王曉仙　鄢友娥

【摘 要】 目的：整理、分析何首烏及其制劑發(fā)生肝損害不良事件的相關(guān)用藥情況和影響因素，為提高臨床合理用藥水平及控制風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。方法：檢索文獻(xiàn)32篇，分類統(tǒng)計(jì)和案例分析何首烏致肝損害的原因。結(jié)果：何首烏致肝損害可能與其有毒成分、炮制工藝、患者肝酶缺陷或遺傳基因有關(guān)；同時(shí)，公眾對(duì)何首烏的不良反應(yīng)缺乏認(rèn)識(shí)、不了解生何首烏與制何首烏的功效區(qū)別也是其導(dǎo)致肝損害的重要因素。結(jié)論：加強(qiáng)何首烏臨床應(yīng)用安全性的宣傳，醫(yī)師用藥前要加強(qiáng)問(wèn)診，用藥過(guò)程中要注意控制用藥劑量和用藥時(shí)間，同時(shí)用藥前后必須進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以避免肝損害的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 何首烏；肝損害；回顧性分析；預(yù)防措施

【中圖分類號(hào)】R285 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2016）20-0117-03

何首烏始載于《日華子本草》，作為補(bǔ)益藥廣泛用于臨床，為歷代醫(yī)家所推崇，后世本草很少關(guān)于其毒性的記載。2010版《中國(guó)藥典》一部收載的正品為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb的干燥塊根，因其炮制方法不同而有生何首烏和制何首烏之分，其功效也有所不同：生何首烏具有解毒、消癰、截瘧、潤(rùn)腸通便等功效；制何首烏具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨、化濁降脂等功效。臨床應(yīng)用中何首烏生品及炮制品的使用都非常廣泛。然而，自20世紀(jì)末期開(kāi)始，國(guó)內(nèi)外不斷出現(xiàn)由于服用何首烏或含何首烏制劑而導(dǎo)致肝損傷的不良反應(yīng)報(bào)道[1-6] 。本文通過(guò)對(duì)這類文獻(xiàn)報(bào)道的病例進(jìn)行回顧性分析，從而尋找用藥過(guò)程中引起何首烏致肝損害的風(fēng)險(xiǎn)因素，提出控制用藥風(fēng)險(xiǎn)、促進(jìn)合理用藥的相關(guān)對(duì)策。

1 資料與方法

11 資料來(lái)源 以“何首烏 ”、“肝損害 ”為檢索詞，利用中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)，檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)何首烏不良反應(yīng)病例的文獻(xiàn)共有32篇，報(bào)告病例124例，其中已剔除綜述性文獻(xiàn)、重復(fù)病例報(bào)告。

12 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用Excel表，進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

21 資料分類 將收集到的案例資料按設(shè)定的內(nèi)容進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

22 數(shù)據(jù)分析 由表 1可知，案例中男性占435%，女性占565%，女性略多于男性；用藥劑型中制何首烏占32%，生何首烏占452%，首烏制劑則占到 516%，為致肝損害主要用藥劑型；發(fā)生肝損害的最小年齡為 5歲，最大為 72歲；服用劑量煎劑何首烏（包括生品及炮制品）在5～30g之間，有達(dá) 100g者，首烏制劑一般都按說(shuō)明書(shū)劑量服用；發(fā)病的潛伏期一般為2周左右，最長(zhǎng)的24周，最快的1h，此為急性肝中毒；痊愈時(shí)間一般都在1～3個(gè)月左右?？傮w來(lái)說(shuō)，何首烏致肝損害的預(yù)后較好，基本在停藥后通過(guò)保肝治療都能轉(zhuǎn)歸，有些經(jīng)隨訪數(shù)年一直很好。但有2例報(bào)告 70歲以上的患者在病程后期因合并癥死亡[7]。

