譚宏宇，單華峰，李天翥，王 宇，陳景超（.黑龍江省食品藥品監(jiān)督管理局，哈爾濱 5000；.雞西市食品藥品監(jiān)督管理局，黑龍江雞西 5800；.哈爾濱珍寶制藥有限公司，哈爾濱 5000；.黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司雞西分公司，黑龍江雞西 5800）

FTA法與FMECA法在藥品質(zhì)量偏差調(diào)查中的應(yīng)用

譚宏宇1＊，單華峰2，李天翥3，王 宇1，陳景超4（1.黑龍江省食品藥品監(jiān)督管理局，哈爾濱 150001；2.雞西市食品藥品監(jiān)督管理局，黑龍江雞西 158100；3.哈爾濱珍寶制藥有限公司，哈爾濱 150001；4.黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司雞西分公司，黑龍江雞西 158100）

目的：為我國制藥企業(yè)開展藥品質(zhì)量風險防控提供新的思路和方法。方法：以某制藥企業(yè)于2014年4月生產(chǎn)的某中藥注射劑在熱原項目檢驗結(jié)果的偏差調(diào)查為例，采用故障樹分析法（FTA）和故障模式、影響及危害分析法（FMECA）對可能導致該偏差的所有影響因素（包括人、機、料、法、環(huán)）進行分析，并建立系統(tǒng)化的藥品質(zhì)量偏差調(diào)查和風險評估模式。結(jié)果與結(jié)論：分析表明，導致該批次中藥注射劑在熱原檢查結(jié)果中出現(xiàn)偏差的直接原因，是實驗用家兔實驗間隔休息時間不符合規(guī)定，其根本原因是化驗室為節(jié)約成本導致購入家兔數(shù)量不足（即“料”因素管理系統(tǒng)存在漏洞）；此外，還發(fā)現(xiàn)實驗操作的供試液配制和注射環(huán)節(jié)缺少復核、可追溯性差，配制環(huán)節(jié)存在引入熱原和濃度錯誤的風險，注射環(huán)節(jié)存在操作誤差的風險（即“法”因素管理系統(tǒng)存在漏洞）。經(jīng)分別采取修訂《實驗室動物購入、管理制度》、強化培訓與完善監(jiān)督機制，以及增設(shè)供試液配制和注射操作步驟全程雙人復核及視頻監(jiān)控、修訂相關(guān)文件和記錄等措施，有效防止了由于實驗物料不符合規(guī)定引起檢驗結(jié)果出現(xiàn)偏差事件的再次發(fā)生，并避免了因檢驗過程中缺少復核等必要操作導致偏差的產(chǎn)生?？梢?，運用FTA和FMECA法可有效增強偏差調(diào)查的方向性，從而提升偏差調(diào)查過程的系統(tǒng)性和科學性，該模式具有實踐推廣價值。

故障樹分析法；故障模式、影響與危害分析法；藥品質(zhì)量；偏差調(diào)查；風險管理；風險評估

根據(jù)《人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議》（ICH）的定義，偏差（Deviation）指的是在藥品生產(chǎn)或檢驗過程中出現(xiàn)的對批準指令（如生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作方法和標準操作規(guī)程等）或規(guī)定標準的任何偏離的情況[1]。2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱“新版GMP”）規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施；任何偏差都應(yīng)當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度，將其進行分類（如重大偏差、次要偏差等）[2]。在新版GMP中，強調(diào)偏差調(diào)查是藥品質(zhì)量保證體系的重要組成部分，通過偏差調(diào)查可以找到偏差產(chǎn)生的原因，由此有效地建立起指導、糾正和預防措施，確保藥品質(zhì)量并防止類似問題再次發(fā)生。由于到目前為止，國內(nèi)并沒有相應(yīng)的法規(guī)或指南明確給出偏差調(diào)查的具體應(yīng)用模式[3]，因此我國制藥企業(yè)如何按照新版GMP的規(guī)定，應(yīng)用科學的風險管理方法開展偏差管理，有待業(yè)界在實踐中進一步研究與探討。故障樹分析（FTA）法和故障模式、影響及危害分析（FMECA）法系業(yè)內(nèi)常用的偏差調(diào)查和評估方法，而關(guān)于二者聯(lián)用的報道尚未見?；诖?，本研究擬以某制藥企業(yè)于2014年4月生產(chǎn)的某中藥注射劑在熱原項目的偏差調(diào)查為例，探索建立系統(tǒng)化的藥品質(zhì)量偏差調(diào)查和風險評估模式，為我國制藥企業(yè)開展藥品質(zhì)量風險防控提供新的思路和方法。

