王澎 翟麗慧 范洪偉 劉正印 王瑤 趙穎 肖盟 曾學(xué)軍 施舉紅 劉鴻瑞 馮瑞娥 謝秀麗 徐英春

(1.北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科微生物組，北京 100730;2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100048;3.北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科，北京 100730;4.北京協(xié)和醫(yī)院普內(nèi)科，北京 100730;5.北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100730;6.北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 100730)

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·論著·

9例非HIV感染患者馬爾尼菲藍(lán)狀菌播散感染的回顧性分析報(bào)告

王澎1翟麗慧2范洪偉3劉正印3王瑤1趙穎1肖盟1曾學(xué)軍4施舉紅5劉鴻瑞6馮瑞娥6謝秀麗1徐英春1

(1.北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科微生物組，北京 100730;2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100048;3.北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科，北京 100730;4.北京協(xié)和醫(yī)院普內(nèi)科，北京 100730;5.北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100730;6.北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 100730)

目的 通過(guò)回顧性分析非艾滋病患者感染馬內(nèi)菲藍(lán)狀菌病的臨床特點(diǎn)提高對(duì)非HIV患者馬內(nèi)菲藍(lán)狀菌病的認(rèn)識(shí)。方法 分析并總結(jié)9例馬內(nèi)菲藍(lán)狀菌感染患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果 6例無(wú)基礎(chǔ)疾病，3例有基礎(chǔ)疾病，6例患者接受免疫抑制劑治療。5例患者有骨損壞，2例有皮疹，淋巴結(jié)腫大7例，貧血7例，脾增大7例,肝大5例,體重下降5例，6例患者接受抗結(jié)核或非結(jié)核治療。最后有6例患者治愈或好轉(zhuǎn)，3例死亡。結(jié)論 激素或免疫抑制劑的使用是非艾滋病患者感染馬內(nèi)菲藍(lán)狀菌的主要原因。非艾滋病患者感染馬內(nèi)菲藍(lán)狀菌無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)，易誤診，早期診斷困難，尤其需與結(jié)核病等疾病相鑒別?？拐婢委熍c患者的預(yù)后有密切的相關(guān)性。

馬內(nèi)菲青霉菌;非艾滋病患者;播散真菌感染;馬爾尼菲藍(lán)狀菌

[Chin J Mycol，2016，11(5):261-264]

馬爾尼菲青霉菌 (Penicilliummarneffei,PM)感染是一種地方性真菌病，主要流行于亞熱帶，尤其泰國(guó)、印度東北部、越南、老撾、柬埔寨以及我國(guó)華南地區(qū)。在我國(guó)，尤其是廣東、廣西、香港和臺(tái)灣多有報(bào)道。2011年Samson等[1]根據(jù)分子生物學(xué)特性將菌種更名為馬爾尼菲藍(lán)狀菌 (Talaromycesmarneffei)，將其從青霉菌屬 (Penicilliumspp.)中獨(dú)立出來(lái)。PM是艾滋病患者機(jī)會(huì)致病菌感染的主要病原菌之一，而無(wú)基礎(chǔ)疾病的非艾滋病患者感染PM的情況近年來(lái)日益增多[2]。由于其診斷存在一定的困難，常常延誤患者的治療，導(dǎo)致患者病情加重或死亡。本文總結(jié)了我院2008年1月1日～2015年12月31日9例感染馬爾尼菲藍(lán)狀菌患者的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)。

1 材料與方法

病例來(lái)源：本院2008年1月1日～2015年12月31日9例非艾滋病患者感染馬爾尼菲藍(lán)狀菌的患者。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者組織標(biāo)本、血液標(biāo)本、痰標(biāo)本、肺泡灌洗液標(biāo)本馬爾尼菲藍(lán)狀菌培養(yǎng)陽(yáng)性作為診斷依據(jù)。

對(duì)9例患者病例從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等方面進(jìn)行分析并總結(jié)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

9例患者中男3例，女6例，年齡中位數(shù)是42歲。病程 (起病至明確診斷的時(shí)間)最短4個(gè)月，最長(zhǎng)72個(gè)月，平均20.3個(gè)月。3例患者存在基礎(chǔ)疾病 (SLE、硬皮病、庫(kù)欣綜合征)。7例患者曾擬診或誤診為肺結(jié)核、IgG4相關(guān)疾病、Castleman病、結(jié)節(jié)病。

2.2 臨床表現(xiàn)

9例患者中出現(xiàn)發(fā)熱7例、貧血7例、多處淋巴結(jié)腫大7例，肝大5例，脾大7例，咳嗽咳痰6例，骨損壞5例，體重下降5例，皮疹2例，雙下肢水腫2例，腹痛腹瀉2例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累1例。3例合并非結(jié)核分枝桿菌感染。皮損表現(xiàn)見(jiàn)圖1。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

