李春玲，葉 龍，陳 林，趙 松，靳鳳艷，牛 豐

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130021)

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血清長(zhǎng)鏈非編碼RNA CRNDE-h、GAS5檢測(cè)診斷多發(fā)性骨髓瘤的價(jià)值分析

李春玲，葉 龍，陳 林，趙 松，靳鳳艷，牛 豐*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130021)

目的 觀察和分析血清長(zhǎng)鏈非編碼RNA (lncRNA)CRNDE-h、GAS5檢測(cè)診斷多發(fā)性骨髓瘤(MM)的價(jià)值。方法 選取60例MM患者作為病例組，選取60例健康人作為對(duì)照組，應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光PCR法對(duì)兩組患者的血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量進(jìn)行檢測(cè)和比較。結(jié)果 觀察組患者的血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量均高于對(duì)照組(t=4.359、5.446，P<0.05)，CRNDE-h低表達(dá)組和CRNDE-h高表達(dá)組患者在年齡、血鈣水平、13q14.3缺失等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.648、4.444、6.696，P<0.05)，GAS5低表達(dá)組和GAS5高表達(dá)組患者在血鈣水平、13q14.3缺失等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.611、13.125，P<0.05)；單獨(dú)應(yīng)用血清lncRNA CRNDE-h相對(duì)表達(dá)量檢測(cè)、單獨(dú)應(yīng)用血清lncRNA GAS5相對(duì)表達(dá)量檢測(cè)及聯(lián)合應(yīng)用兩種血清lncRNA檢測(cè)診斷MM的受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)分別為0.734、0.782、0.792。結(jié)論 MM患者表現(xiàn)為血清lncRNA CRNDE-h、GAS5的高表達(dá)，而且其表達(dá)水平與患者的臨床特征具有相關(guān)性，檢測(cè)血清lncRNA CRNDE-h、GAS5的表達(dá)量對(duì)于診斷MM具有較高的效能，可用于MM的輔助診斷和病情評(píng)價(jià)。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA；實(shí)時(shí)熒光PCR；多發(fā)性骨髓瘤；診斷

(ChinJLabDiagn,2016,20:1844)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種由骨髓中漿細(xì)胞異常增生引發(fā)的骨髓惡性疾病，也是一種不可治愈的惡性疾病。MM患者體內(nèi)異常的漿細(xì)胞合成分泌了單克隆免疫球蛋白，而這種免疫球蛋白幾乎沒有抗感染能力，這導(dǎo)致了患者出現(xiàn)了免疫功能的降低，而在患者骨髓內(nèi)聚集的異常增生的骨髓瘤細(xì)胞又引發(fā)了患者出現(xiàn)骨質(zhì)破壞，骨的局灶性病變、軟組織病變及彌漫性骨髓浸潤(rùn)最終可導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨痛、骨折等癥狀[1，2]。MM多發(fā)于中老年人群，近年來，MM的發(fā)病率呈現(xiàn)出了逐漸增高的趨勢(shì)而且發(fā)病年齡具有年輕化傾向。MM的首發(fā)癥狀多樣并缺乏特異性，患者可表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等，當(dāng)上述首發(fā)癥狀中的一種較為突出時(shí)，易造成誤診或漏診，最終導(dǎo)致治療的延誤[3]，特別是難治性、復(fù)發(fā)性MM患者對(duì)常規(guī)化療方案的反應(yīng)性較差，患者難以通過化療獲得生存期的實(shí)質(zhì)性延長(zhǎng)[4]。隨著醫(yī)學(xué)科研的不斷進(jìn)步，針對(duì)MM的診斷、病情評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測(cè)研究已突破了骨髓活檢與影像學(xué)檢查的局限，而向血清游離輕鏈、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測(cè)等方向發(fā)展[5]。近年來，學(xué)術(shù)界針對(duì)MM診斷的研究方向主要集中于流式細(xì)胞術(shù)、PCR技術(shù)、血清重輕鏈檢測(cè)及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層X線體層成像技術(shù)等新型檢測(cè)技術(shù)方面[6]，而遺傳學(xué)研究和分子生物學(xué)技術(shù)已逐漸成為MM診斷技術(shù)研究的前沿領(lǐng)域。在近年來的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)能夠針對(duì)正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，lncRNA的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，它可發(fā)揮與癌基因或抑癌基因相類似的作用，從而參與了腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等調(diào)控過程[7]，本研究針對(duì)血清lncRNA CRNDE-h、GAS5檢測(cè)診斷MM的價(jià)值進(jìn)行了觀察和分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年1月至2013年1月我院收治的60例MM患者作為病例組，納入患者均符合國(guó)際多發(fā)性骨髓瘤工作組(IMWG，2003年)/世界衛(wèi)生組織(WHO，2008年)中的MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者的腫瘤學(xué)協(xié)作組體能評(píng)分(ECOG)均低于2分，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月，入組前均未接受過抗MM治療，排除合并有活動(dòng)性傳染性疾病、急慢性肝炎、其它種類惡性腫瘤、精神疾患、腦卒中、重要器官器質(zhì)性病變及入組前1個(gè)月有嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)史的患者。在納入的患者中，男性為31例，女性為29例，年齡為33至75歲，平均為(55.6±9.2)歲。選取同期在我院接受體檢的健康人60例作為對(duì)照組，納入的研究對(duì)象均經(jīng)臨床檢查排除惡性腫瘤及重要器官功能損害，其中，男性為33例，女性為27例，年齡為35至77歲，平均為(56.2±9.1)歲。兩組研究對(duì)象的年齡、性別構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有納入研究對(duì)象均對(duì)本研究方案知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法