1FTA法與FMECA法概述

鑒于偏差調(diào)查要全面分析導致偏差出現(xiàn)的原因，因此本研究首先采用FTA法對相關(guān)影響因素進行篩選和邏輯關(guān)系的確認，然后運用FMECA法對查找到的全部原因進行風險評估，使分析量化，再對那些對產(chǎn)品性能有重大影響的因素進行判斷。

1.1 FTA法

FTA法最初由美國麻省理工學院Rasmussen科研小組于1974年在一篇關(guān)于壓水堆事故風險評價報告中首次提出，隨后在宇航、核能、電力、機械、交通等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。該方法根據(jù)布代爾邏輯，采用基本的圖形元素代替系統(tǒng)的故障事件（偏差）與統(tǒng)計工作為獨立的基本故障原因（影響因素）之間的相互關(guān)系，反映各個故障事件（偏差）與引起故障諸因素（影響因素）的邏輯關(guān)系，通常以倒立的樹狀圖形出現(xiàn)，以該圖形作為分析對象進行分析[4-5]。

1.2FMECA法

FMECA法最早出現(xiàn)于20世紀50年代初，被運用于美國戰(zhàn)斗機的操作系統(tǒng)設(shè)計分析并取得了較好的效果，隨后被應(yīng)用于汽車工業(yè)和醫(yī)療設(shè)備等多個領(lǐng)域，并于2005年被《人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議三方協(xié)調(diào)指南》錄入，成為質(zhì)量風險管理文件（ICH Q9）中提供的主要風險管理方法之一。其通過分析產(chǎn)品所有可能的故障模式（因素）來確定一個故障（偏差）對系統(tǒng)（產(chǎn)品）的潛在影響，并按影響的嚴重程度、發(fā)生概率及可發(fā)現(xiàn)性作為制訂量化評估標準的原則，對故障（偏差）諸因素進行風險評估加以分級，鑒別風險點，以便采取適當措施，消除或減輕這些風險[6]。

2 相關(guān)術(shù)語與實例簡介

熱原（Pyrogen）系指能夠引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)[7]。臨床上在采用靜脈滴注方式給藥的過程中，如果某注射液中的熱原超標，患者就會出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、嘔吐等不良癥狀，高熱時體溫可達40℃，嚴重時甚至可導致患者出現(xiàn)休克、死亡，這種現(xiàn)象稱為熱原反應(yīng)[8]。熱原反應(yīng)具有較高的臨床危害性，故熱原是靜脈注射劑重要的安全性檢測指標。熱原檢查的具體方法是，將一定劑量的供試品，采用靜脈給藥方式注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定[9]，防止超過熱原限度的靜脈注射劑用于患者。

為了更為直觀地說明問題，筆者選擇某制藥企業(yè)于2014年4月生產(chǎn)的某中藥注射劑（批號：20140408）的熱原項目檢查實例進行說明。該企業(yè)的多級控制質(zhì)量標準規(guī)定熱原（家兔升溫和）糾偏限應(yīng)為0.8℃，而實際檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)該批次產(chǎn)品的熱原（家兔升溫和）檢驗結(jié)果為0.9℃，超出了糾偏限。按照質(zhì)量風險管理規(guī)程，應(yīng)首先考慮是否為檢查過程中產(chǎn)生的偏差所致，于是立即啟動了針對檢查環(huán)節(jié)的偏差調(diào)查程序。

