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        N?(2?吡啶甲基)?L?絲氨酸銅配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性

        2016-12-14 03:46:30李艷紅袁彩霞盧麗萍朱苗力付學奇高增強
        高等學?;瘜W學報 2016年12期
        關(guān)鍵詞:絲氨酸鍵長磷酸酶

        李艷紅,袁彩霞,盧麗萍,朱苗力,付學奇,邢 述,高增強

        (1.山西大學分子科學研究所,化學生物學與分子工程教育部重點實驗室,太原030006;2.山西醫(yī)科大學汾陽學院,汾陽032200;3.吉林大學生命科學學院,Edmond H.Fischer細胞信號傳導實驗室,長春130012;4.中國科學院高能物理研究所北京同步輻射中心,北京100049)

        N?(2?吡啶甲基)?L?絲氨酸銅配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性

        李艷紅1,2,袁彩霞1,盧麗萍1,朱苗力1,付學奇3,邢述3,高增強4

        (1.山西大學分子科學研究所,化學生物學與分子工程教育部重點實驗室,太原030006;2.山西醫(yī)科大學汾陽學院,汾陽032200;3.吉林大學生命科學學院,Edmond H.Fischer細胞信號傳導實驗室,長春130012;4.中國科學院高能物理研究所北京同步輻射中心,北京100049)

        在甲醇溶液中,還原希夫堿HL[N?(2?吡啶甲基)?L?絲氨酸]與CuCl2·2H2O以摩爾比1∶1反應(yīng),得到1個新的中性單核銅配合物[CuLCl(H2O)](Ⅰ).通過X射線單晶衍射、元素分析、紅外光譜、電噴霧質(zhì)譜和粉末X射線衍射分析等對其進行了表征.晶體結(jié)構(gòu)分析表明,在該配合物中還原希夫堿以三齒雙螯合環(huán)配位到中心銅離子,同時氯離子和溶劑水分子也參與配位,形成1個具有四方錐構(gòu)型的五配位銅(Ⅱ)配合物,該配合物通過分子間弱相互作用連接成二維超分子結(jié)構(gòu).生物活性測試結(jié)果表明,配合物Ⅰ能有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP),IC50值分別為0.32和0.45 μmol/L.

        銅(Ⅱ)配合物;N?(2?吡啶甲基)?L?絲氨酸;抑制劑;蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B);T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)

        蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是一類能將磷酸化的蛋白酪氨酸脫去磷酸基團的酶,在細胞信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮重要作用[1].PTPs活性異常會導致癌癥、代謝性疾病和自體免疫疾病等多種疾病[2].在PTPs家族中,蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是最先被純化出來并進行結(jié)構(gòu)表征的一種酶,在胰島素和瘦素信號傳導中起負調(diào)控作用[3].PTP1B基因敲除鼠的實驗證明,對PTP1B活性的抑制不僅能增強對胰島素的敏感性,而且能使血糖水平正?;?].因此,通過對PTP1B抑制劑的研究有望為糖尿病和肥胖癥的治療提供一種新的策略[5,6].由于PTP1B的催化功能區(qū)與T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)具有80%的結(jié)構(gòu)同源性,因此開發(fā)針對PTP1B的特異性抑制劑具有一定的挑戰(zhàn)性[7].

        金屬類藥物是臨床用藥的來源之一.銅配合物具有多種生物活性,受到廣泛關(guān)注[8,9].近年來,本課題組[10~21]致力于小分子及配合物作為PTPs抑制劑的探索,結(jié)果表明,銅配合物在體外能有效地抑制PTPs的活性.配體中配位原子的種類、數(shù)量和相對位置可影響配合物的結(jié)構(gòu),從而影響抑制強度和選擇性.在以前研究基礎(chǔ)上,本文采用氨基酸還原希夫堿N?(2?吡啶甲基)?L?絲氨酸和銅(Ⅱ)進行配位反應(yīng),得到1個新的單核銅配合物[CuLCl(H2O)](Ⅰ),并研究了該配合物對PTPs的抑制作用.

