除聽力障礙無其他系統(tǒng)疾病及發(fā)育異常。

        2.2 PCR擴(kuò)增及限制性內(nèi)切酶酶切結(jié)果 60例檢測對象中共33例發(fā)生了基因突變,總突變率為55.0%。其中GJB2基因235delC雙等位基因純合突變6例(10.0%)、單等位基因雜合突變7例(11.7%),PDS基因IVS7-2A>G雙等位基因純合突變6例(10.0%)、單等位基因雜合突變?yōu)?2例(20.0%),線粒體DNA A1555G陽性突變?yōu)?例(3.3%)。

        13例GJB2 235delC突變患者均為先天耳聾。18例PDS IVS7-2A>G 突變患者,有3例有明確的外傷后出現(xiàn)聽力下降,5例為先天性耳聾,10例后天性漸進(jìn)性耳聾,逐漸達(dá)到重度耳聾;所有PDS IVS7-2A>G突變患者顳骨CT檢測均發(fā)現(xiàn)前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大,5例患者并發(fā)Mondini畸形。2例線粒體DNA A1555G陽性突變患者,1例為患腦膜炎后肌內(nèi)注射慶大霉素后出現(xiàn)重度感音性耳聾,1例因腹瀉口服慶大霉素出現(xiàn)重度性耳聾。27例耳聾基因檢測陰性患者,7例為先天性耳聾,15例為后天性耳聾,還有5例耳聾病史不明。

        3 討 論

        耳聾是一類發(fā)病率高、病因復(fù)雜、給患者和社會家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)的疾病。耳聾的影響因素主要分為環(huán)境因素和遺傳因素。目前隨著環(huán)境因素導(dǎo)致的耳聾發(fā)病率的降低和對耳聾診斷水平的提高,已經(jīng)確定60%的耳聾是由遺傳缺陷引起,遺傳因素是導(dǎo)致耳聾的首要因素[2]。

        遺傳性耳聾分為NSHI和綜合征性耳聾(syndromic hearing impairment,SHI)。其中70%為NSHI,臨床表現(xiàn)為單純的感音神經(jīng)性聾,除聽力受損外基本無其他異常;其余30%為SHI,臨床表現(xiàn)多樣,除聽力損失外,常伴有全身其他器官的病變。遺傳性NSHI根據(jù)遺傳特征可分為4種:常染色體隱性遺傳性耳聾、常染色顯性遺傳性耳聾、線粒體DNA相關(guān)遺傳性耳聾、X-連鎖相關(guān)性遺傳性耳聾。其中以常染色體隱性遺傳性耳聾最為常見,約占遺傳性NSHI總發(fā)病率的80%,常染色體顯性遺傳約占20%,X-連鎖及線粒體DNA相關(guān)占1~2%[3-4]。本研究的60例患者除耳聾外,無其他疾病,無其他系統(tǒng)發(fā)育不全,均為NSHI患者。

        研究證實(shí)GJB2、PDS和線粒體mtDNA基因突變導(dǎo)致了大部分的遺傳性耳聾[4-7];而且這部分基因突變引起的病變的部位均在耳蝸,聽神經(jīng)功能尚完好,人工耳蝸植入是唯一能有效幫助這類患者獲得聽覺的最有效途徑[8]。

        本研究應(yīng)用基因檢測技術(shù),對60例人工耳蝸植入患者進(jìn)行常見耳聾基因GJB2 235delC、PDS IVS7-2A>G及線粒體12sRNA A1555G位點(diǎn)的突變情況進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)60例患者中共有33例(55.0%)是由這3個(gè)基因突變所致,其中GJB2突變占21.7%。13例GJB2 delC突變患者均為先聽性重度感音神經(jīng)性耳聾,有6例為純合突變,7例為雜合突變,純合突變引起耳聾容易理解,推測雜合突變引起先天耳聾可能為復(fù)合雜合突變,等位基因上可能同時(shí)并發(fā)35delG、167delT、R143等突變,對于這一類患者需要進(jìn)一步采取測序的方法明確其基因突變類型和方式,這樣才能為患者及其家族提供較為明確的遺傳資料,為下一步家族遺傳資料收集和分析提供依據(jù)。GJB2 235delC突變占本研究耳聾耳蝸植入患者的21.7%,提示對先天性感音性耳聾患者進(jìn)行GJB2 235delC突變檢測,至少能為五分之一患者回答其致聾的病因,具有重要的臨床指導(dǎo)意義[9-12]。

