王秋菊 杜婉

?

·繼續(xù)教育園地·

大前庭水管綜合征的診斷與遺傳咨詢*

王秋菊1杜婉1

在前篇介紹的常染色體隱性遺傳性耳聾中，大前庭水管綜合征(large vestibular aqueduct syndrome, LVAS) 是一種典型的符合該遺傳方式的臨床常見疾病，本篇將詳細(xì)介紹大前庭水管綜合征的定義、研究歷史、診斷策略、病因?qū)W研究、臨床遺傳咨詢要點、預(yù)防和治療等內(nèi)容。大前庭水管綜合征是一種臨床常見的非綜合征型耳聾，表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聽力下降伴前庭水管口擴(kuò)大的內(nèi)耳畸形，并不伴其他器官系統(tǒng)的異常。該病的聽力障礙可發(fā)生在任何年齡段，聽力損失程度不等，發(fā)病前常有頭部外傷等使顱壓增高的誘發(fā)因素，在感音神經(jīng)性聽力損失中的發(fā)生率約占1%～12%。

追溯這一疾病的歷史，自1791年Carlo Mondini觀察到了前庭水管擴(kuò)大現(xiàn)象至今已有200余年。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各國學(xué)者從未間斷對該病進(jìn)行研究，從1967年Valvassori首次報道，經(jīng)歷了十余年的時間，終于在1978年與Clemis共同將該病正式命名為大前庭水管綜合征。明確了該病的臨床特征后，對于發(fā)病原因的探討又成為一個新的難題。1999年由Abe等將該病的相關(guān)基因定位在7q31，此區(qū)域與常染色體隱性遺傳致病基因SLC26A4有關(guān)，從而開創(chuàng)了LVAS病因?qū)W研究的新時代。

1 診斷策略

目前對LVAS患者有一個綜合診斷網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，由臨床聽力學(xué)、影像學(xué)和致病基因突變檢測幾個方面相結(jié)合，診斷要點如下：

1.1 臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性聽力下降的感音神經(jīng)性聽力損失(sensorineural hearing loss,SNHL)，損失程度從基本正常到極重度不等，常以高頻下降為主，在低頻為傳導(dǎo)性或混合性；發(fā)病前常有頭部外傷、感冒或使顱壓增高的誘因；部分患者可伴有前庭功能異常，可表現(xiàn)為眩暈或不穩(wěn)感。

1.2 聽力學(xué)檢查 聽力學(xué)檢測包括純音或行為測聽、聲導(dǎo)抗、聽性腦干反應(yīng)。典型純音測聽表現(xiàn)為高頻聽力下降為主的SNHL，在低頻處可見混合性聽力損失(圖1)；鼓室導(dǎo)抗圖多為“A”型，聲反射部分頻率可引出；聽性腦干反應(yīng)?？捎涗浀教厥獾亩虧摲诜磻?yīng)，即聲誘發(fā)短潛伏期負(fù)反應(yīng)(acoustically evoked short latency negative response, ASNR)(圖2)，常伴有波V存在或消失。

1.3 影像學(xué)檢查 顳骨高分辨率CT和內(nèi)聽道磁共振水成像檢查是診斷前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大的金標(biāo)準(zhǔn)，檢查發(fā)現(xiàn)半規(guī)管總腳到前庭水管外口1/2處直徑大于1.5 mm即診斷為前庭水管擴(kuò)大(圖3)，內(nèi)聽道磁共振水成像檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊的擴(kuò)大(圖4)可以與CT相互補(bǔ)充診斷前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大。

1.4 基因?qū)W檢查及病因?qū)W研究 隨著臨床耳聾基因診斷的廣泛應(yīng)用、新生兒聽力聯(lián)合基因篩查的實施，為嬰兒期診斷LVAS提供了有效的技術(shù)手段，對實現(xiàn)該病的早期診斷具有重要意義。研究表明，LVAS的發(fā)生與SLC26A4基因突變密切相關(guān)，該基因定位于7q31，包含21個外顯子，編碼的Pendrin蛋白有12個跨膜區(qū)，主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)并維持內(nèi)淋巴平衡。