3 偏差調(diào)查過程

3.1 關(guān)鍵影響因素的篩選

筆者采用FTA法，從人、機、料、法、環(huán)等主要環(huán)節(jié)入手，找出所有可能導致偏差發(fā)生的影響因素。具體內(nèi)容如下：（1）人，指熱原檢查操作人員。人員因素作為整個檢驗過程中最為關(guān)鍵的因素，其檢驗操作水平將直接影響檢驗結(jié)果，因此應(yīng)作為偏差的首要調(diào)查對象。調(diào)查主要包括檢查人員的資質(zhì)、技能、培訓和健康情況等。（2）機，指智能熱原檢測儀。由于檢測儀的完好性、靈敏度和精度會直接影響檢驗結(jié)果的準確性，因此需主要檢查其設(shè)備型號及設(shè)備的確認、校驗、使用、維修保養(yǎng)情況等。（3）料，指實驗用物料。實驗用物料是否符合相應(yīng)的技術(shù)規(guī)范要求可直接影響檢驗結(jié)果的準確性，具體包括檢驗器具、檢驗用藥品（供試品）和檢驗用家兔。其中，檢驗器具包括注射器、滅菌器具和生理鹽水等；檢驗用家兔的調(diào)查內(nèi)容包括其來源、飼養(yǎng)和健康狀況、家兔初選、重復使用情況和靈敏度試驗等[根據(jù)2010年版《中國藥典》（一部）（簡稱《藥典》）規(guī)定的熱原檢驗用家兔應(yīng)當符合的條件確定]。（4）法，指檢驗操作方法和檢驗標準。檢驗操作方法不正確或遵循的標準不正確，會導致實驗結(jié)果不準確，只有使用正確的檢驗方法才能得到合法、有效的結(jié)論。調(diào)查應(yīng)從以下幾個方面開展，包括供試品的接收和配制方法、儀器操作的規(guī)范性、檢驗標準依據(jù)和檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容及執(zhí)行情況等。（5）環(huán)，即環(huán)境。由于檢驗用家兔是較為敏感的動物，飼養(yǎng)環(huán)境和實驗環(huán)境均會影響其身體狀況和反應(yīng)能力，從而影響實驗結(jié)果的準確性，因此還應(yīng)調(diào)查家兔的飼養(yǎng)環(huán)境和實驗環(huán)境（包括室內(nèi)、室外環(huán)境）因素是否會對檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響。

將所有可能影響熱原實驗結(jié)果的全部因素進行整理，確認各因素之間的邏輯關(guān)系，再進行討論和分析，并對需要調(diào)查的影響因素進行再次分解，利用X-Mind 7.0繪圖軟件繪制熱原檢查偏差調(diào)查故障樹示意圖。限于篇幅，本文僅列舉最終調(diào)查結(jié)果中存在風險的環(huán)節(jié)，即家兔的重復使用情況以及檢驗方法現(xiàn)場執(zhí)行情況的調(diào)查評估過程，結(jié)合其他環(huán)節(jié)的調(diào)查得到該例偏差的調(diào)查結(jié)果。熱原檢驗偏差調(diào)查故障樹示意圖見圖1；熱原檢驗偏差調(diào)查故障樹示意圖（家兔部分）見圖2。

圖1 熱原檢驗偏差調(diào)查故障樹示意圖Fig 1 Fault tree analysis diagram for pyrogen test deviation investigation

圖2 熱原檢驗偏差調(diào)查故障樹示意圖（家兔部分）Fig 2 Fault tree analysis diagram for pyrogen test deviation investigation（rabbit part）

3.2 制訂評估標準

采用FMECA法，以危害性、可發(fā)現(xiàn)性和發(fā)生頻次作為制訂評估標準的依據(jù)[6]，對每項因素按照影響程度的大小制訂低、中、高3級評估標準，采用醫(yī)藥工業(yè)大生產(chǎn)中常用的3分法，對影響熱原實驗結(jié)果的各因素制訂評估標準，即低水平影響因素為1分、中水平影響因素為2分、高水平影響因素為3分（也可根據(jù)實際情況在調(diào)查中采用其他分制，如5分法）。限于篇幅，本文僅列舉“家兔重復使用情況”6項影響因素（a1～f1）的評估標準和“檢驗標準操作規(guī)程執(zhí)行情況”6項影響因素（a2～f2）的評估標準。同理，對其他影響因素進行調(diào)查。家兔重復使用情況風險評估標準見表1；檢驗標準操作規(guī)程執(zhí)行情況風險評估標準見表2。

表1 家兔重復使用情況風險評估標準Tab 1 The risk assessment standard of the reuse of rabbit

表2 檢驗標準操作規(guī)程執(zhí)行情況風險評估標準Tab 2 The risk assessment standard for the implementation of inspection standard operation procedure

3.3 評估調(diào)查

按照表1所列標準對“家兔重復使用情況”進行逐項調(diào)查。在查閱家兔使用記錄的過程中發(fā)現(xiàn)，實驗使用的3只家兔自上次使用至本次實驗間隔分別為18、26、28 h，均未達到藥典規(guī)定的48 h，“休息時間”評估得分為3分。其他影響因素未見異常，評估得分均為1分。然后將各影響因素的得分相乘，即可得到“家兔重復使用情況”項目的風險指數(shù)（RPN＝各因素評估得分的乘積），代表項目的風險嚴重程度。其中，RPN≥3為高風險，RPN＝2為中等風險，RPN＝1為低風險，對于中等及以上風險就必須采取糾正、預防措施。經(jīng)計算，“家兔重復使用情況”的RPN＝3，屬于高風險級別，為影響熱原檢測產(chǎn)生偏差的關(guān)鍵影響因素。家兔重復使用情況風險調(diào)查評估結(jié)果見表3。

