嚴 麗，李清懷，冀 宏，申 偉，郭 浩，王長全

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，河北 石家莊 050000；2.河北省安國市醫(yī)院普通外科，河北 安國 071200)

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·論 著·

AMPK-ACC信號通路在甲狀腺乳頭狀癌中的表達及意義

嚴 麗1，李清懷1，冀 宏1，申 偉1，郭 浩1，王長全2

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，河北 石家莊 050000；2.河北省安國市醫(yī)院普通外科，河北 安國 071200)

目的觀察磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(phosphorylated AMP-activated protein kinase,pAMPK)和磷酸化乙酰輔酶A羧化酶(phosphorylated acetyl-CoA carboxylase,pACC)在甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)組織中的表達情況，探討AMPK-ACC信號通路在PTC中的表達及意義。方法采用免疫組織化學(xué)法和Western blot法分別檢測60例PTC和20例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織中pAMPK和pACC的表達情況，分析其與性別、年齡、腫瘤大小、雙側(cè)癌、多灶、包膜侵犯、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理因素的關(guān)系。結(jié)果pAMPK和pACC在PTC和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織中均有表達，pAMPK和pACC在PTC組織中陽性表達率均顯著高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(P<0.05)。pAMPK和pACC在PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的陽性表達率均顯著高于PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(P<0.05)。pAMPK和pACC在PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的陽性表達率均顯著高于PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(P<0.05)。pAMPK和pACC的表達程度與PTC患者的性別、年齡、腫瘤大小、雙側(cè)癌、多灶和包膜侵犯等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Western blot法檢測顯示PTC組織中pAMPK和pACC的表達均顯著高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組(P<0.05)。結(jié)論pAMPK和pACC在PTC組織中表達增強，并與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；AMPK-ACC信號通路的激活在PTC發(fā)生和轉(zhuǎn)移中可能發(fā)揮了促進作用。

甲狀腺腫瘤；淋巴結(jié)；基因表達調(diào)控，酶學(xué)

甲狀腺癌是最常見的頭頸部惡性腫瘤，其中以甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)最為常見，占80%～90%。相對于其他惡性腫瘤，PTC具有惡性度低、預(yù)后好的特點，但是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移仍是造成患者生存質(zhì)量下降和復(fù)發(fā)率升高的重要因素。能量代謝與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，腫瘤細胞的無限增殖要有相應(yīng)的能量代謝支撐，通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞的能量代謝進而抑制腫瘤生長將是腫瘤治療的一個新靶點。腺苷酸活化蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-actired protein kinase,AMPK]是細胞內(nèi)的“能量調(diào)節(jié)器”，通過感受細胞內(nèi)AMP/ATP比例的變化發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。AMP升高或ATP降低均可激活A(yù)MPK，AMPK激活后可誘導(dǎo)分解代謝，抑制合成代謝，進而抑制細胞增殖，發(fā)揮潛在的腫瘤抑制作用。ACC是一種存在于細胞質(zhì)中的生物素依賴的變構(gòu)羧化酶，是脂肪酸代謝的限速酶。ACC是AMPK的下游直接底物，當細胞接受刺激或能量消耗增加時，細胞內(nèi)AMPK含量增加，AMPK使ACC磷酸化形成磷酸化乙酰輔酶A羧化酶(phosphorylated acetyl-CoA carboxylase,pACC)增多，ACC活性降低。檢測細胞內(nèi)pAMPK 和pACC水平的變化可反映AMPK的活性。本研究分別通過免疫組織化學(xué)法和Western blot法檢測PTC組織中pAMPK和pACC的表達情況，分析AMPK-ACC信號通路在PTC發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用；同時分析PTC組織中pAMPK和pACC的表達與患者年齡、性別、腫瘤大小、雙側(cè)癌、多灶、包膜侵犯、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，旨在為PTC的診斷和治療提供一個新的靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月—2015年5月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院甲狀腺乳腺外科收治的PTC患者60例，術(shù)后均經(jīng)病理證實為甲狀腺乳頭狀癌，男性10例，女性50例，年齡20～65歲，平均(44.68±11.11)歲，其中左葉22例，右葉28例，雙葉10例。手術(shù)方式：甲狀腺腺葉、峽部切除+患側(cè)中央?yún)^(qū)(VI區(qū))淋巴結(jié)清掃術(shù)24例，甲狀腺全切+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)20例(其中3例同時行患側(cè)Ⅱ～Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù))，甲狀腺全切+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)16例(其中2例同時行單側(cè)Ⅱ～Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，4例同時行雙側(cè)Ⅱ～Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù))。所有患者均為首次手術(shù)，術(shù)前均未行任何抗腫瘤治療。另取結(jié)節(jié)性甲狀腺腫20例作為對照組,男性3例，女性17例，年齡19～68歲，平均(54.75±11.37)歲。2組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P<0.05)。

