張思琴，余葉蓉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

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糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機理及治療進展

張思琴，余葉蓉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥，是成年人失明最主要的病因。DR的發(fā)病機理主要包括多元醇途徑的紊亂、蛋白激酶C通路的活化、生長因子表達增加、糖基化終末產(chǎn)物的堆積、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等。根據(jù)眼底病變的嚴重程度，DR可分為非增殖期視網(wǎng)膜病變(NPDR)和增殖期視網(wǎng)膜病變(PDR)。其中，新生血管形成是NPDR進展為PDR的重要標志。常見的眼底檢查方法有眼底鏡、眼底照相、眼底熒光血管造影、眼部B超、光學(xué)相干斷層掃描，而眼底熒光血管造影是鑒別NPDR與PDR的金標準。此外，定期規(guī)律的眼底檢查可以有效地預(yù)防糖尿病相關(guān)視力損害?？刂蒲?、血壓、血脂等危險因素是DR治療的基礎(chǔ)，對于PDR或黃斑水腫的患者應(yīng)考慮激光光凝術(shù)和玻璃體切割術(shù)。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；糖尿病性黃斑水腫；眼底檢查；綜合治療

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥，是成年人失明的最主要病因[1]，除了對視力的影響，DR還意味著患者有可能伴發(fā)其他糖尿病微血管并發(fā)癥如糖尿病腎病等[2]。近年來很多遺傳學(xué)和基礎(chǔ)研究的進展進一步加深了對DR發(fā)病機理的認識，此外，臨床試驗也證實了針對致病因素的新藥物的療效。本文就目前DR的發(fā)病機理、臨床評估和治療進展作簡要綜述。

1 DR的發(fā)病機理

長期慢性暴露于高血糖和其他高危致病因素(如高血壓等)是DR一系列病理改變的基礎(chǔ)，也是最終導(dǎo)致微血管損害和視網(wǎng)膜功能障礙的原因[1]。有關(guān)高血糖導(dǎo)致DR的發(fā)病機理有諸多學(xué)說，其中包括多元醇通路的紊亂、二酰甘油(diacylglycerol，DAG)-蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路的活化、生長因子表達增加[如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1， IGF-1)]、糖基化終末產(chǎn)物的堆積、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)激活等[3]。

1.1 多元醇通路 多元醇通路是正常糖代謝的途徑之一，其中醛糖還原酶可將葡萄糖催化還原為山梨醇，在山梨醇脫氫酶的作用下，山梨醇轉(zhuǎn)化為果糖。在多元醇通路中，醛糖還原酶為限速酶。在正常血糖狀態(tài)下，細胞內(nèi)山梨醇含量很低。但在高血糖時，通過多元醇通路的葡萄糖通量增加，山梨醇水平升高，細胞中山梨醇堆積引起細胞內(nèi)滲透壓增高，并導(dǎo)致細胞受損。糖尿病患者視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞多元醇通路活躍是DR發(fā)生的機理之一[4]。

1.2 DAG-PKC通路 在高血糖狀態(tài)下，細胞內(nèi)的糖酵解增多，其中間產(chǎn)物3-磷酸甘油醛水平升高。3-磷酸甘油醛是合成DAG所需的重要物質(zhì)，引起 DAG的合成增加，而DAG可促進PKC的活化。故高血糖可導(dǎo)致PKC活化增加。異常的PKC活化可導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性的改變、血管內(nèi)白細胞的瘀滯、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強并促進VEGF的生成，上述改變可引起視網(wǎng)膜微血管的滲漏和新生血管的形成，最終導(dǎo)致DR發(fā)生[5]。

