陳玉梅 王麗華 李炳茂 孫建順 張麗賢

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·論著·

大株紅景天注射液治療慢性乙肝肝纖維化的臨床研究

陳玉梅 王麗華 李炳茂 孫建順 張麗賢

目的 探討大株紅景天注射液在慢性乙肝肝纖維化中的作用。方法 選擇78例慢性乙型肝炎肝纖維化的患者78例，隨機分為試驗組和對照組，每組39例。對照組給予常規(guī)抗病毒、保肝治療。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用大株紅景天，10 ml加入5%葡萄糖250 ml，10 d為1個療程，間隔20 d治療1次，共治療3個療程，12周后比較治療前后2組患者的生化指標(biāo)、血清肝纖維化指標(biāo)及門靜脈系統(tǒng)指標(biāo)。結(jié)果 治療后2組患者肝功能恢復(fù)方面均較治療前有明顯改善(P<0.01)；2組肝纖維化指標(biāo)、門靜脈系統(tǒng)指標(biāo)均有不同程度的變化，但試驗組變化情況更為理想，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 大株紅景天注射液對慢性乙肝肝纖維化有一定治療作用。

大株紅景天；肝纖維化；慢性乙型肝炎

“肝纖維化”主要是組織病理學(xué)概念，指在各種慢性肝病進展中，機體對持續(xù)反復(fù)炎癥壞死等組織損傷的修復(fù)反應(yīng)，導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)過度增生與異常沉積的病理過程[1]。它不是一個獨立的疾病，各種慢性肝病均可導(dǎo)致肝纖維化，進一步發(fā)展可導(dǎo)致肝硬化，嚴(yán)重威脅患者的健康及生命，大量研究已表明肝纖維化與一定程度的肝硬化是可逆的，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)部分藥物、尤其是一些中草藥可起到逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用[2]，中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化的方式逐步得到重視，大株紅景天作為中藥制劑的一種，具有活血化瘀、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化等多種功效，而從中醫(yī)學(xué)的角度，肝纖維化屬于正氣虛損、血瘀阻絡(luò)、濕熱內(nèi)蘊，因此活血化瘀、改善循環(huán)為其治療關(guān)鍵。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2013年3月至2015年3月住院的慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化患者78例，隨機分成試驗組和對照組，每組39例。試驗組男33例，女6例；年齡30～65歲，平均年齡(46.13±7.4)歲。對照組男34例，女5例；年齡32～65歲，平均年齡(44.07±7.1)歲。2組患者年齡、性別比、病情、病程等各方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會與中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②腹部超聲檢查可見肝實質(zhì)回聲增粗、增強，肝臟表面不光滑，但肝表面尚無顆粒狀，邊緣變鈍，肝實質(zhì)尚無結(jié)節(jié)樣改變，脾臟增大；③患者年齡18～70歲，肝炎病史1年以上，HBsAg或HBV-DNA 陽性，反復(fù)肝功能異常，血清學(xué)標(biāo)志物[外間質(zhì)(ECM)成分的透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)]中至少有2項升高。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病及其他類型病毒性肝炎導(dǎo)致的肝纖維化患者；②合并肝癌、肝性腦病、嚴(yán)重的內(nèi)分泌、心腦血管、血液、神經(jīng)、泌尿系統(tǒng)疾病以及精神疾病患者；③半年內(nèi)應(yīng)用過其它相關(guān)抗肝纖維化藥物；④多種藥物或過敏體質(zhì)者；⑤妊娠、哺乳期女性或準(zhǔn)備妊娠；⑥依從性差者、用藥后病情惡化者、發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者以及其它原因須服用影響試驗藥物效果觀察者；⑦受試者在試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，主動要求換藥治療者。

1.3 治療方法 2組患者抗病毒方案相同(恩替卡韋0.5 mg，中美上海施貴寶制藥有限公司，口服，1次/d)，同時輔以保肝(甘草酸二胺腸溶膠囊，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，2片，口服,3次/d)等對癥支持治療，試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用大株紅景天(通化玉圣藥業(yè)股份有限公司)10 ml加入5%葡萄糖250 ml靜滴，10 d為1個療程，共治療3個療程，2次療程間隔20 d。