該基因突變頻譜廣泛、類型多樣，目前已報道的突變近200余種，分布在除外顯子1和外顯子20之外的所有外顯子，常見的100余種突變的具體堿基、氨基酸改變詳見表1。研究發(fā)現(xiàn)LVAS患者檢測到SLC26A4基因突變的頻率在不同種族人群中有所差別。Prasad等發(fā)現(xiàn)歐洲LVAS患者中30%可檢測到該基因突變，其中熱點突變?yōu)閜.L236P、p.T416P和IVS8+1G>A；Miyagawa等發(fā)現(xiàn)日本82%的LVAS患者可檢測到SLC26A4基因突變，熱點突變?yōu)閜.H723R；Park等發(fā)現(xiàn)韓國92.3%的LVAS患者可檢測到SLC26A4基因突變，熱點突變?yōu)閜.H723R；趙亞麗等發(fā)現(xiàn)中國LVAS患者中，97.9%的患者均具有該基因突變，熱點突變?yōu)镮VS7-2A>G和p.H723R，攜帶率分別為78.9%和18%。中國LVAS患者中檢出的SLC26A4基因突變超過50余種，囊括了錯義突變、剪接位點突變、無義突變、框移突變、小片段缺失突變等類型，具有獨特的突變頻譜。目前國內(nèi)常見的SLC26A4基因普遍篩查方法有熱點突變的基因芯片檢測、飛行質(zhì)譜、基因測序等，在篩查的敏感性、特異性、耗時、花費等方面都各有優(yōu)勢，但檢測的金標(biāo)準(zhǔn)仍是Sanger測序，即針對SLC26A4基因每個外顯子逐一檢測。大規(guī)模流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)含子7、外顯子10、15、17、19，這五個外顯子(內(nèi)含子)構(gòu)成了國內(nèi)LVAS患者SLC26A4基因突變熱點區(qū)域，這為SLC26A4基因準(zhǔn)確、高效、大規(guī)模的普篩增加了可行性。

圖1 純音測聽結(jié)果 圖2 聽性腦干反應(yīng)結(jié)果

圖3 LVAS患者軸位顳骨CT箭頭示擴(kuò)大的內(nèi)淋巴囊(囊袋狀)

隨著對LVAS的深入研究，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)該類患者除了常見的SLC26A4基因突變外，F(xiàn)OXI1基因和KCNJ10基因突變也在該類患者中被檢測到。因此，對于臨床確診為LVAS的患者，若未檢出SLC26A4基因突變或僅檢測出SLC26A4基因雜合突變，應(yīng)該進(jìn)一步篩選上述易感基因，明確患者的遺傳病因。

2 臨床遺傳咨詢要點

對LVAS的患者進(jìn)行基因檢測后，若發(fā)現(xiàn)基因檢測結(jié)果異常者(致病突變或攜帶者)，需要進(jìn)行患者及其家庭的遺傳咨詢。遺傳咨詢是一個幫助檢測者家庭理解和適應(yīng)遺傳因素對疾病的作用及其對醫(yī)學(xué)、心理和家庭的影響程序，包括：①對家族史的解釋來評估疾病的發(fā)生或再發(fā)風(fēng)險率；②進(jìn)行有關(guān)疾病遺傳、實驗室檢測、治療處理及預(yù)防的教育；③提供與疾病有關(guān)的各種可以求助的渠道及研究方向，輔導(dǎo)促進(jìn)知情選擇和對所患疾病及其再發(fā)風(fēng)險的逐步認(rèn)知和接受。遺傳咨詢主要針對下述人群：①影像學(xué)檢查診斷為LVAS的患者；②相關(guān)基因檢測陽性者；③有LVAS患者的家族；④父母之一是LVAS患者；⑤近親婚配者及其后代。通過獲取信息(病史、臨床癥狀、系譜描述、家族史)、建立并證實診斷、風(fēng)險評估、正確解讀信息及心理咨詢， 從而完善整個遺傳咨詢過程。在咨詢的過程中，最關(guān)鍵的一環(huán)是正確解讀信息，這就需要對基因型和表型間的關(guān)系有充分的認(rèn)識，積累豐富的臨床表型相關(guān)數(shù)據(jù)庫資源。

表1 SLC26A4基因致病突變的堿基及氨基酸改變

針對LVAS患者發(fā)病率較高的致聾基因SLC26A4，遺傳咨詢要點如下：①發(fā)現(xiàn)SLC26A4基因純合或復(fù)合雜合突變，并伴有聽力損失。受檢者初步確定患有遺傳性耳聾，本人及后代有耳聾的風(fēng)險，建議其到診斷機(jī)構(gòu)就診，進(jìn)一步行影像學(xué)檢查加以明確診斷，應(yīng)密切進(jìn)行聽力學(xué)評估和診斷，注意避免各種聽力損傷及顱內(nèi)壓增高因素，如：感冒、發(fā)燒、頭部外傷、用力擤鼻等，聽力急劇下降時按照突發(fā)性耳聾治療方案給予及時治療。②SLC26A4基因純合或復(fù)合雜合突變，聽力檢測正常者。受檢者初步確定患有遺傳性耳聾，本人及后代有耳聾的風(fēng)險，建議其到診斷機(jī)構(gòu)就診，進(jìn)一步行影像學(xué)檢查加以明確診斷，應(yīng)密切進(jìn)行聽力學(xué)隨診，注意避免各種聽力損傷及上述顱內(nèi)壓增高因素，出現(xiàn)聽力急劇下降時按照突發(fā)性耳聾治療方案給予及時治療。③SLC26A4基因雜合突變，聽力檢測正常者。受檢者為SLC26A4基因突變攜帶者的可能性大，但并不排除SLC26A4基因可能攜帶有其它未知或罕見的致聾突變，或攜帶其他致聾基因突變，必要時進(jìn)一步行影像學(xué)檢查(顳骨高分辨率CT或內(nèi)聽道MRI水成像)及耳聾基因診斷；注意避免各種聽力損傷及上述顱內(nèi)壓增高因素，密切進(jìn)行聽力學(xué)隨診。④SLC26A4基因雜合突變，伴有聽力損失者。受檢者患有遺傳性耳聾的可能性大，SLC26A4基因可能攜帶有其它未知或罕見的致聾突變，或攜帶其他致聾基因突變，應(yīng)轉(zhuǎn)診至診斷機(jī)構(gòu)，進(jìn)一步進(jìn)行顳骨CT或頭顱MRI檢查及耳聾基因診斷；注意避免各種聽力損傷及上述顱內(nèi)壓增高因素，密切關(guān)注聽力情況，聽力急劇下降時按照突發(fā)性耳聾治療方案及時治療。⑤二胎耳聾風(fēng)險：SLC26A4基因為常染色體隱性遺傳耳聾相關(guān)基因，生育二胎耳聾再發(fā)風(fēng)險為25%，可進(jìn)行產(chǎn)前診斷(孕18～23周行羊水檢測)或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)，避免類似情況發(fā)生。