本研究已經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 主要試劑 兔抗人pAMPK單克隆抗體和兔抗人pACC單克隆抗體(ABGENT公司)，辣根酶標記羊抗兔IgG(Proteintech 公司)，二步法通用型免疫組織化學(xué)試劑盒(上?；蚬?，ECL增強化學(xué)發(fā)光試劑盒(Millipore 公司)。

1.3 免疫組織化學(xué)染色 所有標本經(jīng)4%多聚甲醛固定48 h，常規(guī)石蠟包埋方法制作組織蠟塊，連續(xù)切片3～5 μm厚。石蠟切片脫蠟至水，抗原修復(fù)20 min；3%H2O2室溫孵育5 min；滴加10%山羊血清室溫封閉15 min；分別加入相應(yīng)一抗：兔抗人pAMPK(1∶200)和兔抗人pACC(1∶200)4 ℃過夜；次日室溫平衡30 min，加入生物素標記的二抗(1:100)室溫孵育45 min；應(yīng)用DAB顯色試劑盒進行顯色，蘇木精復(fù)染，梯度酒精脫水、二甲苯透明、封片；光學(xué)顯微鏡下觀察并拍攝圖片。空白對照以PBS代替一抗。應(yīng)用Image-Pro 軟件進行圖像分析。

1.4 Western blot檢測 取經(jīng)液氮凍存的新鮮組織100 mg，加入1 mL組織裂解液，充分勻漿后4 ℃離心12 000 r/min，離心15 min，上清即為組織總蛋白。取100 μg蛋白樣品經(jīng)10%SDS-PAGE 分離并轉(zhuǎn)膜后，用5%牛血清白蛋白(BSA)室溫封閉1 h。依次加入一抗：兔抗人pAMPK(1∶500)、兔抗人pACC(1∶500)和兔抗人β-actin(1∶2 000)4 ℃過夜，次日加入山羊抗兔IgG(1∶5 000)室溫孵育2 h，滴加ECL發(fā)光液，應(yīng)用奧德賽化學(xué)發(fā)光成像儀進行檢測，以β-actin作為內(nèi)對照，應(yīng)用Quantity one軟件進行圖像分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 免疫組織化學(xué)法檢測 pAMPK和pACC主要表達于細胞質(zhì)中，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和PTC組織中均有表達。pAMPK在PTC組織中的陽性表達率高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組(P<0.05);pACC在PTC組織中的陽性表達率高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組(P<0.05)。見表1，圖1，2。

2.2 Western blot法檢測 pAMPK蛋白在PTC組織中表達強于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(0.78±0.05vs0.65±0.09)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.499,P<0.05)。pACC蛋白在PTC組織中表達強于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(0.73±0.19vs0.44±0.03)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=25.802,P<0.05)(圖3)。

2.3 PTC組織中pAMPK和pACC表達與臨床病理因素的關(guān)系 pAMPK在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中陽性表達率顯著高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(P<0.05)；pAMPK在側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中陽性表達率顯著高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(P<0.05)；pACC在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中陽性表達率顯著高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(P<0.05)；pACC在側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中陽性表達率顯著高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(P<0.05)；pAMPK和pACC在PTC患者性別、年齡、腫瘤大小、雙側(cè)癌、多灶和侵犯包膜中的陽性表達率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 pAMPK和pACC在PTC和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織中的表達

表2 PTC組織中pAMPK和pACC表達與臨床病理因素的關(guān)系

圖1 pAMPK在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和PTC組織中的表達(免疫組織化學(xué)染色 ×40)

A.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組；B.PTC組

Figure 1 Expression of pAMPK in nodular goiter and PTC(immunohistochemical staining ×40)

圖2 pACC在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和PTC組織中的表達(免疫組織化學(xué)染色 ×40)

A.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組；B.PTC組

Figure 2 Expression of pACC in nodular goiter and PTC(immunohistochemical staining ×40)

圖3 Western blot檢測 PTC和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織中pAMPK、pACC表達