1.4 觀察指標(biāo) 采用放射免疫法觀察治療前后患者血清肝纖維化標(biāo)志物[外間質(zhì)(ECM)成分的透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)]及肝功能[白蛋白(ALB)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(STB)]改善情況。采用飛利浦IU22彩色多普勒超聲診斷儀觀察治療前后患者門靜脈系統(tǒng)指標(biāo)(門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾靜脈寬度)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)衛(wèi)生部擬定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對慢性肝炎治療療效進行判定。顯效：自覺癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常，肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常，肝脾大穩(wěn)定不變或縮小，無壓痛，肝區(qū)無叩擊痛；有效：自覺癥狀消失或基本消失，肝脾大穩(wěn)定不變，無明顯壓痛，肝區(qū)無明顯叩擊痛，肝功能恢復(fù)正常或較原值下降>50%，肝纖維化指標(biāo)2項或以上測定值下降>40%，停藥后穩(wěn)定；無效：自覺癥狀、肝功能、纖維化指標(biāo)無明顯變化。

2 結(jié)果

2.1 治療前后肝功能比較 試驗組治療后ALT、AST、TBil較對照組明顯降低,ALB較對照組明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后血清生化學(xué)指標(biāo)比較

組別TBil(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALB(g/L)試驗組 治療前57.24±11.37111.95±17.32100.87±16.8326.97±3.85 治療后23.41±5.39*#34.31±10.87*#39.13±9.9*#49.63±12.15*#對照組 治療前56.20±10.75112.26±17.01101.18±15.8327.91±4.79 治療后30.57±6.56#46.33±9.90#60.21±11.69#39.13±6.66#

注：與對照組比較,*P<0.05；與治療前比較,#P<0.05

2.2 治療前后血清肝纖維化標(biāo)志物比較 2組治療后HA、PC-Ⅲ、IV-C、LN均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，試驗組治療后各血清HA、PC-Ⅲ、IV-C、LN均明顯下降，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后肝纖維化標(biāo)志物比較 n=39

注：與對照組比較,*P<0.05；與治療前比較,#P<0.05

2.3 治療前后門靜脈系統(tǒng)指標(biāo)比較 2組治療后門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾靜脈寬度均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，試驗組治療后門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾靜脈寬度均明顯下降，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后門靜脈系統(tǒng)指標(biāo)比較

組別門靜脈內(nèi)徑(mm)脾臟厚度(cm)脾靜脈寬度(mm)試驗組 治療前1.49±0.074.50±0.340.97±0.06 治療后1.22±0.05*#3.79±0.22*#0.81±0.06*#對照組 治療前1.48±0.084.52±0.360.99±0.08 治療后1.34±0.06#4.05±0.27#0.90±0.05#

注：與對照組比較,*P<0.05；與治療前比較,#P<0.05

2.4 2組方案綜合療效比較 試驗組治療總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組方案綜合療效對比 n=39，例

注：與對照組比較,*P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 2組患者治療前后均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，未出現(xiàn)腹瀉、皮疹及胃腸道不適情況。

3 討論

肝纖維化是各種慢性肝炎及某些有毒物質(zhì)導(dǎo)致肝臟損傷，使肝細胞炎癥、壞死、凋亡及肝組織炎性反應(yīng)，并激活枯否細胞分泌多種細胞因子，繼發(fā)肝纖維化的病理特征，其防治仍是當(dāng)今肝病治療的難點之一。隨著肝纖維化發(fā)生機制的逐漸闡明，改變了肝纖維化不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀點，最近研究表明，肝纖維化有逆轉(zhuǎn)的可能，積極有效的抗肝纖維化治療有望延緩或阻止肝纖維化的進一步發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[3]。目前隨著不斷研發(fā)新的抗病毒藥物，在抑制乙肝病毒復(fù)制、阻止肝纖維化等方面顯示出一定的治療效果，但仍存在局限性；而近年來中西結(jié)合方面展示了誘人的前景，中醫(yī)藥已成為國內(nèi)研究肝纖維化的熱點課題，目前已由實驗研究階段轉(zhuǎn)向臨床研究，對抗肝纖維化方面顯示出了優(yōu)勢，從中醫(yī)中藥角度發(fā)掘開發(fā)防治肝纖維化新藥無疑具有很大潛力。肝纖維化的基本病機為正氣虛損、血瘀阻絡(luò)、濕熱內(nèi)蘊，正氣虧虛是發(fā)病內(nèi)在條件，血瘀是主要病理因素，但不同患者、在肝纖維化病變的不同階段可表現(xiàn)為不同的證候類型，常見有肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝膽濕熱等主要證型。其基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)，因此基本治法為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀[4]。