3 預(yù)防和治療

多數(shù)LVAS患者聽力易波動，應(yīng)告訴患者或其監(jiān)護(hù)人，盡量減少或避免感冒、頭部外傷，避免舉重、潛水，避免用力擤鼻、吹奏樂器等影響顱內(nèi)壓增高的誘因。

患者突發(fā)聽力下降時可采用突發(fā)性耳聾治療方案，即改善內(nèi)耳循環(huán)、糖皮質(zhì)激素沖擊和營養(yǎng)神經(jīng)藥物，經(jīng)過及時治療，聽力可恢復(fù)至下降前水平；對于聽力損失時間較長的LVAS患者，可早期佩戴助聽器，發(fā)展至重度以上聽力損失后早期進(jìn)行人工耳蝸植入，特別是對言語發(fā)育期的LVAS患兒至關(guān)重要；對伴有前庭癥狀的LVAS患者，可進(jìn)行內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)，術(shù)后聽力提高程度不一。

綜上所述，大前庭水管綜合征的診治經(jīng)過了數(shù)百年的發(fā)展已趨于成熟，目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是CT及MRI，基因診斷與特征性的聽力學(xué)表現(xiàn)可以作為輔助診斷互相補(bǔ)充。鑒于大前庭水管綜合征患者基因突變頻譜廣泛，要實現(xiàn)規(guī)?；揽?，在未來的臨床研究中還需要借助精準(zhǔn)醫(yī)療的理念，在先天性聽力障礙的一、二、三級不同防控層面有效阻斷該類出生缺陷。同時，還需進(jìn)一步建立完善的大前庭水管綜合征動物模型，探索基因缺陷導(dǎo)致的聽覺細(xì)胞和系統(tǒng)功能缺陷的基因治療方法，有助于更方便有效地認(rèn)識人類LVAS的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和防治措施的研究。

1 Emmett JR. The large vestibular aqueduct syndrome[J]. Am J Otol, 1985, 6: 387.

2 Valvassori GE, Clemis JD. The large vestibular aqueduct syndrome[J]. Laryngoscope, 1978, 88: 723.

3 UsamiS, AbeS, Weston MD, et al.Non-syndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct is caused by PDS mutations[J]. Hum Genet, 1999, 104:188.

4 蘭蘭, 陳之慧, 于黎明. 短潛伏期負(fù)反應(yīng)診斷前庭水管擴(kuò)大的意義[J]. 聽力學(xué)及言語疾病雜志, 2006, 14: 241.

5 Prasad S, Kolln KA, Cucci RA, et al. Pendred syndrome and DFNB4-mutation screening of SLC26A4 by denaturing high-performance liquid chromatography and the identification of eleven novel mutations[J]. Am J Med Genet A,2004,124:1.

6 Miyagawa M, Nishio S, Usami S, et al. Mutation spectrum and genotype-phenotypecorrelation of hearing loss patients caused bySLC26A4 mutations in the Japanese: a largecohort study[J]. J Hum Genet, 2014, 59:262.

7 Park HJ, Shaukat S, Liu XZ, et al. Origins and frequencies of SLC26A4 (PDS) mutations in east and south Asians: global implications for the epidemiology of deafness[J]. J Med Genet, 2003, 40: 242.

8 Wang QJ, Zhao YL, Rao SQ,et al. A distinctspectrum of SLC26A4 mutations in patients withenlarged vestibular aqueduct inChina[J]. Clin Genet, 2007, 72: 245.

(2016-08-15收稿)

(本文編輯 李翠娥)

* 國家重大科學(xué)研究計劃項目(2014CB943001)、國家自然基金重點國際合作項目(81120108009)、國家自然科學(xué)基金重點項目(81530032)聯(lián)合資助

王秋菊(Email：wqcr@263.net 或wqcr301@vip.sina.com)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.06.024

R764.44

A

1006-7299(2016)06-0630-06

1 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 解放軍耳鼻咽喉研究所 (北京100853)