        1 實驗部分

        1.1 試劑與儀器

        N?(2?吡啶甲基)?L?絲氨酸購自濟南恒化科技有限公司;對硝基苯磷酸二鈉鹽(p?NPP)購于上海西寶生物有限公司;3?(N?嗎啉)丙磺酸(MOPS)購于北京華美生物有限公司;PTP1B和TCPTP參照文獻[10]方法表達純化;其它試劑均為分析純.

        TENSOR27型傅里葉變換紅外光譜儀(德國Bruker公司);CHNO?Rapid元素分析儀(德國Heraeus公司);Quattro Micro API型電噴霧質(zhì)譜儀(美國Waters公司);D8 Advance X射線衍射儀(Cu Kα射線,λ=0.15418 nm,德國Bruker公司);Spectra Max 190型酶標儀(美國Molecular Devices公司).

        1.2 實驗過程

        1.2.1 配合物的合成 將N?(2?吡啶甲基)?L?絲氨酸(0.233 g,1.00 mmol)溶于8.0 mL無水甲醇中,向其中滴加2.0 mL CuCl2·2H2O(1.00 mmol,0.170 g)的無水甲醇溶液,室溫下反應(yīng)8 h,過濾得藍色濾液,室溫下緩慢揮發(fā),數(shù)天后析出藍色塊狀晶體,抽濾,分別用甲醇和乙醚各洗滌3次,真空干燥,產(chǎn)率約為51%.元素分析(%,C9H13CuClN2O4計算值):C 34.87(34.62),H 4.13(4.20),N 8.82(8.97);IR(KBr),~ν/cm-1:3386(s),3195(s),1612(s),1451(m),1421(m),1383(m),1286(m),1161(w),1112(m),1019(m),940(w),771(m),672(w),541(w);ESI?MS(H2O,positive ion mode),m/z:336.02(336.21)[Ⅰ+H+Na]+,552.98(552.94)[(Ⅰ)2-Cl-2H2O]+.

        1.2.2 晶體結(jié)構(gòu)測定 配合物Ⅰ的晶體衍射數(shù)據(jù)采用北京同步輻射光源3W1A線站于100(2)K下收集,工作電壓2.5 GeV,MARCCD?165探測器(λ=0.07200 nm).衍射數(shù)據(jù)使用HKL 2000程序包進行還原處理[22].最終數(shù)據(jù)通過SHELXS?97程序包[23]使用直接法進行解析.初始結(jié)構(gòu)經(jīng)全矩陣最小二乘法做數(shù)輪精修,定義全部非氫原子坐標,確認殘余峰無非氫原子,然后對所有非氫原子做各向異性處理.C或N原子采用雜化理論加氫;O原子上的氫通過差值Fourier圖找出并限定在合理范圍.配合物Ⅰ晶體學數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修數(shù)據(jù)列于表1,選擇性的鍵長和鍵角列于表2,氫鍵信息列于表3.

        Table 1 Crystal data and structure refinement for complexⅠ

        Table 2 Selected bond lengths(nm)and bond angles(°)for complexⅠ

        Table 3 Hydrogen bond geometry and weak interactions for complexⅠ?

        1.2.3 PTP1B和TCPTP活性抑制實驗 酶活性抑制實驗以p?NPP作為反應(yīng)底物,用PTPs將其催化水解為對硝基苯酚(p?NP),p?NP在波長為405 nm處有強吸收峰[12].實驗在pH=7.2的MOPS緩沖溶液(20 mmol/L MOPS+50 mmol/L NaCl)中進行.將配合物Ⅰ用蒸餾水配制成濃度為10-2mol/L的母液,然后依次稀釋成系列濃度.將PTP1B和TCPTP用MOPS緩沖溶液稀釋至一定濃度.在96孔板中,每孔依次加入83 μL含酶緩沖溶液和10 μL不同濃度的配合物溶液,于37℃恒溫30 min后,加2 μL p?NPP(0.1 mol/L)啟動反應(yīng),一定時間后,加入5 μL NaOH溶液(2 mol/L)終止反應(yīng),用酶標儀測定λ=405 nm處的吸收強度.以配合物濃度的對數(shù)為橫坐標,酶活性為縱坐標,利用Origin程序作圖,擬合得到配合物對酶抑制能力的曲線,酶活性為50%時相應(yīng)的配合物濃度即為IC50值.實驗中設(shè)置空白及對照實驗,目的是排除溶劑和配合物自身顏色可能帶來的干擾.配合物溶液需要現(xiàn)用現(xiàn)配,并且重復(fù)3次以上平行實驗.