表3 家兔重復使用情況風險調(diào)查評估結(jié)果Tab 3 The results of risk investigation and assessment of the reuse of rabbit

按照表2所列的標準對“檢驗標準操作規(guī)程執(zhí)行情況”進行逐項調(diào)查。在追溯實驗操作情況中發(fā)現(xiàn)，供試液配制和注射環(huán)節(jié)無人復核，關(guān)鍵環(huán)節(jié)操作時的實際情況無法追溯，“供試液配制”“供試液溫度”“供試液放置時間”“注射劑量”“注射速度”評估得分均為2分，其他影響因素未見異常。經(jīng)計算，“檢驗標準操作規(guī)程執(zhí)行情況”的RPN達32，屬于高風險級別，雖然不能確定為產(chǎn)生此次偏差的直接原因，但是為質(zhì)量管理體系中存在的系統(tǒng)風險。檢驗標準操作規(guī)程執(zhí)行情況風險調(diào)查評估結(jié)果見表4。

其他因素亦按照上述方法進行評估標準的制訂和評估調(diào)查，均未見異常，RPN均為1，均屬低風險級別，為影響熱原檢測產(chǎn)生偏差的非關(guān)鍵影響因素。

3.4 結(jié)果與措施

表4 檢驗標準操作規(guī)程執(zhí)行情況風險調(diào)查評估結(jié)果Tab 4 The results of risk investigation and assessment of the implementation of inspection standard operation procedure

根據(jù)風險評估結(jié)果，確認該批中藥注射劑熱原偏差產(chǎn)生的直接原因是由于實驗用家兔休息時間不足，不符合藥典規(guī)定，造成家兔體溫異常升高，超過了企業(yè)內(nèi)控標準的糾偏限，家兔使用管理系統(tǒng)中存在缺陷。經(jīng)進一步調(diào)查顯示，導致實驗用家兔使用頻繁的根本原因是化驗室為節(jié)約成本，購入家兔數(shù)量不足。由此反映出質(zhì)量管理制度不完善，對家兔的購入和使用監(jiān)督機制不健全，質(zhì)量管理體系需進一步改善。同時發(fā)現(xiàn)存在系統(tǒng)風險，實驗操作的供試液配制和注射環(huán)節(jié)缺少復核，可追溯性差，存在發(fā)生偏差的風險。

為了避免類似事件的再次發(fā)生，偏差發(fā)生部門根據(jù)存在的風險制定了糾正和預防措施，并落實到責任部門和責任人，要求其在規(guī)定的時間內(nèi)進行整改，并在整改完成后進行效果評價。糾正預防措施與整改效果見表5。

表5 糾正預防措施與整改效果Tab 5 The corrective and preventive action and improvement efficiency

4 討論

本研究經(jīng)聯(lián)用FTA法和FMECA法，從人、機、料、法、環(huán)五大系統(tǒng)查找產(chǎn)生偏差的影響因素，開展調(diào)查分析，建立系統(tǒng)性的藥品質(zhì)量偏差調(diào)查和風險評估模式，防止遺漏可能的影響因素，不僅準確找到了偏差產(chǎn)生的根本原因，而且發(fā)現(xiàn)了質(zhì)量體系存在的其他漏洞。由此表明，兩種方法聯(lián)用在提高質(zhì)量風險防控能力、完善藥品質(zhì)量管理體系方面可發(fā)揮較好的作用，具有實踐推廣價值。

需要注意的是，聯(lián)用FTA法和FMECA法建立的系統(tǒng)化偏差調(diào)查風險評估模式，其調(diào)查評估的系統(tǒng)較為龐大、因素眾多，評估和調(diào)查結(jié)果的準確性取決于風險評估標準制訂的質(zhì)量。這些特征決定了該方法在實際應(yīng)用中需要團隊協(xié)作，參與人員必須熟知各自領(lǐng)域的技術(shù)與管理，對調(diào)查方案的設(shè)計、過程管理和人員水平都提出了較高的要求。同時，在查找直接原因時，應(yīng)分析產(chǎn)生偏差事件的所有可能性，并通過檢查、測試、逐一確認各種可能原因是否為偏差事件發(fā)生的直接原因。除非有事實、數(shù)據(jù)或理論支持，否則不應(yīng)輕易排除任何一種可能原因[10]。