        PDS (SLC26A4)基因位于7號染色體長臂,有21個(gè)外顯子,編碼pendrin蛋白在多種組織器官中表達(dá),其中以內(nèi)耳、甲狀腺和腎臟表達(dá)最為明顯。pendrin蛋白與氯離子、碘離子和碳酸氫離子轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。PDS基因突變導(dǎo)致耳聾表現(xiàn)為雙側(cè)、呈波動(dòng)性或進(jìn)行性加重的耳聾;可為先天性語前聾,也可為后天早期語后聾;顳骨CT檢測可發(fā)現(xiàn)大前庭水管或Mondini畸形等。本研究結(jié)果顯示60例重度耳聾患者中,有18例為PDS IVS7-2A>G,占總突變率的30.0%,是本研究患者最常見的致聾基因,其中純合突變?yōu)?例(10.0%),單等位基因雜合突變?yōu)?2例(20.0%),這18例PDS IVS7-2A>G突變患者,經(jīng)顳骨CT檢查均發(fā)現(xiàn)有前庭導(dǎo)水管有擴(kuò)大,其中有5例并發(fā)Mondini畸形。這提示PDS基因檢測對于大前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大綜合征具有很高的特異性,是很重要的診斷依據(jù)[13]。18例PDS IVS7-2A>G突變患者,5例有明確的外傷后耳聾病史,這也是PDS突變致聾的一個(gè)臨床特點(diǎn),可為臨床上頭部外傷后出現(xiàn)耳聾的診斷提供一個(gè)新的思路和檢驗(yàn)方法,同時(shí)對于檢測陽性患者,告知其避免劇烈活動(dòng)、頭部外傷、顱壓劇烈變化可預(yù)防耳聾發(fā)生或延緩耳聾的進(jìn)程。另外,PDS基因基因有多種突變類型,最常見的為IVS7-2A>G,還包括2168A>G、1649T>A、IVS8+IG>A以及其他類型突變等[6]。這可以幫助理解為什么PDS IVS7-2A>G雜合突變也能導(dǎo)致耳聾提供了答案,分析可能是這部分患者為復(fù)合雜合突變,除IVS7-2A>G突變外,等位基因同時(shí)并發(fā)2168A>G、1649T>A、IVS8+IG>A等突變類型,筆者下一步計(jì)劃采取測序的方法明確這一部分患者基因突變類型和方式。

        線粒體12sRNA基因1555A>G突變?yōu)榘被沁邦愃幬锩舾行悦@的遺傳因素。由于12sRNA基因的1555位點(diǎn)核苷酸腺嘌呤A突變成鳥嘌呤G,導(dǎo)致線粒體12sRNA基因的一級結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,變得與大腸桿菌線粒體16sRNA基因結(jié)構(gòu)類似,從而使得氨基糖苷類藥物容易與之結(jié)合,從而影響線粒體呼吸鏈正常功能,導(dǎo)致患者對氨基糖甙類抗生素異常敏感,常表現(xiàn)為“一針致聾”[14-15]。本研究2例線粒體12sRNA 1555A>G 突變患者均為少量接觸慶大霉素即出現(xiàn)重度感音性耳聾。雖然線粒體12sRNA 1555A>G基因突變導(dǎo)致的耳聾沒有GJB2和PDS基因突變常見,但是對于這一突變類型,只要有了明確的基因診斷,通過避免使用氨基糖甙類藥物就可以有效預(yù)防耳聾的發(fā)生,具有很大的經(jīng)濟(jì)和社會意義。

        本研究總結(jié)了人工耳蝸植入耳聾患者常見致聾基因的發(fā)病特點(diǎn),提示人工耳蝸植入患者耳聾的主要原因?yàn)镻DS基因突變、其次為GJB2突變,線粒體突變也占小部分比例。以上數(shù)據(jù)可為人工耳蝸植入患者耳聾基因檢測及診斷提供依據(jù),更重要的是通過對突變基因的篩查,通過遺傳分析可為其后代出現(xiàn)耳聾患者的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)作出預(yù)測,為患者家族內(nèi)成員的婚育提供指導(dǎo)意見,同時(shí)結(jié)合婚前或產(chǎn)前檢查可以避免耳聾患兒出生,從而為社會和家庭節(jié)省很大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)資源。因此,建立全國和地方遺傳性耳聾防治機(jī)構(gòu)將是未來耳聾防治工作的關(guān)鍵。鑒于本研究病例數(shù)量有限,同時(shí)僅對最常見的3個(gè)耳聾基因的3個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行檢測,故有一定的局限性,有待在今后的研究中進(jìn)一步補(bǔ)充完善。

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        (本文編輯:趙麗潔)

        Analysis of common deafness genes in 60 patients with cochlear implantation

        ZHANG Xue-mei1, ZHAO Ning1, DONG Mei2, LIU Hui1, MAO Yi-nan3, ZANG Wen1

        (1.Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, the First Hospital of Shijiazhuang City, Hebei Province, Shijiazhuang 050011, China; 2.Department of Operating Room, the Thord Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, China; 3.Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery, the Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000, China)

        Objective To analyze the incidence of hereditary hearing loss in patients with cochlear implantation. Methods Using polymerase chain reaction and restriction enzyme method, the mutations of 235delC GJB2, IVS7-2A>G PDS and mitochondrial 12sRNA A1555G DAN were detected in 60 patients with cochlear hearing loss. Results A total of 33 patients with genetic mutation were detected in 60 cochlear implantation patients, and the total mutation rate was 55.0%,including: 235delC homozygous mutation in 6 cases(10.0%), 7 cases with heterozygous mutation(11.7%); PDS gene homozygous IVS7-2A>G mutation in 6 cases(10.0%), heterozygous mutation in 12 cases(20.0%); DNA mitochondrial 12sRNA A1555G mutation positive for 2 cases(3.3%). Conclusion The main causes of the disease are genetic factors, IVS7-2A>G gene PDS, followed by the 235delC gene GJB2 site mutation. Some patients are mitochondrial 12sRNA A1555G DAN site mutation.

        deafness; cochlear implantation; genes; mutation

        2016-05-11;

        2016-07-22

        石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃(141462573)

        張學(xué)梅(1978-),女,湖北黃岡人,河北省石家莊市第一醫(yī)院副主任醫(yī)師,醫(yī)學(xué)博士,從事耳鼻咽喉科疾病診治研究。

        R764.43

        A

        1007-3205(2016)11-1294-04

        10.3969/j.issn.1007-3205.2016.11.014

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