        2 結(jié)果與討論

        2.1 配合物的表征

        通過元素分析、紅外光譜、電噴霧質(zhì)譜和單晶X射線衍射等對配合物Ⅰ進行了表征.元素分析數(shù)據(jù)與單晶X射線衍射結(jié)果一致.通過測定配合物Ⅰ在水溶液中的電噴霧質(zhì)譜發(fā)現(xiàn),其分子離子峰與物種相一致,證明配合物在溶液中能夠穩(wěn)定存在.為了驗證配合物的純度,對配合物Ⅰ進行了粉末X射線衍射測定.從圖1可知,配合物的粉末衍射圖與用Mercury軟件模擬單晶衍射得到的模擬圖吻合較好,表明配合物Ⅰ是純相.

        Fig.1 Simulated(a)and experimental(b)PXRD patterns of complexⅠ

        在配合物Ⅰ的紅外光譜中,3386 cm-1處的吸收峰歸屬于配位水分子中O—H鍵的伸縮振動[24].配體的N—H鍵伸縮振動峰位于3212 cm-1,而在配合物中該峰位于3195 cm-1,發(fā)生了一定的位移,表明胺基氮與銅離子發(fā)生配位[25].在1612和1383 cm-1處的吸收峰可歸屬于羧基的不對稱伸縮振動和對稱伸縮振動[26].羧基的不對稱伸縮振動頻率與對稱伸縮振動頻率的差值為229 cm-1,說明羧基以單齒的配位方式參與配位[26].

        2.2 晶體結(jié)構(gòu)描述

        Fig.2 Molecular structure of complexⅠwith 30% probability displacement ellipsoids

        X射線單晶結(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明,配合物Ⅰ屬于單斜晶系,P21空間群,為中性的單核銅配合物(見圖2).不對稱單元中含有1個晶體學獨立的Cu2+離子,1個去質(zhì)子化的L-離子,1個氯離子和1個水分子.配體L-離子通過羧基氧原子、吡啶氮原子和胺基氮原子與Cu1配位,形成Cu1—N1—C4—C5—N2和Cu1—N1—C2—C1—O1 2個五元螯合環(huán),兩個環(huán)基本平面形成的二面角為9.23(6)°,其形成增強了配合物的穩(wěn)定性.中心銅離子為五配位,處于扭曲的四方錐配位環(huán)境(τ=0.02)[27].占據(jù)四方錐底面位置的是Cl1,N1,N2和O1,Cu1—Cl1鍵長0.22417(17)nm,Cu1—O1鍵長0.1970(5)nm,Cu1—Namine鍵長0.2009(5)nm,Cu1—Npy鍵長0.1997(5)nm,鍵長范圍與已報道的一維銅配合物[Cu(pgly)Cl]·H2O[28]相吻合.配位水位于四方錐的頂點,Cu1—O4鍵長為0.2362(5)nm,這源于姜泰勒效應(yīng)[29].四方錐底面上的鍵角O1—Cu1—N1為82.7(3)°,N1—Cu1—N2為83.7(3)°,O1—Cu1—Cl1為95.04(15)°,N2—Cu1—Cl1為98.43(18)°,鍵角和為359.87°,表明銅離子(Ⅱ)幾乎與錐底平面共面.軸向配位的原子將Cu1拉出錐底所在平面的距離為0.01598(8)nm.在鹵素取代的β?氨基酸與銅形成的2個配合物[Cu(L1)2(CH3OH)2]·2CH3OH和[Cu(L2)2(CH3OH)2]·2CH3OH中[30],羧基氧原子與中心銅離子形成的Cu—O鍵長分別為0.19566(17)和0.1962(2)nm,比配合物Ⅰ中羧基氧原子與中心銅離子形成的Cu—O鍵長略短.在配合物[CuCl(C17H20Cl2N2)2]·(NH4)Cl2中[31],中心銅離子為五配位四方錐構(gòu)型,由于參加配位的氯離子處于四方錐的頂點,Cu—Cl鍵長為0.2429(2)nm,比配合物Ⅰ的Cu—Cl鍵長長.吡啶環(huán)的N原子雜化類型為sp2,胺基的N原子雜化類型為sp3,N原子雜化類型的不同導致2個Cu—N鍵長不同.Cu—Npy鍵長比一維銅配合物[CuL(4,4′?bipyridine)]n(L=2,2′?biphenyl dicarboxylate ion)[32]中的Cu—Npy[0.2041(2)nm]鍵長略短.Cu—Namine鍵長比已報道的銅配合物[Cu2(sala)2(H2O)2(4,4′?bipy)]·H2O[33]中的Cu—Namine[0.1974(3)nm和0.1960(3)nm]的鍵長稍長,但介于四聚體手性配合物{[Cu(C20H26N4O2)Cl]Cl·4H2O}4[34]中的Cu—Namine[0.1993(3)nm和0.2020(3)nm]鍵長之間.配合物Ⅰ中存在有序的氫鍵網(wǎng)絡(luò).胺基N1上的氫原子與氯離子形成氫鍵N1—H1…Cl1,羥基O3上的氫原子與羧基O1形成氫鍵O3—H3…O1,亞甲基C4上的氫原子與水分子形成非經(jīng)典氫鍵C4—H4B…O4,這些氫鍵將配合物連接成沿b軸方向的一維鏈狀結(jié)構(gòu).有趣的是,一維鏈狀結(jié)構(gòu)中包含由C4—H4B…O4和N1—H1…Cl1形成的R22(7),N1—H1…Cl1和O3—H3…O1形成的R22(9)及C4—H4B…O4和O3—H3…O1形成的R22(10).一維鏈借助O4—H4C…O2和O4—H4D…O2進一步連接成二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),并且O4—H4C…O2和O4—H4D…O2形成了R22(10)(圖3).