A.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；B.PTC

Figure 3 The expression of pAMPK and pACC in PTC and nodular goiter were test by western blot

3 討 論

AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，由α、β和γ 3個亞單位組成，每個亞單位又分為不同的亞型，分別為α1、α2、β1、β2、γ1、γ2和γ3，不同亞單位可以自由排列組合形成不同的異源三聚體。AMPK是細胞和機體能量代謝的主要調(diào)節(jié)器，其活性受細胞內(nèi)AMP/ATP比值的調(diào)節(jié)，當細胞內(nèi)AMP水平升高或AMP/ATP的比例上升，AMP通過與γ亞基結(jié)合，促進α亞基上的第172位蘇氨酸殘基磷酸化后形成AMPK的活化形式pAMPK，抑制合成代謝，促進分解代謝。ACC是一種存在于細胞質(zhì)中的生物素依賴的變構(gòu)羧化酶，是脂肪酸代謝的限速酶。當細胞受到刺激或能量消耗增加時，細胞內(nèi)AMPK含量增加，使ACC磷酸化形成pACC增加而活性降低，減少脂肪合成。AMPK及其下游靶點ACC構(gòu)成的AMPK-ACC信號通路在機體的多種代謝性疾病中發(fā)揮重要作用。

腫瘤細胞在過度增殖過程中，其周圍微環(huán)境出現(xiàn)能量消耗增加、缺血、缺氧等改變，腫瘤細胞為抵抗這些影響，會通過多種機制調(diào)節(jié)局部的能量代謝以適應(yīng)其生長。AMPK及其家族成員在腫瘤局部的能量代謝中發(fā)揮了重要作用，可通過多種機制調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移[1-3]。二甲雙胍的抗腫瘤機制就是通過激活抑癌基因LKB1，進而激活A(yù)MPK使其磷酸化，導(dǎo)致細胞周期停滯于G1期，發(fā)揮抗腫瘤細胞增殖的作用[4-8]。AMPK激活劑5-氨基4-酰胺咪唑核糖核苷酸(5-Aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside,AICAR)可通過抑制EGFR/pAKT/ERK通路和細胞周期蛋白Cyclin D1的表達，使細胞周期阻滯于G0/G1，減少細胞的有絲分裂，抑制腫瘤細胞增殖[9]。AMPK激活后還可上調(diào)腫瘤缺氧微環(huán)境中缺氧誘導(dǎo)因子1和血管內(nèi)皮細胞生長因子的表達，促進腫瘤局部侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；缺氧還可直接激活A(yù)MPK，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)促進腫瘤細胞生長PTC[10-12]。

AMPK可表達于正常甲狀腺濾泡細胞中，在調(diào)節(jié)甲狀腺功能方面發(fā)揮一定作用。研究表明，AMPK和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)2種信號通路相互作用共同調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡細胞的碘攝取，影響甲狀腺激素的合成。在正常甲狀腺濾泡細胞中AMPK對碘攝入的抑制作用與TSH的促進作用達到平衡；應(yīng)用AICAR和下調(diào)TSH均可促進AMPK磷酸化，抑制甲狀腺濾泡細胞的碘攝取和鈉/碘轉(zhuǎn)運體(sodium iodide symporter,NIS)蛋白的表達[13-14]。Abdulrahman等[15]分別在FRTL-5細胞和C57B16/J小鼠中檢測 AMPK變化對碘攝取和NIS 蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍激活A(yù)MPK導(dǎo)致碘攝取和NIS蛋白水平顯著下降；AMPK抑制劑Compound C則抑制AMPK導(dǎo)致碘攝取和NIS蛋白水平增強；二甲雙胍和Compound C是通過調(diào)節(jié)NIS啟動子中的CRE因子的活性進而調(diào)節(jié)AMPK發(fā)揮作用的，并認為AMPK 調(diào)節(jié)化合物不但可調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡細胞的碘攝取能力，而且對于分化型甲狀腺癌術(shù)后的放射碘治療也可發(fā)揮一定的臨床調(diào)控作用。