白細(xì)胞增高6例[(11.3～45.17)×109/L)]，淋巴細(xì)胞百分比降低8例 (7.4%～18.4%)，白蛋白降低者7例 (19～33 g/L)，白球比降低者5例 (0.3～0.9)，肝功能異常1例，腎功能異常2例，ESR 7例升高 (50～140 mm/H)，CRP升高8例 (18.64～108 mg/L)，貧血7例 (75～101 g/L)。5例進(jìn)行T細(xì)胞亞群檢測(cè)，其中2例患者CD4+T細(xì)胞絕對(duì)值降低；1例CD4/CD8比值降低 (正常范圍0.95～2.13)，4例CD4/CD8比值正常。這2例CD4+T細(xì)胞絕對(duì)值降低的患者均無(wú)基礎(chǔ)疾病。5例患者免疫球蛋白測(cè)定中IgG 3例升高，IgA 2例升高，IgM 1例升高。

2.4 病理表現(xiàn)

本組9例患者行病理檢查活檢部位包括骨髓、淋巴結(jié)、肺、結(jié)腸、小腸，2例擬診為Castleman病 (漿細(xì)胞型)，1例為淋巴結(jié)反應(yīng)增生性。見(jiàn)圖2。

2.5 影像學(xué)特點(diǎn)

肺部肺實(shí)變3例，空洞1例。斑片狀影2例,索條狀影2例,肺纖維化3例；胸腔積液2例，縱膈淋巴結(jié)腫大3例，磨玻璃影1例。骨侵害主要以溶骨性破壞為主。見(jiàn)圖3～4。

2.6 治療和預(yù)后

6例患者經(jīng)兩性霉素B或伊曲康唑治療，4例治愈，2例好轉(zhuǎn)，3例未用抗真菌藥患者死亡。詳見(jiàn)表1。

圖1 患者左臂皮損為疣狀增生的特點(diǎn) 圖2 馬爾尼菲感染壞死組織病理HE染色顯示大量的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn),可見(jiàn)多核巨細(xì)胞 圖3 骨膜增厚及溶骨性破壞 圖4 左肺大片團(tuán)狀實(shí)變影及支氣管充氣征，伴縱膈多發(fā)淋巴結(jié)腫大

Fig.1 The verrucous hyperplasia in patient's left arm Fig.2 Pathological examination of necrotic tissue showed a plenty of neutrophiles,lymphocytes,histocytes,plasmocytes and multinuclear giant cells diffusion in PM infection Fig.3 Thickening of periosteum and osteolytic damage Fig.4 A large mass of consolidation and air bronchogram with mediastinal multiple lymph nodes enlargement

表1 9例馬爾尼菲藍(lán)狀菌臨床信息總結(jié)

3 討 論

馬爾尼菲藍(lán)狀菌是艾滋病患者常見(jiàn)的條件致病菌之一，而近年來(lái)非艾滋病患者感染馬爾尼菲藍(lán)狀菌的機(jī)率在逐年增加。但馬爾尼菲藍(lán)狀菌被認(rèn)為在非艾滋病患者中為少見(jiàn)致病菌，而且癥狀復(fù)雜，從而延誤患者的正確診斷及治療。有報(bào)道，HIV陰性的馬爾尼菲藍(lán)狀菌病比HIV陽(yáng)性的馬爾尼菲藍(lán)狀菌病死亡率更高[2]。

馬內(nèi)藍(lán)狀菌引起患者嚴(yán)重系統(tǒng)性真菌病的雙相真菌[3]之一。吸入大量馬爾尼菲藍(lán)狀菌的分生孢子是感染的主要原因[3]。感染的發(fā)生常和環(huán)境中的濕度及溫度有關(guān)[3]。此病好發(fā)于我國(guó)長(zhǎng)江以南溫暖潮濕的地區(qū)以及國(guó)外的東南亞。研究中8例患者都有流行病學(xué)史。2例患者來(lái)自北方 (遼寧)，但是其中1例到過(guò)南方求醫(yī)。7例患者均來(lái)自南方可能與潮濕的環(huán)境有關(guān)。在問(wèn)診時(shí)注意患者的流行病史對(duì)早期診斷PM有一定幫助。馬爾尼菲青霉自然宿主為竹鼠，食用竹鼠也是感染的另一個(gè)重要原因。

免疫抑制劑如地塞米松能破壞單核-巨噬細(xì)胞，從而使患者對(duì)馬爾尼菲藍(lán)狀菌易感[4]。本研究中6例患者無(wú)明確的基礎(chǔ)疾病。2例有結(jié)締組織病，1例庫(kù)欣綜合征，6例患者在確診前經(jīng)驗(yàn)性接受激素或免疫抑制劑的治療。機(jī)體的免疫缺陷是造成患者感染PM的重要原因。這點(diǎn)與Rathakarn Kawila[5]的研究一致。Rathakarn Kawila回顧性研究116例HIV和34例非HIV患者，這些非HIV患者中有35.3%的患者存在其他基礎(chǔ)疾病。免疫缺陷是患者感染馬爾尼菲藍(lán)狀菌的主要原因。