        Fig.3 2D layered structure of complexⅠformed by intermolecular interactionsDashed lines represent intermolecular interactions.Symmetry codes:A:x-1,y,z;B:x+1,y,z;C:-x-1,y-0.5,-z;D:-x-1,y,-z;E:-x-1,y+0.5,-z.

        2.3 價鍵分析

        為了驗證中心銅原子的價態(tài),采用價鍵和模型進行了計算:

        式中:Sij表示i原子和j原子形成的化學鍵的化合價;rij(nm)表示i原子和j原子形成的化學鍵的鍵長;r0(nm)表示價鍵參數(shù);Ni表示i原子形成的所有化學鍵的化合價之和.

        據(jù)文獻[35]報道,Cu(Ⅰ)—N,Cu(Ⅰ)—O,Cu(Ⅰ)—Cl,Cu(Ⅱ)—N,Cu(Ⅱ)—O和Cu(Ⅱ)—Cl的價鍵參數(shù)r0分別為0.1571,0.1567,0.1840,0.1713,0.1655和0.1999 nm.依據(jù)式(1)和(2)計算得到配合物Ⅰ的化合價之和為2.007,進一步說明配合物中銅離子為二價(表4).

        Table 4 Bond valence values for copper cations in complexⅠ

        2.4 配合物對PTP1B和TCPTP的抑制作用

        圖4結(jié)果表明,配合物Ⅰ能有效抑制PTP1B和TCPTP的活性,其IC50值分別為0.32和0.45 μmol/L.配合物Ⅰ對PTP1B的抑制效果與前文報道的氨基酸銅配合物(IC50=0.1~0.3 μmol/L)[11]、“有機爪”四羧酸雙核銅配合物(IC50=0.15~0.31 μmol/L)[15]以及水楊醛縮芳胺希夫堿銅配合物(IC50=0.24~0.28 μmol/L)[16]相近,但比水楊醛及其衍生物縮三唑希夫堿單核銅配合物(IC50=0.038~0.091 μmol/L)[14]弱.由于PTP1B與TCPTP高度同源,所以配合物Ⅰ對其抑制能力幾乎相當,沒有選擇性,而“有機爪”四羧酸雙核銅配合物對PTP1B的抑制活性是TCPTP的10倍.與這些銅配合物相比,盡管配合物Ⅰ對PTP1B的抑制未表現(xiàn)出更強的效果和更好的選擇性,但是其水溶性較好,有利于生物活性的進一步研究.以上結(jié)果表明,配體的結(jié)構(gòu)不僅影響銅配合物的結(jié)構(gòu)和溶解性,而且影響銅配合物對PTPs的抑制效果和選擇性.