AMPK在甲狀腺癌中的作用尚未完全明確。Vidal等[16]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法，檢測tAMPK、pAMPK和pACC在正常甲狀腺和PTC組織中均有表達，但在PTC中表達更強，認為AMPK激活在PTC發(fā)生中發(fā)揮了促進作用。還有研究認為，AMPK在甲狀腺癌中具有抗增殖和促進細胞凋亡的作用；AICAR通過激活A(yù)MPK可抑制甲狀腺乳頭狀癌細胞TPC-1和BCPAP的增殖、遷移，誘導(dǎo)凋亡，逆轉(zhuǎn)TPC-1細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；二甲雙胍通過激活A(yù)MPK，可以抑制甲狀腺未分化癌細胞的生長，促進其凋亡[17-18]。Klubo-Gwiezdzinska等[19]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過抑制mTOR/p70S6K/pS6信號途徑進而抑制甲狀腺髓樣癌細胞的生長，降低Cyclin D1和pERK的表達；但應(yīng)用AMPK抑制劑或沉默AMPK后并不能阻止二甲雙胍的作用。說明二甲雙胍是通過多種機制來調(diào)節(jié)其抗腫瘤作用的。

本研究結(jié)果顯示，pAMPK和pACC在PTC和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中均有表達，且主要表達于細胞質(zhì)中，PTC組織中表達更強，顯著高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；Western blot法檢測pAMPK和pACC蛋白在PTC組織中表達均顯著高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組織(P<0.05)；中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中pAMPK和pACC的陽性表達率明顯高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(P<0.05)；pAMPK和pACC在不同性別、年齡、腫瘤大小、雙側(cè)癌、多灶和侵犯包膜的陽性表達率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這說明AMPK-ACC信號通路可能參與并促進了PTC的發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在PTC的發(fā)生和發(fā)展的過程中，局部微環(huán)境出現(xiàn)能量缺失、缺氧，導(dǎo)致AMPK激活，抑制合成代謝促進分解代謝，為腫瘤細胞的生長提供了適宜的環(huán)境。同時，PTC發(fā)生中AMPK的激活多伴隨碘攝取能力下降，進一步影響術(shù)后放射碘治療的效果。

綜上所述，AMPK在甲狀腺癌不同發(fā)展階段中的作用可能是雙向的，在腫瘤的不同時期可能扮演了不同的角色，AMPK誘導(dǎo)的能量代謝在PTC中的作用還有待于更深入的研究。合理應(yīng)用一些AMPK的調(diào)節(jié)化合物，不僅有助于減緩腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，還會增強PTC術(shù)后放射碘治療的效果。

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(本文編輯：劉斯靜)

The expression and clinical significance of AMPK-ACC signaling pathway in papillary thyroid cancer

YAN Li1, LI Qing-huai1, JI Hong1, SHEN Wei1, GUO Hao1, WANG Chang-quan2

(1.Department of Thyroid and Breast Surgery, the Second Hospital of to Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2.Department of General Surgery, Anguo City Hospital, Hebei Province, Anguo 071200, China)

Objective To investigate the expression and significance of AMPK-ACC signaling pathway in papillary thyroid cancer(PTC) by studying the expression of phosphorylated AMP-activated protein kinase(pAMPK) and phosphorylated acetyl-CoA carboxylase(pACC) in tissues of PTC and their relations to the clinicopathological features. Methods The expression of pAMPK and pACC in tissues of 60 cases of PTC and 20 cases of nodular goiter were detected by immunohistochemical and western blot, and the relationship with age, gender, tumor size, bilateral, multifocal, capsular invasion, lymph node metastasis was analyzed. Results The expression of pAMPK and pACC in tissues of PTC was significantly higher than that in nodular goiter tissues(P<0.05). The expression of pAMPK and pACC in central lymphatic metastases of PTC was significantly higher than that in PTC without central lymphatic metastases(P<0.05). The expression of pAMPK and pACC in lateral lymphatic metastases of PTC was significantly higher than that in PTC without lateral lymphatic metastases(P<0.05). Age, gender, tumor size, bilateral carcinoma, multifocal and capsular invasion were not related to the expression of pAMPK and pACC in PTC(P>0.05). Western blot detection showed pAMPK and pACC expressions in PTC tissue were significantly higher than in nodular goiter(P<0.05). Conclusion pAMPK and pACC are significantly up-regulated in PTC, and the increased degree was closely related to neck lymph node metastasis. The activation of AMPK-ACC signaling pathway may play a role in promoting the occurrence of PTC.

thyroid neoplasms； lymph nodes； gene expression regulation, enzymologic

2016-07-07；

2016-11-08

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(20150228)

嚴麗(1977-)，女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第

R736.1

A

1007-3205(2016)11-1270-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.11.008

二醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事甲狀腺疾病診治研究。