1.3 生長因子 目前研究認為IGF-1和VEGF是兩類重要的與DR發(fā)生相關(guān)的生長因子。IGF-1主要由肝臟分泌，受生長激素的調(diào)節(jié)。在DR的發(fā)展過程中，IGF-1可破壞血-視網(wǎng)膜屏障，增加視網(wǎng)膜血管的通透性，并且在視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)下，促進視網(wǎng)膜新生血管的形成[6]。研究發(fā)現(xiàn)，眼內(nèi)和血清中IGF-1水平均與DR的發(fā)生密切相關(guān)[7]。此外，在缺氧狀態(tài)下，視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞、周細胞、色素上皮細胞表達VEGF增多，促使新生血管形成和毛細血管的通透性受損。研究顯示，玻璃體內(nèi)VEGF的水平與增殖期視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、黃斑水腫的發(fā)生有較強相關(guān)性[8]。

1.4 非酶糖基化終末產(chǎn)物 糖基化終末產(chǎn)物是還原糖的羰基與蛋白質(zhì)或脂類等大分子物質(zhì)游離的氨基通過非酶促反應(yīng)而形成的一類化合物。在糖尿病患者中，長期高血糖導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物的累積加快，糖基化終末產(chǎn)物可與細胞表面的受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)信號通路，導(dǎo)致促炎癥細胞因子表達增加(如腫瘤壞死因子、白細胞介素1等)、PKC活化、氧化應(yīng)激增強，并促進生長因子(如IGF-1、VEGF)表達[9]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，給小鼠喂養(yǎng)糖基化終末產(chǎn)物修飾的白蛋白后，小鼠視網(wǎng)膜毛細血管基底膜增厚、周細胞減少、血-視網(wǎng)膜屏障功能障礙[10]。這可能是由于糖基化終末產(chǎn)物引起細胞內(nèi)黏附因子水平升高，促使視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)白細胞的黏附，影響血-視網(wǎng)膜屏障功能[10]。由此可見，糖基化終末產(chǎn)物是通過激活多種致病因子和有害信號通路引起DR的發(fā)生。

1.5 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是由體內(nèi)活性氧的水平與內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的失衡引起，可導(dǎo)致細胞成分的破壞，并參與了多種疾病的致病過程，比如高血壓、缺血性心臟病、DR等[11]。高血糖狀態(tài)下，細胞內(nèi)葡萄糖代謝增加，線粒體中電子傳遞鏈作用增強，線粒體的質(zhì)子電化學(xué)梯度增高，引起超氧化物中間產(chǎn)物的半衰期延長，活性氧產(chǎn)生增加，氧化應(yīng)激增強?；钚匝蹩善茐拿撗鹾颂呛怂?deoxyribonucleic acid，DNA)結(jié)構(gòu)，激活DNA修復(fù)酶(多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)，其可抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)的活性，GAPDH活性降低可激活很多有害信號通路，如PKC的活化、糖基化終末產(chǎn)物的合成、多元醇通路的活化等[12]，因此，在血糖控制正常后，由氧化應(yīng)激引起損害或功能障礙也可能持續(xù)存在。

1.6 RAS RAS不僅作用于全身血循環(huán)調(diào)節(jié)血容量，也存在于局部組織內(nèi)，如眼部。在眼組織中，腎素、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ和血管緊張素受體均有表達。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者，特別是伴有PDR的患者中，眼內(nèi)血管緊張素Ⅱ的表達增加[13]。血管緊張素Ⅱ的水平升高可促進視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞VEGF的表達，進而影響DR的發(fā)生和發(fā)展[14]。

2 DR的流行病學(xué)

近年來，一項納入世界各地35個流行病學(xué)研究的Meta分析結(jié)果顯示，全球糖尿病患者中DR和PDR的患病率分別為34.6%和7.0%[15]。關(guān)于DR的患病率調(diào)查在不同地區(qū)、不同種族結(jié)果略有差別。在美國，多項研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者DR患病率約為28.5%～40.3%，威脅視力的DR占4.4%～8.2%[16-17]。而在中國的研究報道DR患病率約為23.0%～43%，威脅視力的DR患病率占2.8%～6.3%[18-19]。一項在中國開展的人口研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者(納入時平均病程約為10年)隨訪5年后DR的5年累積發(fā)病率為46.9%[20]，鑒于我國是糖尿病患病人數(shù)最多的國家，因此，中國DR的患病形勢十分嚴峻。