值得一提的是，筆者通過采用本文的方法，持續(xù)通過對另外2家企業(yè)的4種中藥注射劑開展偏差調(diào)查340例（部分同類偏差進行了合并調(diào)查，如提取標識物轉(zhuǎn)移率低于糾偏限等），調(diào)查風險因素1 578項，運用FTA法和FMECA法聯(lián)合查明引發(fā)這些風險的系統(tǒng)性原因共計37項，查明率100%，成效顯著。

另外，X-Mind是一款較為實用的思維導圖軟件，不僅可繪制故障樹，還能繪制魚骨圖、二維圖、思維導圖、邏輯圖、組織結(jié)構(gòu)圖等，并且可以方便實現(xiàn)上述幾種結(jié)構(gòu)圖之間的轉(zhuǎn)換，可提高風險調(diào)查人員的工作效率，值得推廣使用。

[1] 劉放，馮國忠.我國藥品生產(chǎn)偏差的現(xiàn)狀及解決對策[J].機電信息，2011（6）：26.

[2] 衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：2010年[S].2011-10-19.

[3] 劉知音，趙紅菊.藥品生產(chǎn)偏差管理現(xiàn)狀調(diào)研與分析[J].中國藥房，2011，22（1）：1.

[4] 鄧慶松，郭新華，馬獻圖.故障樹的編制與應(yīng)用[M].北京：北京科學技術(shù)出版社，1988：1-128.

[5] 趙東安.基于故障樹法的地鐵施工安全風險分析[D].武漢：華中科技大學，2011.

[6] The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（ICH）.Quality risk management（Q9）[EB/ OL].[2016-06-20].http：//www.ich.org.

[7] 徐維.中藥注射劑生產(chǎn)過程中熱原控制探討[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（8A）：140.

[8] 李楚云，陳健紅，詹云麗.開展藥學服務(wù)控制輸液熱原反應(yīng)[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（6）：218.

[9] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅩⅢA.

[10] 盧存義.風險評估技術(shù)在無菌粉針劑工程中的應(yīng)用[J].機電信息，2010（29）：5.

（編輯：楊小軍）

Application of FTA Method and FMECA Method in Drug Quality Deviation Investigation

TAN Hongyu1，SHAN Huafeng2，LI Tianzhu3，WANG Yu1，CHEN Jingchao4（1.Heilongjiang Food and Drug Administration，Harbin 150001，China；2.Jixi Food and Drug Administration，Heilongjiang Jixi 158100，China；3.Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co.，Ltd.，Harbin 150001，China；4.Jixi Branch，Heilongjiang Zhenbaodao Pharmaceutical Co.，Ltd.，Heilongjiang Jixi 158100，China）

OBJECTIVE：To provide new idea and method for the prevention and control of drug quality risk in pharmaceutical enterprises in China.METHODS：Taking the deviation investigation of pyrogen test for a TCM injection produced by a pharmaceutical enterprise in Apr.2014 as an example.Influential factors（including staff，machine，material，method，environment）which could induce the deviation were analyzed by Fault tree analysis（FTA）method and Failure mode，effects and criticality analysis（FMECA）method.Both systematic drug quality deviation investigation and risk assessment model were established.RESULTS& CONCLUSIONS：The direct reason for deviation of pyrogen test is that the experimental interval does not conform to requirements；root reason is that cost saving of laboratory leads to insufficient quantity of rabbits（i.e.there are loopholes in the management system of material element）.In addition，it is found that preparation and injection process of test solution lack of check and have poor traceability；preparation process has pyrogen and concentration error risk，and injection process has operating errors risk（i.e.there are loopholes in the element management system）.By revising Laboratory Animal Purchase and Management System，strengthening training and improving monitoring mechanism，adding recheck and video monitoring for preparation and injection steps of test solution by two persons，revising related documents and records，and other measures，this kind of deviation，which are caused by material not meeting the requirements，are effectively prevented from happening again.And，such deviations，which are caused by absence of recheck and other necessary operations in the process of inspection，are also effectively prevented from happening again.FMECA and FTA can effectively enhance the directionality of deviation investigation so as to improve the systematic and scientific property of investigation process.This mode has practical value.

Fault tree analysis；Failure mode，effects and criticality analysis；Drug quality；Deviation investigation；Risk management；Risk assessment

R95

A

1001-0408（2016）31-4325-04

2016-03-15

2016-08-25）

＊主管中藥師，碩士。研究方向：藥品質(zhì)量風險管理與監(jiān)督。電話：0451-88313077。E-mail：827758841@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.31.02