大株紅景天屬于純中藥制劑，是由大株紅景天經(jīng)微波協(xié)助提取分離、精制、膜過濾制成的中藥注射液，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)紅景天中含有多種化學(xué)成分，大多以苷類的形式存在,主要含有紅景天芬、酪醇、紅景天甙、紅景天任、紅景天素、多糖及黃酮類化合物，還有具有生物活性的21種微量元素、微量揮發(fā)油等化合物以及18種氨基酸[5]。由于紅景天苷含量較高,常用來評價紅景天屬植物藥用價值，但近來研究表明大株紅景天所含的黃酮類化合物亦被證實具有一定的抗肝纖維化作用[6]。

大株紅景天對肝損傷的保護和抗肝纖維化機制可以分為以下2個方面：(1)保護肝細胞，改善肝臟循環(huán)：大株紅景天具有活血化瘀、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等多種功效[7]，研究證實紅景天注射液可明顯降低花生四烯酸(AA)和膠原誘導(dǎo)的家兔血小板聚集率,顯著縮短大鼠血栓長度，降低全血黏度及血漿黏度，提示其具有活血化瘀作用[8]。經(jīng)紅景天干預(yù)性治療四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對大鼠肝臟具有良好的保護作用,其明顯降低大鼠血清與組織勻漿BDGP、MAO、β-NAG、ALD活性，肝組織病理學(xué)得到顯著改善,肝纖維化積分明顯降低，為肝纖維化的防治研究提供了新的治療藥物[9]。本試驗研究結(jié)果顯示，試驗組患者治療后ALB、AST、ALT、STB較對照組均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示大株紅景天具有保護肝細胞作用；(2)抗肝纖維化作用：肝臟星狀細胞(HSC)的活化和增殖在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展中占重要地位，抑制HSC的活性是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的關(guān)鍵。張展等[10]通過實驗對多種中藥成分抗肝纖維化的療效進行比較，發(fā)現(xiàn)紅景天苷具有較好的抑制肝臟HSC遷移作用，證實其具有抗肝纖維化的作用；大株紅景天阻斷肝纖維化的進展，不僅直接通過抑制HSC的活性，也可通過抑制肝臟Smad4表達及促進Smad7的表達，減弱由TGFβ1介導(dǎo)的肝纖維化信號，從而阻斷肝纖維化的進程[11]；陳艷軍等[12]發(fā)現(xiàn)紅景天還可以通過降低ECM的分泌、促進膠原纖維降解、抑制肝HSC增殖，最終起到改善肝纖維化的作用；近期研究表明紅景天甙還可以通過調(diào)節(jié)Rho-ROCK信號傳導(dǎo)通路,減少肝臟膠原纖維的沉積與合成，最終達到阻止肝纖維化的效果[13]。本實驗發(fā)現(xiàn)試驗組患者治療后血清肝纖維化標(biāo)志物HA、Ⅳ-C、LN及門靜脈系統(tǒng)指標(biāo)(門靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度、脾靜脈寬度)均較對照組有明顯降低，提示大株紅景天不僅能夠有效保護肝細胞，還能明顯抗肝纖維化作用。此外，本試驗還提示試驗組患者治療后PC-Ⅲ較對照組無明顯改善，考慮可能與樣本量小有關(guān)。

從該試驗結(jié)果來看，對乙肝肝纖維化患者采用大株紅景天治療效果顯著，能夠?qū)颊吒喂δ?、肝纖維化程度起到一定改善作用，但限于本試驗樣本較少，大宗臨床樣本需要我們進一步收集病例，繼續(xù)進行大樣本臨床研究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.23.023

項目來源：河北省中醫(yī)藥管理局科研基金項目(編號：2012234)

053000 河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫(yī)院

王麗華，053000 河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫(yī)院；

E-mail:cym031900@163.com

R 575.1

A

1002-7386(2016)23-3601-03

2016-08-20)