采集兩組研究對(duì)象的清晨空腹外周血標(biāo)本(病例組于入院次日，對(duì)照組于體檢當(dāng)日)，全血自凝后4 h內(nèi)首先以3 000 rpm的速度在常溫下離心10 min，提取上清液后再以12 000 rpm的速度在4℃下高速離心10 min，進(jìn)一步提取血清后置于-80℃冰箱中保存待測(cè)。于室溫解凍后，以12 000 rpm的速度在4℃下高速離心10 min，吸取上清液200 μl，應(yīng)用 miRNeasy Serum/Plasma Kit提取血清總RNA，應(yīng)用NanoDrop1000Spectrophotometer測(cè)定總RNA濃度，應(yīng)用內(nèi)參擴(kuò)增曲線判斷作為RNA的質(zhì)控依據(jù)。應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法(q-RT PCR法)定量檢測(cè)血清標(biāo)本中的lncRNA CRNDE-h、GAS5 相對(duì)表達(dá)量，通過查詢NCBI的GEO平臺(tái)設(shè)計(jì)PCR引物，以cel-miR-39為內(nèi)參，引物序列見表1，q-RT PCR反應(yīng)體系見表2，反應(yīng)條件為：模板預(yù)變性：95℃，30 s，變性：94℃，15 s，退火及擴(kuò)增：60℃，30 s，共反應(yīng)45個(gè)循環(huán)，直接讀取各樣本中的目的lncRNA及內(nèi)參的循環(huán)閾值(Ct值)，即擴(kuò)增產(chǎn)物量達(dá)到臨界閾值時(shí)所對(duì)應(yīng)的循環(huán)數(shù)，△Ct為目的lncRNA的Ct 值與cel-miR-39的Ct 值的差值，以2-△△Ct表示目的lncRNA的相對(duì)表達(dá)量。

表1 目的lncRNA引物序列

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)的形式表示，兩組之間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用百分率的形式表示，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行處理，血清目的lncRNA針對(duì)MM診斷效能的比較應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)進(jìn)行比較，兩種lncRNA聯(lián)合檢測(cè)的AUC的計(jì)算應(yīng)用Logistic多元回歸分析計(jì)算概率預(yù)測(cè)因子后繪制ROC曲線，以上統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量的比較

觀察組患者的血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量均高于對(duì)照組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.359、5.446，P<0.05)，見表3。

表2 q-RT PCR反應(yīng)體系

表3 兩組研究對(duì)象血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量的比較

2.2 MM患者血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量與其臨床特征的關(guān)系

以病例組患者的血清lncRNA CRNDE-h相對(duì)表達(dá)量的均數(shù)為分組界值，將病例組分為CRNDE-h低表達(dá)組(30例)和CRNDE-h高表達(dá)組(30例)兩個(gè)亞組，兩個(gè)亞組患者在年齡、血鈣水平、13q14.3缺失等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.648、4.444、6.696，P<0.05)，見表4；以病例組患者的血清lncRNA GAS5相對(duì)表達(dá)量的均數(shù)為分組界值，將病例組分為GAS5低表達(dá)組(30例)和GAS5高表達(dá)組(30例)兩個(gè)亞組，兩個(gè)亞組患者在血鈣水平、13q14.3缺失等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.611、13.125，P<0.05)，見表5。