3 DR的臨床評估

3.1 DR的臨床表現(xiàn) 早期DR的患者多無明顯臨床癥狀，隨著DR的進展，患者可出現(xiàn)視力下降、視物模糊、復(fù)視等，嚴重者可導(dǎo)致失明。DR典型的眼底表現(xiàn)有微動脈瘤、點狀或斑片狀出血、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠樣改變、新生血管形成。而DR患者眼底的組織結(jié)構(gòu)改變包括內(nèi)皮細胞和周細胞的凋亡、無細胞毛細血管的形成、基底膜的增厚和異常血管的生成。

3.2 DR分期 根據(jù)國際臨床糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴重程度分級標準[21]，DR分為兩大類：非增殖期視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和PDR。視網(wǎng)膜新生血管的形成是病情進展為PDR的標志，而發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫落或纖維血管增生是晚期PDR的特點，此階段是導(dǎo)致患者視力嚴重下降或失明的重要原因。國際臨床DR的分級標準詳見表1。

表1 國際臨床DR分級標準

除了PDR之外，黃斑水腫也是主要的嚴重威脅視力的眼底疾病。黃斑水腫在NPDR和PDR中均可能出現(xiàn)，是指在黃斑區(qū)域2個視乳頭直徑范圍內(nèi)液體的滲漏和堆積，以致視網(wǎng)膜增厚。根據(jù)滲出的嚴重程度，黃斑水腫可分為輕、中、重度(見表2)[21]。

表2 黃斑水腫國際臨床分級

3.3 眼底檢查方法 臨床上最早用于評估DR的方法為眼底鏡檢查，但近年來眼底成像技術(shù)發(fā)展迅速，已在DR篩查、評估、診斷和治療中占有重要地位。常見的眼底成像檢查方法包括眼底照相、眼底熒光血管造影、眼部B超、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)。眼底照相是目前常用的DR篩查方法，其操作簡單，圖像顯示直觀、清晰，并且能夠直接回顧和放大觀察圖像，提高結(jié)果準確性，也有利于加深患者對該病的認識和理解。

眼底熒光血管造影是評估視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的金標準，是鑒別NPDR與PDR的重要方法。眼底熒光血管造影可以發(fā)現(xiàn)早期微動脈瘤和毛細血管通透性異常，當出現(xiàn)局部的毛細血管無灌注表示視網(wǎng)膜缺血，而黃斑缺血表現(xiàn)為黃斑中心凹無血管區(qū)域的擴大。若出現(xiàn)造影劑滲漏到玻璃體內(nèi)說明視網(wǎng)膜有新生血管形成。眼底熒光血管造影最常見的不良反應(yīng)是短暫的惡心和嘔吐，還有少數(shù)患者會出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

當患者出現(xiàn)玻璃體積血或渾濁、眼底檢查無法看到視網(wǎng)膜時，可以選用眼部B超。B超圖像中振幅的高低與組織密度有關(guān)，振幅越高，說明超聲波穿過的組織密度越大。眼部B超不僅可以發(fā)現(xiàn)玻璃體積血，還可以觀察到視網(wǎng)膜的脫落。值得注意的是，如果眼內(nèi)透光介質(zhì)清晰，不用常規(guī)行B超檢查。

OCT是近年來發(fā)展迅速的眼底成像技術(shù)，它對于評估視網(wǎng)膜病變，特別是黃斑疾病有著重要意義[22]。OCT能夠精確地測量出視網(wǎng)膜的厚度，可用于監(jiān)測黃斑水腫的進展和觀察對治療的反應(yīng)。除此之外，OCT還能發(fā)現(xiàn)玻璃體與視網(wǎng)膜之間的結(jié)構(gòu)異常，如黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引等，以便于及時選擇手術(shù)干預(yù)。OCT還可以量化藥物、激光、手術(shù)治療后視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)的恢復(fù)[23]。OCT是目前評估黃斑水腫最有效、最常用的檢查方法。