        Fig.4 Inhibitory effects of complex I on PTP1B(a)and TCPTP(b)activities

        3 結(jié) 論

        合成并表征了1個新的還原性希夫堿單核銅配合物[CuLCl(H2O)].晶體結(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明,中心銅離子為扭曲的四方錐幾何構(gòu)型.生物活性實驗結(jié)果顯示,該配合物對PTP1B和TCPTP均有較強的抑制作用.實驗結(jié)果表明,銅配合物的結(jié)構(gòu)影響其對PTPs的抑制效果,因此通過配體的合理選擇可能篩選出對PTP1B具有較好抑制性和選擇性的銅配合物.

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        [33] Zheng D.G.,Hu J.R.,Chinese J.Struct.Chem.,2012,31(6),867—871(鄭大貴,胡久榮.結(jié)構(gòu)化學,2012,31(6),867—871)

        [34] He Y.F.,Chen M.Q.,Dai L.Y.,Zhang G.R.,Li Q.,Wang L.S.,Chem.J.Chinese Universities,2006,27(5),812—816(賀云飛,陳民勤,戴立益,張貴榮,李強,王麟生.高等學?;瘜W學報,2006,27(5),812—816)

        [35] Brown I.D.,Chem.Rev.,2009,109(12),6858—6919

        (Ed.:N,K)

        ?Supported by the National Natural Science Foundation of China(Nos.21471092,21571118,21271121).

        Synthesis,Crystal Structure and Protein Tyrosine Phosphatase Inhibition of a Copper(Ⅱ)Complex with N?(2?Pyridylmethyl)?L?serine?

        LI Yanhong1,2,YUAN Caixia1,LU Liping1?,ZHU Miaoli1,F(xiàn)U Xueqi3,XING Shu3?,GAO Zengqiang4
        (1.Institute of Molecular Science,Key Laboratory of Chemical Biology and Molecular Engineering of the Education Ministry,Shanxi University,Taiyuan 030006,China;2.Fenyang College Shanxi Medical University,F(xiàn)enyang 032200,China;3.Edmond H.Fischer Signal Transduction Laboratory,College of Life Science,Jilin University,Changchun 130012,China;4.Beijing Synchrotron Radiation Facility,Institute of High Energy Physics,Chinese Academy of Sciences,Beijing 100049,China)

        The reaction of the reduced Schiff base HL[N?(2?pyridylmethyl)?L?serine]with CuCl2·2H2O in molar ratio of 1∶1 in methanol solution afforded a new neutral mononuclear complex[CuLCl(H2O)](Ⅰ). The structure was determined by single?crystal X?ray diffraction and further characterized by elemental analysis,F(xiàn)TIR,electrospray ionization mass spectrometry and powder X?ray diffraction.In complexⅠ,the Cu(Ⅱ)ion adopts five?coordinated mode in a square pyramidal configuration which is completed by one oxygen and two nitrogen atoms from the L-anion,one chloride anion and one water molecule.The discrete copper coordination units were extended into a 2D supramolecular network through the intermolecular interac?tions.The bioactivity of the compound as a potential PTPs(Protein Tyrosine Phosphatases)inhibitory agent in vitro was investigated,displaying potent inhibition against PTP1B(IC50=0.32 μmol/L)and TCPTP(IC50=0.45 μmol/L).

        Copper(Ⅱ)complex;N?(2?Pyridylmethyl)?L?serine;Inhibitor;PTP1B;TCPTP

        O614.121

        A

        10.7503/cjcu20160563

        2016?08?08.網(wǎng)絡(luò)出版日期:2016?11?21.

        國家自然科學基金(批準號:21471092,21571118,21271121)資助.

        聯(lián)系人簡介:盧麗萍,女,博士,教授,博士生導師,主要從事生物無機化學研究.E?mail:luliping@sxu.edu.cn

        邢 述,男,博士,副教授,主要從事蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTKs)及蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTPs)的結(jié)構(gòu)與功能的研究.

        E?mail:xingshu@jlu.edu.cn

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