李艷紅，袁彩霞，盧麗萍，朱苗力，付學奇，邢　述，高增強

（1.山西大學分子科學研究所，化學生物學與分子工程教育部重點實驗室，太原030006；2.山西醫(yī)科大學汾陽學院，汾陽032200；3.吉林大學生命科學學院，Edmond H.Fischer細胞信號傳導實驗室，長春130012；4.中國科學院高能物理研究所北京同步輻射中心，北京100049）

N?（2?吡啶甲基）?L?絲氨酸銅配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性

李艷紅1，2，袁彩霞1，盧麗萍1，朱苗力1，付學奇3，邢述3，高增強4

（1.山西大學分子科學研究所，化學生物學與分子工程教育部重點實驗室，太原030006；2.山西醫(yī)科大學汾陽學院，汾陽032200；3.吉林大學生命科學學院，Edmond H.Fischer細胞信號傳導實驗室，長春130012；4.中國科學院高能物理研究所北京同步輻射中心，北京100049）

在甲醇溶液中，還原希夫堿HL［N?（2?吡啶甲基）?L?絲氨酸］與CuCl2·2H2O以摩爾比1∶1反應，得到1個新的中性單核銅配合物［CuLCl（H2O）］（Ⅰ）.通過X射線單晶衍射、元素分析、紅外光譜、電噴霧質(zhì)譜和粉末X射線衍射分析等對其進行了表征.晶體結(jié)構(gòu)分析表明，在該配合物中還原希夫堿以三齒雙螯合環(huán)配位到中心銅離子，同時氯離子和溶劑水分子也參與配位，形成1個具有四方錐構(gòu)型的五配位銅（Ⅱ）配合物，該配合物通過分子間弱相互作用連接成二維超分子結(jié)構(gòu).生物活性測試結(jié)果表明，配合物Ⅰ能有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）和T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP），IC50值分別為0.32和0.45 μmol／L.

銅（Ⅱ）配合物；N?（2?吡啶甲基）?L?絲氨酸；抑制劑；蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）；T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）

蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）是一類能將磷酸化的蛋白酪氨酸脫去磷酸基團的酶，在細胞信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮重要作用［1］.PTPs活性異常會導致癌癥、代謝性疾病和自體免疫疾病等多種疾?。?］.在PTPs家族中，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是最先被純化出來并進行結(jié)構(gòu)表征的一種酶，在胰島素和瘦素信號傳導中起負調(diào)控作用［3］.PTP1B基因敲除鼠的實驗證明，對PTP1B活性的抑制不僅能增強對胰島素的敏感性，而且能使血糖水平正?；?］.因此，通過對PTP1B抑制劑的研究有望為糖尿病和肥胖癥的治療提供一種新的策略［5，6］.由于PTP1B的催化功能區(qū)與T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）具有80％的結(jié)構(gòu)同源性，因此開發(fā)針對PTP1B的特異性抑制劑具有一定的挑戰(zhàn)性［7］.

金屬類藥物是臨床用藥的來源之一.銅配合物具有多種生物活性，受到廣泛關(guān)注［8，9］.近年來，本課題組［10～21］致力于小分子及配合物作為PTPs抑制劑的探索，結(jié)果表明，銅配合物在體外能有效地抑制PTPs的活性.配體中配位原子的種類、數(shù)量和相對位置可影響配合物的結(jié)構(gòu)，從而影響抑制強度和選擇性.在以前研究基礎(chǔ)上，本文采用氨基酸還原希夫堿N?（2?吡啶甲基）?L?絲氨酸和銅（Ⅱ）進行配位反應，得到1個新的單核銅配合物［CuLCl（H2O）］（Ⅰ），并研究了該配合物對PTPs的抑制作用.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

N?（2?吡啶甲基）?L?絲氨酸購自濟南恒化科技有限公司；對硝基苯磷酸二鈉鹽（p?NPP）購于上海西寶生物有限公司；3?（N?嗎啉）丙磺酸（MOPS）購于北京華美生物有限公司；PTP1B和TCPTP參照文獻［10］方法表達純化；其它試劑均為分析純.