3.4 DR的篩查 定期規(guī)律的眼底篩查可以早期發(fā)現(xiàn)無癥狀的威脅視力的DR。研究顯示，早期發(fā)現(xiàn)、及時治療DR可以預(yù)防高達98%的糖尿病相關(guān)視力損害[24]。2015年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association，ADA)建議1型糖尿病患者應(yīng)該在診斷糖尿病后的5年內(nèi)行眼底篩查，2型糖尿病患者在確診糖尿病后應(yīng)立即行眼底檢查，若眼底檢查正常，可間隔2年篩查一次，若伴有DR，應(yīng)該每年檢查一次，或根據(jù)具體情況，增加隨訪次數(shù)[25]。在臨床工作中，糖尿病患者篩查眼底的時間和頻率還應(yīng)該結(jié)合患者自身狀況，如是否存在DR的危險因素、血糖控制水平等，為患者制定更加個體化的篩查方案。

4 DR的治療

目前DR的治療是在控制血糖、血壓、血脂等基礎(chǔ)上，再根據(jù)患者DR的嚴重程度選擇合適的眼部治療，如激光治療、手術(shù)等。以下將對各種治療方法進行逐一闡述。

4.1 藥物治療 藥物治療是通過控制DR危險因素、抑制致病因子產(chǎn)生，以達到預(yù)防DR、逆轉(zhuǎn)早期DR和延緩已有DR進展的目的。

4.1.1 血糖控制 高血糖是DR發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)，是DR重要的危險因素。兩項大規(guī)模前瞻性臨床試驗即糖尿病控制和并發(fā)癥研究(the diabetes control and complications trial，DCCT)與英國前瞻性糖尿病研究(the UK prospective diabetes study，UKPDS)均證實嚴格控制血糖可顯著降低DR的風(fēng)險?？梢钥闯?，血糖控制是治療DR的重要手段。但是，美國的控制糖尿病心血管風(fēng)險行動(the action to control cardiovascular risk in diabetes，ACCORD)研究發(fā)現(xiàn)嚴格控制血糖會增加患者低血糖風(fēng)險和心血管死亡率[26]。因此，臨床上應(yīng)該針對患者的自身特點，來制定血糖控制目標，而不能為了治療DR絕對地嚴格控制血糖。

4.1.2 血壓控制 高血壓不僅與糖尿病大血管并發(fā)癥密切相關(guān)，也是糖尿病微血管并發(fā)癥的重要危險因素。高血壓影響DR發(fā)病的機理主要是通過增加血流對視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的壓力，刺激VEGF的分泌，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性受損和新生血管形成[27]。UKPDS研究將糖尿病患者分為嚴格控制血壓組和常規(guī)治療組，2組血壓控制目標分別為<150/85 mmHg和<180/105 mmHg，經(jīng)過9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，嚴格控制血壓組的患者DR進展和視力惡化的風(fēng)險分別減少了35%和47%[28]。收縮壓每升高10 mmHg，將增加3%～20%發(fā)生DR的風(fēng)險[29]。

此外，在降壓藥物的選擇上，作用于RAS的藥物可能有除血壓控制之外，直接減少DR進展的療效[30]。因此，血壓控制可以延緩DR的進展，并且作用于RAS的降壓藥物可能會有更好的療效。

4.1.3 血脂控制 高脂血癥也是DR發(fā)病的危險因素，DCCT研究發(fā)現(xiàn)，DR的嚴重程度與血清三酰甘油的水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白水平呈負相關(guān)[31]。他汀類和貝特類是兩種常用的降脂藥。其中，貝特類是一種過氧化物酶增殖物激活受體α的興奮劑，它被認為有除降血脂外的直接治療DR的作用。非諾貝特干預(yù)降低糖尿病事件 (fenofibrate intervention and event lowering in diabetes，F(xiàn)IELD)的研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可以減少31%的需要激光治療的嚴重DR，并且在血脂下降不顯著時，非諾貝特組仍然可以明顯地延緩DR進展[32]。目前，非諾貝特治療DR的具體機理尚不清楚，有研究認為，這可能與抑制VEGF作用和阻止視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞凋亡有關(guān)[33-34]。因此，使用貝特類藥物控制血脂是治療DR的重要方法。