本研究中6例患者曾接受過(guò)抗TB/NTM治療，其中5例有效，超過(guò)半數(shù)。這點(diǎn)也與Rathakarn Kawila[5]的研究 (合并TB/NTM的占52.9%)一致。本研究中8例全身播散說(shuō)明馬爾尼菲藍(lán)狀菌與其他真菌不同，易形成播散感染。表1中患者4同時(shí)合并CMV感染，EBV感染，單純皰疹病毒 和龜分枝桿菌播散感染?；颊?并發(fā)乙型副傷寒菌血癥。2例混合NTM，3例經(jīng)驗(yàn)抗癆治療有效，1例經(jīng)驗(yàn)抗癆無(wú)效。馬爾尼菲藍(lán)狀菌在免疫正常宿主中是原發(fā)感染還是繼發(fā)感染，有待后續(xù)研究進(jìn)一步尋找答案?；旌细腥镜拇嬖诮o播散馬爾尼菲真菌病的診斷和治療增加了難度。尤其是合并其他真菌的感染。

因?yàn)镠IV陰性播散馬爾尼菲藍(lán)狀菌病易誤診，病理學(xué)檢查、臨床表現(xiàn)又與結(jié)核病等相似，所以需與結(jié)核病和Castleman病鑒別。其鑒別主要依靠病理、痰涂片以及血和骨髓涂片及培養(yǎng)。由于馬爾尼菲青霉菌常侵犯單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，造成相應(yīng)組織器官的損傷，常侵犯淋巴結(jié)、脾臟、骨組織。在臨床表現(xiàn)方面，本文馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的早期患者肝功能和腎功能均無(wú)明顯異常也與文獻(xiàn)報(bào)告一致[5]。

在治療方面，5例伊曲康唑治療好轉(zhuǎn)，1例經(jīng)兩性霉素B治療好轉(zhuǎn)。而3例患者未接受抗真菌治療的患者均死亡。本研究9例病例病程都比較長(zhǎng)，錯(cuò)誤的治療加重了患者的病情，并且3例均有抗生素和部分免疫抑制劑的使用導(dǎo)致機(jī)體正常菌群失衡和進(jìn)一步加重免疫功能受損。Rathakarn Kawila[5]的研究結(jié)果顯示非HIV患者馬爾尼菲藍(lán)狀菌的死亡率反而高于HIV感染馬爾尼菲藍(lán)狀菌的患者。非HIV患者馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，容易誤診且常常是混合的感染，也是造成死亡率較高的原因。在我們的研究中，雖然有些患者病情較重，但是只要接受抗真菌治療，大多能得到較好的預(yù)后。

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[本文編輯] 王 飛

Retrospective analysis of the clinical and laboratory features of 9 disseminatedTalaromycesmarneffeicases in non-HIV patients

WANG Peng1,ZHAI Li-hui2,FAN Hong-wei3,LIU Zheng-yin3,WANG Yao1,ZHAO Ying1,XIAO Meng1,ZENG Xue-jun4,SHI Ju-hong5,LIU Hong-rui6,FENG Rui-e6,XIE Xiu-li1,XU Ying-chun1

(1.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofClinicalMicrobiologyLaboratory;2.DepartmentofClinicalLaboratory,FirstHospitalAffiliatedtotheChinesePLAGeneralHospital.Beijing100048,China；3.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofInfectiousDiseases;4.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofInternalMedicine;5.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofRespiration;6.PekingUnionMedicalCollegeHospital,PUMCH,100730DepartmentofPathology)

Objective This study aimed to enhance diagnoses of the clinical and laboratory features ofTalaromycesmarneffei(PM) in non-HIV patients.Methods We retrospectively analyzed the medical records and clinical characteristics of 9 patients diagnosed with (PM) from January 1,2008 to December 31,2015 in tertiary Hospital.Results There were 3 cases with underlying diseases and 6 cases without underlying diseases.Six patients had received immunosuppressant therapy before onset.Four patients occurred the bone damage and 2 cases had skin rash,swollen lymph nodes in 7 cases,weight loss in 5 cases,anaemia in 7 cases.Six cases accept anti-TB or NTM treatment.Six cases were cured or improved.Conclusion Patients with non-HIV/AIDS infectious PSM having certain common characteristics but with no specificity made early diagnosis difficult.It especially need to be differentiated from diseases such as tuberculosis.Early antifungal therapy is closely related to the correct prognosis of the patients.

Penicilliummarneffei;non-HIV/AIDS patients;disseminated fungal infection;Talaromycesmarneffei

王澎，女 (漢族)，學(xué)士，副主任技師.E-mail:pumch2005@126.com;翟麗慧，女 (漢族)，本科，檢驗(yàn)師.E-mail:fengyeqing2004@163.com

徐英春,E-mail:xycpumch@139.com

R 519.8

A

1673-3827(2016)11-0261-04

2016-03-09