2.3 血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量診斷MM的價(jià)值分析

以是否MM發(fā)病為因變量，以血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量為自變量，進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示，MM的發(fā)病與血清lncRNA CRNDE-h相對(duì)表達(dá)量(OR=6.114)、血清lncRNA GAS5相對(duì)表達(dá)量(OR=6.566)均具有相關(guān)性(Waldχ2=4.799、11.787，P<0.05)，見表6；單獨(dú)應(yīng)用血清lncRNA CRNDE-h相對(duì)表達(dá)量檢測(cè)、單獨(dú)應(yīng)用血清lncRNA GAS5相對(duì)表達(dá)量檢測(cè)及聯(lián)合應(yīng)用兩種血清lncRNA檢測(cè)診斷MM的AUC分別為0.734、0.782、0.792，見表7，三種方法診斷MM的ROC曲線見圖1、2、3。

表4 MM患者血清lncRNA CRNDE-h相對(duì)表達(dá)量與其臨床特征的關(guān)系

表5 MM患者血清lncRNA GAS5相對(duì)表達(dá)量與其臨床特征的關(guān)系

表6 MM與血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量的相關(guān)性分析

表7 MM與血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量的相關(guān)性分析

圖1 單獨(dú)應(yīng)用血清lncRNA CRNDE-h相對(duì)表達(dá)量檢測(cè)診斷MM的ROC曲線

圖2 單獨(dú)應(yīng)用血清lncRNA GAS5相對(duì)表達(dá)量檢測(cè)診斷MM的ROC曲線

圖3 聯(lián)合應(yīng)用血清lncRNA CRNDE-h GAS5相對(duì)表達(dá)量檢測(cè)診斷MM的ROC曲線

3 討論

在人類基因組中，僅含有2萬(wàn)-2.5萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，其占比不足整個(gè)基因組的2%，而剩余的內(nèi)含子、基因調(diào)控序列與非編碼RNA基因不編碼蛋白質(zhì)。而在細(xì)胞的分化與代謝的生命過程中，非編碼RNA發(fā)揮著非常重要的作用。目前的研究結(jié)果顯示，在人類基因中約有1萬(wàn)種LncRNA[8，9]。lncRNA是一類長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸的非編碼RNA分子，由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成，長(zhǎng)度超過microRNAs、piRNAs、snoRNAs、siRNA等其它種類的RNA，它不編碼蛋白質(zhì)，在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后、表觀遺傳學(xué)等水平調(diào)控基因的表達(dá)，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移過程[10]。根據(jù)lncRNA對(duì)于腫瘤作用的不同，lncRNA可分為促進(jìn)腫瘤作用的lncRNA和抑制腫瘤作用的lncRNA，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，lncRNA有望成為新型腫瘤診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)用于腫瘤診斷、治療和復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)[11]。目前的臨床研究顯示，lncRNA在胰腺癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[12]，而且lncRNA的差異性表達(dá)與肺癌等惡性腫瘤的組織類型等臨床特征也具有相關(guān)性[13]。