23 典型案例

231 1例男性患者[8]，57歲，為治療“頭發(fā)早白”進(jìn)食“生何首烏”后1h開(kāi)始畏寒、發(fā)熱、惡心，嘔吐1 次，嘔吐后稍感舒服，休息后發(fā)熱、畏寒、惡心、嘔吐等不適消失，但出現(xiàn)全身乏力。入院前3d患者發(fā)現(xiàn)雙目黃、小便黃如濃茶。無(wú)煙、酒嗜好，無(wú)明確“肝病”病史及家族史。入院后化驗(yàn)肝功能重度異常，診斷為急性黃疸型肝炎（中毒性）。予中西醫(yī)結(jié)合保肝治療20 余天，臨床癥狀、體征消失，肝功能基本恢復(fù)正常，出院。此案例是查閱到的文獻(xiàn)中造成肝損害潛伏期最短的，僅服用1h即出現(xiàn)相關(guān)癥狀。但是報(bào)道中關(guān)于患者的服用劑量及患者是否為過(guò)敏體質(zhì)未有說(shuō)明，造成急性肝損害的原因可能與患者對(duì)首烏的成分過(guò)敏所致。

232 1例男性患者[9]，45歲，因反復(fù)肝功異常4年，復(fù)發(fā)1個(gè)月入院治療。4年前因脫發(fā)、白發(fā)而服用生何首烏，每次100g，與雞蛋共蒸后同服。服用10d后出現(xiàn)乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐，伴皮膚、鞏膜黃染，尿如濃茶，入醫(yī)院傳染科就診，診為：“藥物性肝炎”，治療1個(gè)月痊愈出院。3年前又因服用何首烏而出現(xiàn)類似癥狀，診斷及治療同前，痊愈出院。1年前因勞累、醉酒后又出現(xiàn)上述癥狀，治療1個(gè)月痊愈出院。1個(gè)月前，因睡眠不佳、乏力，再入院治療，給予保肝、對(duì)癥治療，20d后癥狀消失，肝功恢復(fù)正常出院。此案例的特點(diǎn)是該患者第一次服用何首烏致肝損害，治愈后并未引起重視，1年后又服用何首烏，再次出現(xiàn)肝損害。雖然兩次都治愈出院，但之后在并未服用何首烏的情況下，只要?jiǎng)诶劬蜁?huì)出現(xiàn)肝功能異常的情況，這說(shuō)明該患者多次超量服用何首烏已對(duì)肝造成了慢性損害。

233 1例15歲女性患者[10]，因治療白發(fā)而服用中藥首烏15g，每日 1次，水煎服，約 1月余。因納差、乏力、黃疸連續(xù) 1周入院，診斷為中藥首烏所致急性肝損害。該患者在保肝、解毒、降酶、退黃等綜合治療下，異常體征及肝功能均迅速好轉(zhuǎn)，并恢復(fù)至正常?；颊呤銎涓赣H及姑姑，亦曾治療白發(fā)而服用過(guò)首烏并出現(xiàn)過(guò)上述癥狀，但停用后自行緩解。

3 致肝損害的原因分析

目前對(duì)何首烏致肝損害的作用機(jī)制尚不明確，從報(bào)告案例的資料分析可能存在以下因素：

31 免疫損傷 用免疫損傷原因分析案例 231中的患者可能較為合適。特異性體質(zhì)可使何首烏的成分或其代謝產(chǎn)物作為半抗原，與體內(nèi)大分子載體結(jié)合，形成共價(jià)結(jié)合的全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，同時(shí)致敏機(jī)體，發(fā)生超敏反應(yīng)而損害肝臟。這種肝臟代謝特異性反應(yīng)，多為肝藥酶作用底物的機(jī)能異常，生成不正常的毒性代謝產(chǎn)物，或其生成量異常增加，由此而引發(fā)肝損害[6]。

32 超劑量和長(zhǎng)期服用造成慢性肝損害 何首烏的主要成分為卵磷脂、羥基蒽醌衍生物（主要為大黃素、大黃酚、大黃酸）等，其所含的蒽醌類衍生物，對(duì)肝臟可能有一定毒性作用[2]。有試驗(yàn)將相當(dāng)于成人 20、50、100、200倍劑量的何首烏給大鼠灌服 3個(gè)月，結(jié)果大劑量組谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶顯著增高 （P<005），經(jīng)光鏡、電鏡檢查顯示肝細(xì)胞腫脹、血竇充血、少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，病理切片顯示肝有不同程度的脂變性[4]。各劑量組給藥期間大鼠精神較差，進(jìn)食量減少，體重增加較慢，停藥后癥狀均減輕或消失[4]。這表明何首烏長(zhǎng)時(shí)間大劑量灌胃對(duì)大鼠肝臟有一定毒副作用，其結(jié)果也符合臨床有些患者由于長(zhǎng)期服用何首烏制劑所出現(xiàn)的肝損害，見(jiàn)案例232。

