王冬梅

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·臨床與基礎(chǔ)研究·

拉米夫定和替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效及安全性

王冬梅

目的 探討拉米夫定(LAM)和替比夫定(LDT)阻斷慢性乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播的療效及安全性。方法 選擇乙型肝炎表面抗原(HBsAg)及乙型肝炎e抗原(HBeAg)雙陽性孕婦98例，按患者意愿分為LAM組42例、LDT組36例及對照組20例，LAM組及LDT組自孕28周至分娩后3個月口服LAM 或LDT。觀察入組患者在治療前、分娩即刻及分娩后3個月的血清HBV DNA水平及嬰兒出生時、6月齡及12月齡血清HBsAg及HBV DNA的陽性率。結(jié)果 分娩即刻及分娩后3個月，LAM組及LDT組血清HBV DNA均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)，但LAM組與LDT組之間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。LAM組與LDT組孕婦分娩的嬰兒在出生后、6月齡及12月齡時，外周血清HBsAg和HBV DNA陽性率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。12月齡時，LAM組及LDT組HBV母嬰傳播阻斷率分別為97.7%、97.2%，明顯高于對照組的80.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，LAM組與LDT組之間阻斷率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 HBsAg和HBeAg雙陽性孕婦在妊娠晚期接受LAM或LDT治療均可有效阻斷HBV母嬰傳播，兩種藥物療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

拉米夫定；替比夫定；乙型肝炎病毒；母嬰傳播

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球值得關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。在我國，母嬰垂直傳播是主要的傳播途徑[1]。雖然乙型肝炎疫苗與乙型肝炎免疫球蛋白的臨床應(yīng)用，對于HBV母嬰垂直傳播的阻斷起到了積極有效的作用，但部分嬰兒仍無法獲得保護(hù)。研究表明[2]，宮內(nèi)感染發(fā)生率與母體HBV DNA水平相關(guān)，因此采用抗病毒藥物抑制孕婦體內(nèi)HBV載量，可能會減少HBV母嬰垂直傳播的機會。拉米夫定與替比夫定是抗HBV的核苷(酸)類似物，這兩種藥物在孕晚期婦女中應(yīng)用，都可以有效降低嬰兒的HBV感染率[3-4]。本研究對比了拉米夫定及替比夫定在阻斷HBV母嬰垂直傳播中的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

資料和方法

一、研究對象

采用前瞻性研究，選擇2011年1月至2014年12月在我院產(chǎn)科進(jìn)行產(chǎn)前檢查并住院分娩的慢性乙型肝炎孕婦98例，年齡18～42歲，平均(31.3±7.5)歲。所有孕婦均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]中關(guān)于慢性乙型肝炎的診斷，并且HBsAg及HBeAg均陽性，HBV DNA>1.0×106拷貝·mL-1，ALT≤82 U·L-1，入組前均未接受過抗病毒治療，均為單胎妊娠，妊娠28周B超檢查提示胎兒發(fā)育正常。排除合并丙型肝炎、肝硬化、巨細(xì)胞病毒感染、弓形蟲感染及艾滋病患者；排除對LAM及LDT過敏者。按患者治療意愿將其分為LAM組42例和LDT組36例，另不愿接受藥物治療的20例患者作為對照組。3組患者年齡、HBV DNA、ALT及HBeAg定量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

二、方法

LAM組自孕周28～30周開始口服LAM(賀普丁，規(guī)格：0.1 g/片，葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030581)100 mg/次，每天1次；LDT組自孕周28～30周開始口服LDT(素比伏，規(guī)格：600 mg/片，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20070028)600 mg/次，每天1次。持續(xù)服用至分娩后3個月；對照組孕婦入組研究期間，不使用任何核苷(酸)類似物，LAM組及LDT組孕婦持續(xù)服藥至分娩后3個月。3組孕婦所產(chǎn)新生兒在出生當(dāng)日及出生后1個月、6個月時分別接種10 μg、10 μg、10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗(深圳泰康生物制品股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S19983018)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批注，患者及家屬簽字同意。

表1 3組患者一般資料比較

三、評價指標(biāo)

3組孕婦分別在治療前、分娩即刻及分娩后3個月對血清HBV DNA水平、ALT及HBeAg定量檢測；3組嬰兒分別在出生時、6月齡及12月齡進(jìn)行HBsAg及HBV DNA水平檢測，治療觀察患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，嬰兒出生后觀察發(fā)育情況。HBV DNA測定采用美國Bio-Rad公司生產(chǎn)的S1000多功能聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)儀及深圳匹基生物技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)的HBV DNA熒光定量試劑盒(最低檢測下限1000拷貝/mL)；HBeAg及HBsAg水平測定均采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA法)進(jìn)行檢測，試劑盒由北京萬泰生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；ALT檢測采用日本奧林巴斯AU270全自動生化分析儀進(jìn)行。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、3組患者治療前后HBV DNA水平變化

3組患者治療前后HBV DNA水平詳見表2。治療前，3組患者HBV DNA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后分娩即刻，LAM組及LDT組血清HBV DNA水平均較用藥前下降，同時兩組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，但LAM組與LDT組之間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；分娩后3個月，LAM組及LDT組血清HBV DNA水平均低于分娩即刻，也低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，而LAM組與LDT組之間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、3組嬰兒HBV感染情況