TENSOR27型傅里葉變換紅外光譜儀（德國Bruker公司）；CHNO?Rapid元素分析儀（德國Heraeus公司）；Quattro Micro API型電噴霧質(zhì)譜儀（美國Waters公司）；D8 Advance X射線衍射儀（Cu Kα射線，λ＝0.15418 nm，德國Bruker公司）；Spectra Max 190型酶標儀（美國Molecular Devices公司）.

1.2 實驗過程

1.2.1 配合物的合成 將N?（2?吡啶甲基）?L?絲氨酸（0.233 g，1.00 mmol）溶于8.0 mL無水甲醇中，向其中滴加2.0 mL CuCl2·2H2O（1.00 mmol，0.170 g）的無水甲醇溶液，室溫下反應8 h，過濾得藍色濾液，室溫下緩慢揮發(fā)，數(shù)天后析出藍色塊狀晶體，抽濾，分別用甲醇和乙醚各洗滌3次，真空干燥，產(chǎn)率約為51％.元素分析（％，C9H13CuClN2O4計算值）：C 34.87（34.62），H 4.13（4.20），N 8.82（8.97）；IR（KBr），～ν／cm－1：3386（s），3195（s），1612（s），1451（m），1421（m），1383（m），1286（m），1161（w），1112（m），1019（m），940（w），771（m），672（w），541（w）；ESI?MS（H2O，positive ion mode），m／z：336.02（336.21）［Ⅰ＋H＋Na］＋，552.98（552.94）［（Ⅰ）2－Cl－2H2O］＋.

1.2.2 晶體結(jié)構(gòu)測定 配合物Ⅰ的晶體衍射數(shù)據(jù)采用北京同步輻射光源3W1A線站于100（2）K下收集，工作電壓2.5 GeV，MARCCD?165探測器（λ＝0.07200 nm）.衍射數(shù)據(jù)使用HKL 2000程序包進行還原處理［22］.最終數(shù)據(jù)通過SHELXS?97程序包［23］使用直接法進行解析.初始結(jié)構(gòu)經(jīng)全矩陣最小二乘法做數(shù)輪精修，定義全部非氫原子坐標，確認殘余峰無非氫原子，然后對所有非氫原子做各向異性處理.C或N原子采用雜化理論加氫；O原子上的氫通過差值Fourier圖找出并限定在合理范圍.配合物Ⅰ晶體學數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修數(shù)據(jù)列于表1，選擇性的鍵長和鍵角列于表2，氫鍵信息列于表3.

Table 1 Crystal data and structure refinement for complexⅠ

Table 2 Selected bond lengths（nm）and bond angles（°）for complexⅠ

Table 3 Hydrogen bond geometry and weak interactions for complexⅠ?

1.2.3 PTP1B和TCPTP活性抑制實驗 酶活性抑制實驗以p?NPP作為反應底物，用PTPs將其催化水解為對硝基苯酚（p?NP），p?NP在波長為405 nm處有強吸收峰［12］.實驗在pH＝7.2的MOPS緩沖溶液（20 mmol／L MOPS＋50 mmol／L NaCl）中進行.將配合物Ⅰ用蒸餾水配制成濃度為10－2mol／L的母液，然后依次稀釋成系列濃度.將PTP1B和TCPTP用MOPS緩沖溶液稀釋至一定濃度.在96孔板中，每孔依次加入83 μL含酶緩沖溶液和10 μL不同濃度的配合物溶液，于37℃恒溫30 min后，加2 μL p?NPP（0.1 mol／L）啟動反應，一定時間后，加入5 μL NaOH溶液（2 mol／L）終止反應，用酶標儀測定λ＝405 nm處的吸收強度.以配合物濃度的對數(shù)為橫坐標，酶活性為縱坐標，利用Origin程序作圖，擬合得到配合物對酶抑制能力的曲線，酶活性為50％時相應的配合物濃度即為IC50值.實驗中設置空白及對照實驗，目的是排除溶劑和配合物自身顏色可能帶來的干擾.配合物溶液需要現(xiàn)用現(xiàn)配，并且重復3次以上平行實驗.