4.1.4 新的藥物治療 近年來有很多關(guān)于DR治療新藥的研究，這些新藥主要是通過抑制DR的發(fā)病機理以達到治療效果，新藥包括PKC抑制劑、生長抑素類似物、抗VEGF藥物等。

PKC的激活是重要的DR發(fā)病機理，魯伯斯塔( ruboxistaurin)是一種選擇性PKC抑制劑，一項多中心的雙盲隨機對照試驗評估魯伯斯塔治療DR的療效，經(jīng)過3年隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，魯伯斯塔治療組的患者視力下降比例明顯減少[35]。但目前美國食品及藥物管理局未批準該藥上市，長期的有效性和安全性仍有待進一步的研究。

生長抑素可以抑制生長激素分泌，降低IGF-1水平，并有抗血管生成的作用。奧曲肽 (octreotide)是一種生長抑素類似物，它可以有效地預(yù)防高危PDR、玻璃體積血和需要激光或手術(shù)干預(yù)的嚴重DR的發(fā)生[36]。但該藥要用于臨床還需大量研究明確藥物適應(yīng)證、療程及長期療效。

近年來臨床研究顯示，抗VEGF藥物對治療黃斑水腫和PDR均有較好療效[37-38]。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物還可作為玻璃體切割術(shù)前的輔助治療，這樣能夠加快玻璃體的清除、減少術(shù)中和術(shù)后出血[39]。但玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物可能會出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，如葡萄膜炎、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫落、眼內(nèi)炎等[38]。因此，該藥物使用的安全性還有待研究。

4.2 非藥物治療

4.2.1 激光光凝術(shù) 激光光凝術(shù)是目前治療威脅視力DR的重要方法。激光治療有兩種類型，一種是局部激光，主要通過光束灼燒黃斑區(qū)治療黃斑水腫患者，用于黃斑區(qū)有微動脈滲漏或有視網(wǎng)膜增厚的患者；另一種為全視網(wǎng)膜光凝術(shù)，主要用于治療PDR患者，光凝覆蓋范圍是除黃斑區(qū)的所有視網(wǎng)膜，以阻止視網(wǎng)膜新生血管的產(chǎn)生和進展。研究顯示，全視網(wǎng)膜光凝術(shù)可以使患者DR進展和玻璃體出血的風(fēng)險減少50%[40]。盡管全視網(wǎng)膜光凝術(shù)對PDR患者有明確的療效，但它也有大量的副作用，如明暗光適應(yīng)能力差、視力下降、周圍視力喪失等[40]。此外，激光光凝術(shù)并不能使非重度DR患者獲益。因此，把握激光光凝術(shù)的適應(yīng)證，選擇合適的人群非常重要。

4.2.2 玻璃體切割術(shù) 玻璃體切割術(shù)主要用于治療有難以清除的玻璃體積血或牽拉性視網(wǎng)膜脫落的PDR患者。玻璃體切割術(shù)也是一種獲益與風(fēng)險并存的治療方法，它可以減少PDR患者視網(wǎng)膜新生血管產(chǎn)生和黃斑水腫的風(fēng)險，但同時也可能出現(xiàn)虹膜新生血管和白內(nèi)障[41]。研究顯示，伴有玻璃體積血的糖尿病患者早期行玻璃體切割術(shù)能夠縮短視力恢復(fù)的時間[42]。此外，玻璃體切割術(shù)還可用于激光難以治療的黃斑水腫，特別是黃斑前膜和玻璃體黃斑牽引的患者。

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余葉蓉，yerongyu@scu.edu.cn

R587.2

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.06.026

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20161109.1559.010.html

2016-06-06)