LAM組與LDT組孕婦分娩的嬰兒在出生后、6月齡及12月齡時，外周血清HBsAg和HBV DNA陽性率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。12月齡時，LAM組、LDT組及對照組HBV母嬰傳播阻斷率分別為97.7%、97.2%、80.0%，LAM組及LDT組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，但LAM組與LDT組之間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

三、安全性比較

LAM組在治療期間，有1例孕婦出現(xiàn)一過性ALT升高(低于正常值上限5倍)，后自行恢復(fù)。LDT組患者在治療期間未發(fā)生明顯不適。3組嬰兒出生時外觀未見畸形，3組中各1例出現(xiàn)一過性高膽紅素血癥，隨后自行恢復(fù)。

表2 3組患者治療前后HBV DNA水平變化(±s)

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，#P<0.01；與分娩即刻比較，☆P<0.01

表3 3組嬰兒HBsAg及HBV DNA陽性率[n(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05

討 論

乙型肝炎疫苗主動免疫聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白可以有效阻斷HBV母嬰垂直傳播，但是也有部分新生兒未能得到保護(hù)。HBV通過胎盤垂直傳播給胎兒主要發(fā)生在孕晚期，感染率與母體HBV病毒載量有關(guān)，母體HBV載量越高，胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染的機率也就越大[2]。當(dāng)母體血清HBV DNA載量超過1×108拷貝/mL時，雖然可以及時通過產(chǎn)后乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白雙重免疫，但宮內(nèi)感染率仍可高達(dá)40%以上[6]。LAM及LDT被美國食品藥品管理局(FDA)列為妊娠B類藥物，認(rèn)為孕期服用是安全的。LAM是最早用于治療妊娠期婦女的慢性乙型肝炎藥物，對于HBV DNA的合成和延長具有競爭性抑制作用，國內(nèi)臨床試驗表明[7]，每日服用100 mg LAM可以明顯抑制HBV DNA載量，并使患者獲得較高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率，長期服用還可以減輕肝臟炎癥，降低肝硬化的發(fā)生率。LDT是一種合成的胸腺嘧啶核苷酸類似物，可以抑制HBV脫氧核苷酸聚合酶活性。LDT及LAM均已證實可以安全有效地降低圍生期HBV母嬰垂直傳播的機率[3-4,7]。江紅秀等[4]報道，孕20周至34周服用LAM抗病毒治療，可以降低圍產(chǎn)期HBV傳播率。張彥芳等[8]證實，孕晚期(孕28周)至產(chǎn)后1個月服用LDT，對胎兒發(fā)育無影響，且母嬰垂直傳播阻斷率高達(dá)98.3%。

本次研究中，LAM組及LDT組均在妊娠28周至分娩后3個月持續(xù)接受LAM(300 mg，qd)與LDT(600 mg，qd)治療，結(jié)果顯示，治療后(包括分娩即刻及分娩后3個月)兩組患者血清HBV DNA水平均較用藥前下降，且明顯低于對照組。LAM組與LDT組孕婦分娩的嬰兒在出生后、6月齡及12月齡時，外周血清HBsAg和HBV DNA陽性率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。12月齡時，LAM組、LDT組HBV母嬰傳播阻斷率分別為97.7%、97.2%，明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。這與姚娜等[3-4,8]的研究結(jié)果一致。表明LAM及LDT治療妊娠期慢性乙型肝炎患者，可以有效抑制孕婦體內(nèi)HBV DNA復(fù)制，降低HBV DNA載量，以阻斷HBV母嬰垂直傳播給胎兒。不過LAM組與LDT組之間在降低母體HBV DNA載量及母嬰傳播阻斷率方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這意味著，LAM與LDT治療妊娠期慢性乙型肝炎患者療效一致。

LAM的主要不良反應(yīng)有腎毒性、周圍神經(jīng)病等，LDT的主要不良反應(yīng)包括上呼吸癥狀、頭痛頭暈、肌肉酸痛等。本研究中，LAM組及LDT組孕婦在治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；LAM組、LDT組及對照組嬰兒的發(fā)育也未見明顯異常。表明孕晚期應(yīng)用LAM及LDT阻斷HBV母嬰傳播安全有效，不過更長遠(yuǎn)的影響，還需要進(jìn)一步長期觀察。

[1] Hadler SC, Fuqiang C, Averhoff F, et al. The impact of hepatitis B vaccine in China and in the China GAVI Project. Vaccine, 2013, 31:J66-J72.

[2] Zhang Z, Li A, Xiao X. Risk factors for intrauterine infection with hepatitis B virus. Int J Gynaecol Obstet, 2014, 125:158-161.

[3] 姚娜, 汪春付, 于卓然, 等. 替比夫定單用及其聯(lián)合阿德福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者的臨床觀察.中華肝臟病雜志, 2015, 23:250-253.

[4] 江紅秀, 韓國榮, 王翠敏, 等. 妊娠后期拉米夫定抗病毒治療HBV DNA高載量孕婦的母嬰結(jié)局分析. 中華肝臟病雜志, 2012, 20:888-891.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝臟, 2011, 16: 2-16.

[6] Xu H, Zeng T, Liu JY, et al. Measures to reduce mother-to-child transmission of hepatitis B virus in China: a meta-analysis. Dig Dis Sci, 2014, 59:242-258.

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[8] 張彥芳, 胡玉紅. 替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效和安全性. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2010, 12:157-159.

(本文編輯：易玲)

213000 江蘇常州 常州市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

2016-01-08)