2 結(jié)果與討論

2.1 配合物的表征

通過元素分析、紅外光譜、電噴霧質(zhì)譜和單晶X射線衍射等對配合物Ⅰ進行了表征.元素分析數(shù)據(jù)與單晶X射線衍射結(jié)果一致.通過測定配合物Ⅰ在水溶液中的電噴霧質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)，其分子離子峰與物種相一致，證明配合物在溶液中能夠穩(wěn)定存在.為了驗證配合物的純度，對配合物Ⅰ進行了粉末X射線衍射測定.從圖1可知，配合物的粉末衍射圖與用Mercury軟件模擬單晶衍射得到的模擬圖吻合較好，表明配合物Ⅰ是純相.

Fig．1 Simulated（a）and experimental（b）PXRD patterns of complexⅠ

在配合物Ⅰ的紅外光譜中，3386 cm－1處的吸收峰歸屬于配位水分子中O—H鍵的伸縮振動［24］.配體的N—H鍵伸縮振動峰位于3212 cm－1，而在配合物中該峰位于3195 cm－1，發(fā)生了一定的位移，表明胺基氮與銅離子發(fā)生配位［25］.在1612和1383 cm－1處的吸收峰可歸屬于羧基的不對稱伸縮振動和對稱伸縮振動［26］.羧基的不對稱伸縮振動頻率與對稱伸縮振動頻率的差值為229 cm－1，說明羧基以單齒的配位方式參與配位［26］.

2.2 晶體結(jié)構(gòu)描述

Fig．2 Molecular structure of complexⅠwith 30％ probability displacement ellipsoids

X射線單晶結(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明，配合物Ⅰ屬于單斜晶系，P21空間群，為中性的單核銅配合物（見圖2）.不對稱單元中含有1個晶體學獨立的Cu2＋離子，1個去質(zhì)子化的L－離子，1個氯離子和1個水分子.配體L－離子通過羧基氧原子、吡啶氮原子和胺基氮原子與Cu1配位，形成Cu1—N1—C4—C5—N2和Cu1—N1—C2—C1—O1 2個五元螯合環(huán)，兩個環(huán)基本平面形成的二面角為9.23（6）°，其形成增強了配合物的穩(wěn)定性.中心銅離子為五配位，處于扭曲的四方錐配位環(huán)境（τ＝0.02）［27］.占據(jù)四方錐底面位置的是Cl1，N1，N2和O1，Cu1—Cl1鍵長0.22417（17）nm，Cu1—O1鍵長0.1970（5）nm，Cu1—Namine鍵長0.2009（5）nm，Cu1—Npy鍵長0.1997（5）nm，鍵長范圍與已報道的一維銅配合物［Cu（pgly）Cl］·H2O［28］相吻合.配位水位于四方錐的頂點，Cu1—O4鍵長為0.2362（5）nm，這源于姜泰勒效應［29］.四方錐底面上的鍵角O1—Cu1—N1為82.7（3）°，N1—Cu1—N2為83.7（3）°，O1—Cu1—Cl1為95.04（15）°，N2—Cu1—Cl1為98.43（18）°，鍵角和為359.87°，表明銅離子（Ⅱ）幾乎與錐底平面共面.軸向配位的原子將Cu1拉出錐底所在平面的距離為0.01598（8）nm.在鹵素取代的β?氨基酸與銅形成的2個配合物［Cu（L1）2（CH3OH）2］·2CH3OH和［Cu（L2）2（CH3OH）2］·2CH3OH中［30］，羧基氧原子與中心銅離子形成的Cu—O鍵長分別為0.19566（17）和0.1962（2）nm，比配合物Ⅰ中羧基氧原子與中心銅離子形成的Cu—O鍵長略短.在配合物［CuCl（C17H20Cl2N2）2］·（NH4）Cl2中［31］，中心銅離子為五配位四方錐構(gòu)型，由于參加配位的氯離子處于四方錐的頂點，Cu—Cl鍵長為0.2429（2）nm，比配合物Ⅰ的Cu—Cl鍵長長.吡啶環(huán)的N原子雜化類型為sp2，胺基的N原子雜化類型為sp3，N原子雜化類型的不同導致2個Cu—N鍵長不同.Cu—Npy鍵長比一維銅配合物［CuL（4，4′?bipyridine）］n（L＝2，2′?biphenyl dicarboxylate ion）［32］中的Cu—Npy［0.2041（2）nm］鍵長略短.Cu—Namine鍵長比已報道的銅配合物［Cu2（sala）2（H2O）2（4，4′?bipy）］·H2O［33］中的Cu—Namine［0.1974（3）nm和0.1960（3）nm］的鍵長稍長，但介于四聚體手性配合物{［Cu（C20H26N4O2）Cl］Cl·4H2O}4［34］中的Cu—Namine［0.1993（3）nm和0.2020（3）nm］鍵長之間.配合物Ⅰ中存在有序的氫鍵網(wǎng)絡.胺基N1上的氫原子與氯離子形成氫鍵N1—H1…Cl1，羥基O3上的氫原子與羧基O1形成氫鍵O3—H3…O1，亞甲基C4上的氫原子與水分子形成非經(jīng)典氫鍵C4—H4B…O4，這些氫鍵將配合物連接成沿b軸方向的一維鏈狀結(jié)構(gòu).有趣的是，一維鏈狀結(jié)構(gòu)中包含由C4—H4B…O4和N1—H1…Cl1形成的R22（7），N1—H1…Cl1和O3—H3…O1形成的R22（9）及C4—H4B…O4和O3—H3…O1形成的R22（10）.一維鏈借助O4—H4C…O2和O4—H4D…O2進一步連接成二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并且O4—H4C…O2和O4—H4D…O2形成了R22（10）（圖3）.