目前，學(xué)術(shù)界研究的與惡性腫瘤相關(guān)lncRNA的種類較多，目前的研究已證實(shí)，HOTAIR等多種lncRNA在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，這些lncRNA可通過與甲基化酶復(fù)合體PRC2共同作用、調(diào)控組蛋白H3第27位賴氨酸的三甲基化、影響WIF1、PTEN、p21等基因的表達(dá)、調(diào)控Wnt、Akt、p53、細(xì)胞上皮間質(zhì)化相關(guān)信號(hào)通路等信號(hào)通路的方式在腫瘤的細(xì)胞周期、凋亡、血管生成、侵襲與轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要的作用[14，15]。在對(duì)553例美國(guó)MM 患者的數(shù)據(jù)分析中，研究者發(fā)現(xiàn)，有9個(gè)lncRNA可影響MM患者的預(yù)后，其對(duì)應(yīng)的靶基因是阿肯色研究中心所報(bào)道的70個(gè)相關(guān)基因，其中，MM 患者血清lncRNA CRNDE-h 的高表達(dá)與其無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)具有相關(guān)性，有望作為評(píng)估MM預(yù)后的重要分子標(biāo)記和治療新靶點(diǎn)[16]，雖然lncRNA GAS5與MM患者預(yù)后的相關(guān)性尚須進(jìn)一步的證據(jù)予以支持，但相關(guān)研究已證實(shí)，lncRNA GAS5的表達(dá)水平與MM患者的臨床特征具有密切的相關(guān)性，而且在其它一些惡性腫瘤的惡變組織中l(wèi)ncRNA GAS5的表達(dá)水平與腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期明顯相關(guān)，因此，lncRNA GAS5也有可能對(duì)惡性腫瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生影響[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的血清lncRNA CRNDE-h、GAS5相對(duì)表達(dá)量均高于對(duì)照組(t=4.359、5.446，P<0.05)，CRNDE-h低表達(dá)組和CRNDE-h高表達(dá)組患者在年齡、血鈣水平、13q14.3缺失等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.648、4.444、6.696，P<0.05)，GAS5低表達(dá)組和GAS5高表達(dá)組患者在血鈣水平、13q14.3缺失等方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.611、13.125，P<0.05)，說明MM患者表現(xiàn)為外周血血清lncRNA CRNDE-h、GAS5表達(dá)水平的異常升高，而且其表達(dá)水平與患者的高鈣血癥、13q14.3缺失等臨床特征具有相關(guān)性，可作為用于MM的輔助診斷和病情評(píng)價(jià)的血清標(biāo)志物；單獨(dú)應(yīng)用血清lncRNA CRNDE-h相對(duì)表達(dá)量檢測(cè)、單獨(dú)應(yīng)用血清lncRNA GAS5相對(duì)表達(dá)量檢測(cè)及聯(lián)合應(yīng)用兩種血清lncRNA檢測(cè)診斷MM的AUC分別為0.734、0.782、0.792，說明應(yīng)用外周血血清lncRNA CRNDE-h、GAS5表達(dá)水平檢測(cè)輔助診斷MM，具有較高的診斷效能，但聯(lián)合檢測(cè)兩種指標(biāo)并不能顯著提高診斷效能。

綜上所述，MM患者表現(xiàn)為血清lncRNA CRNDE-h、GAS5的高表達(dá)，而且其表達(dá)水平與患者的臨床特征具有相關(guān)性，檢測(cè)血清lncRNA CRNDE-h、GAS5的表達(dá)量對(duì)于診斷MM具有較高的效能，可用于MM的輔助診斷和病情評(píng)價(jià)。

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The value of serum long non-coding RNA CRNDE-h and GAS5 in diagnosis of multiple myeloma

LIChun-ling,YELong,CHENLin,etal.

(TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Objective To observe and analyze the value of serum long non-coding RNA (lncRNA) CRNDE-h and GAS5 in diagnosis of multiple myeloma (MM).Methods 60 cases of MM patients were selected as the case group and 60 cases of healthy people were selected as the control group.The real-time fluorescence PCR was applied to detect and compare the relative expression quantities of the serum lncRNA CRNDE-h,GAS5 of the patients in the two groups.Results The relative expression quantities of the serum lncRNA CRNDE-h,GAS5 of the patients in the observation group were higher than those in the control group(t=4.359,5.446,P<0.05).The differences of age,serum calcium,13q14.3 deficiency between the patients in the CRNDE-h high expression group and the CRNDE-h low expression group were statistically significant (χ2= 6.648,4.444,6.696,P<0.05).The differences of serum calcium,13q14.3 deficiency between the patients in the GAS5 high expression group and the GAS5 low expression group were statistically significant (χ2=13.611,13.125,P<0.05).The areas under receiver operating characteristic curve (ROC curve) of single detection of serum lncRNA CRNDE-h expression,single detection of serum lncRNA GAS5 expression,combined detection of the two lncRNA in diagnosis of MM were 0.734,0.782,0.792.Conclusion The patients with MM show high expressions of serum lncRNA CRNDE-h,GAS5 and the expression levels in patients are associated with the clinical characteristics of the patients.The efficiencies of detection of serum lncRNA CRNDE-h,GAS5 expression in diagnosis of MM are higher and can be applied in the diagnosis of MM and the evaluation of the disease.

long non-coding RNA;real-time fluorescent PCR;multiple myeloma;diagnosis

國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目(816790)

1007-4287(2016)11-1844-05

R733.3

A

2016-02-19)

*通訊作者