33 遺傳多態(tài)性 由案例 233可見(jiàn)，患者可能存在遺傳性肝臟代謝酶缺陷，服用首烏則為引起肝損害的誘發(fā)因素。其父系家族都曾因服用首烏后出現(xiàn)肝功能異常的癥狀，由于及時(shí)停藥而恢復(fù)，說(shuō)明遺傳性肝臟代謝酶缺陷會(huì)導(dǎo)致家族性的肝功能異常的連鎖反應(yīng)[6]。

4 預(yù)防肝損害措施

何首烏致肝損害機(jī)理目前尚未明確，但現(xiàn)階段重視臨床警戒，可以有效避免其嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

41 重視用藥前的問(wèn)診 何首烏致肝損害容易復(fù)發(fā)，從前面的案例可以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)復(fù)發(fā)的患者第2次的潛伏期會(huì)縮短。為避免嚴(yán)重肝損害的發(fā)生，建議醫(yī)師對(duì)患者用藥前，問(wèn)清患者是否服用過(guò)何首烏或其制劑、服用時(shí)間、有無(wú)肝功能異常等等。對(duì)有過(guò)肝損害的患者不要輕易用藥，一定要權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定用藥。

42 加強(qiáng)用藥及預(yù)防宣傳 從發(fā)生的案例可知，患者服用生何首烏解決白發(fā)的問(wèn)題或者用生何首烏泡酒補(bǔ)益身體，是因其對(duì)生、制何首烏的功效差別不甚了解。生何首烏的肝毒性比制何首烏大，生何首烏的主要功效是解毒、潤(rùn)腸通便，制何首烏才有烏發(fā)、補(bǔ)益的功效。所以加強(qiáng)用藥宣傳非常重要。另外，還要加強(qiáng)肝損害的前兆癥狀宣傳，服用首烏及其制劑期間如出現(xiàn)胃脹、乏力、食欲缺乏、尿黃等癥狀要引起重視，應(yīng)盡早到醫(yī)院檢查并停藥。在臨床應(yīng)用中，要避免將對(duì)肝臟有影響的藥物與首烏合用，以減少肝臟的負(fù)擔(dān)，將危險(xiǎn)降到最低。

43 控制用藥劑量和用藥時(shí)間 從表1可知，服用首烏制劑導(dǎo)致的肝損害最多為64例。含有何首烏的中成藥常用的有：首烏片、首烏丸、潤(rùn)燥止癢膠囊、人參再造丸、再造生血片、安神補(bǔ)腦液、更年安片、養(yǎng)血生發(fā)膠囊、益氣養(yǎng)血口服液等。經(jīng)查閱除潤(rùn)燥止癢膠囊是同時(shí)含有生何首烏及制何首烏，其余入藥均為制何首烏。任何藥物都存在量變與質(zhì)變的關(guān)系，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用，量的積累可使藥效變?yōu)槎拘?，即?2g的劑量也不可掉以輕心。建議臨床要控制使用劑量，并且服用一定療程后，需間斷性停藥，讓體內(nèi)有一個(gè)代謝清洗恢復(fù)期，避免藥物蓄積引起不良反應(yīng)。

44 重視用藥前后的肝功能檢查 通過(guò)何首烏致肝損害具有突發(fā)性和嚴(yán)重性。但藥物引發(fā)肝損害都有一定的潛伏期，對(duì)服用含何首烏制劑的患者，建議用藥前做肝功能檢測(cè)，服藥14d左右一定要再?gòu)?fù)查肝功能。服藥后再檢查肝功能，可以快速判斷患者是否屬于特異性體質(zhì)，一旦發(fā)現(xiàn)肝酶異常就及時(shí)停藥，可以避免嚴(yán)重肝損害的發(fā)生。

總之，通過(guò)對(duì)何首烏致肝損害案例回顧分析，發(fā)現(xiàn)滋補(bǔ)中藥或中成藥，療效與毒性相輔相成。安全用藥的關(guān)鍵在于把握用藥的量和服用時(shí)間的度。

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（編輯：陶希睿）