Fig．3 2D layered structure of complexⅠformed by intermolecular interactionsDashed lines represent intermolecular interactions.Symmetry codes：A：x－1，y，z；B：x＋1，y，z；C：－x－1，y－0.5，－z；D：－x－1，y，－z；E：－x－1，y＋0.5，－z.

2.3 價鍵分析

為了驗證中心銅原子的價態(tài)，采用價鍵和模型進行了計算：

式中：Sij表示i原子和j原子形成的化學鍵的化合價；rij（nm）表示i原子和j原子形成的化學鍵的鍵長；r0（nm）表示價鍵參數(shù)；Ni表示i原子形成的所有化學鍵的化合價之和.

據(jù)文獻［35］報道，Cu（Ⅰ）—N，Cu（Ⅰ）—O，Cu（Ⅰ）—Cl，Cu（Ⅱ）—N，Cu（Ⅱ）—O和Cu（Ⅱ）—Cl的價鍵參數(shù)r0分別為0.1571，0.1567，0.1840，0.1713，0.1655和0.1999 nm.依據(jù)式（1）和（2）計算得到配合物Ⅰ的化合價之和為2.007，進一步說明配合物中銅離子為二價（表4）.

Table 4 Bond valence values for copper cations in complexⅠ

2.4 配合物對PTP1B和TCPTP的抑制作用

圖4結(jié)果表明，配合物Ⅰ能有效抑制PTP1B和TCPTP的活性，其IC50值分別為0.32和0.45 μmol／L.配合物Ⅰ對PTP1B的抑制效果與前文報道的氨基酸銅配合物（IC50＝0.1～0.3 μmol／L）［11］、“有機爪”四羧酸雙核銅配合物（IC50＝0.15～0.31 μmol／L）［15］以及水楊醛縮芳胺希夫堿銅配合物（IC50＝0.24～0.28 μmol／L）［16］相近，但比水楊醛及其衍生物縮三唑希夫堿單核銅配合物（IC50＝0.038～0.091 μmol／L）［14］弱.由于PTP1B與TCPTP高度同源，所以配合物Ⅰ對其抑制能力幾乎相當，沒有選擇性，而“有機爪”四羧酸雙核銅配合物對PTP1B的抑制活性是TCPTP的10倍.與這些銅配合物相比，盡管配合物Ⅰ對PTP1B的抑制未表現(xiàn)出更強的效果和更好的選擇性，但是其水溶性較好，有利于生物活性的進一步研究.以上結(jié)果表明，配體的結(jié)構(gòu)不僅影響銅配合物的結(jié)構(gòu)和溶解性，而且影響銅配合物對PTPs的抑制效果和選擇性.

Fig．4 Inhibitory effects of complex I on PTP1B（a）and TCPTP（b）activities

3 結(jié) 論

合成并表征了1個新的還原性希夫堿單核銅配合物［CuLCl（H2O）］.晶體結(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明，中心銅離子為扭曲的四方錐幾何構(gòu)型.生物活性實驗結(jié)果顯示，該配合物對PTP1B和TCPTP均有較強的抑制作用.實驗結(jié)果表明，銅配合物的結(jié)構(gòu)影響其對PTPs的抑制效果，因此通過配體的合理選擇可能篩選出對PTP1B具有較好抑制性和選擇性的銅配合物.

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?Supported by the National Natural Science Foundation of China（Nos.21471092，21571118，21271121）.

Synthesis，Crystal Structure and Protein Tyrosine Phosphatase Inhibition of a Copper（Ⅱ）Complex with N?（2?Pyridylmethyl）?L?serine?

LI Yanhong1，2，YUAN Caixia1，LU Liping1?，ZHU Miaoli1，F(xiàn)U Xueqi3，XING Shu3?，GAO Zengqiang4
（1．Institute of Molecular Science，Key Laboratory of Chemical Biology and Molecular Engineering of the Education Ministry，Shanxi University，Taiyuan 030006，China；2．Fenyang College Shanxi Medical University，F(xiàn)enyang 032200，China；3．Edmond H．Fischer Signal Transduction Laboratory，College of Life Science，Jilin University，Changchun 130012，China；4．Beijing Synchrotron Radiation Facility，Institute of High Energy Physics，Chinese Academy of Sciences，Beijing 100049，China）

The reaction of the reduced Schiff base HL［N?（2?pyridylmethyl）?L?serine］with CuCl2·2H2O in molar ratio of 1∶1 in methanol solution afforded a new neutral mononuclear complex［CuLCl（H2O）］（Ⅰ）. The structure was determined by single?crystal X?ray diffraction and further characterized by elemental analysis，F(xiàn)TIR，electrospray ionization mass spectrometry and powder X?ray diffraction.In complexⅠ，the Cu（Ⅱ）ion adopts five?coordinated mode in a square pyramidal configuration which is completed by one oxygen and two nitrogen atoms from the L－anion，one chloride anion and one water molecule.The discrete copper coordination units were extended into a 2D supramolecular network through the intermolecular interac?tions.The bioactivity of the compound as a potential PTPs（Protein Tyrosine Phosphatases）inhibitory agent in vitro was investigated，displaying potent inhibition against PTP1B（IC50＝0.32 μmol／L）and TCPTP（IC50＝0.45 μmol／L）.

Copper（Ⅱ）complex；N?（2?Pyridylmethyl）?L?serine；Inhibitor；PTP1B；TCPTP

O614.121

A

10.7503／cjcu20160563

2016?08?08.網(wǎng)絡出版日期：2016?11?21.

國家自然科學基金（批準號：21471092，21571118，21271121）資助.

聯(lián)系人簡介：盧麗萍，女，博士，教授，博士生導師，主要從事生物無機化學研究.E?mail：luliping＠sxu.edu.cn

邢 述，男，博士，副教授，主要從事蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（PTKs）及蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（PTPs）的結(jié)構(gòu)與功能的研究.

E?mail：xingshu＠jlu.edu.cn