韓莉欣，張榮強,2，王慧敏，楊曉莉，熊詠民

(1. 西安交通大學醫(yī)學部地方病研究所，陜西西安 710061；2. 陜西中醫(yī)藥大學公共衛(wèi)生學院，陜西咸陽 712046)

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◇臨床研究◇

血清白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α與大骨節(jié)病關系的Meta分析

韓莉欣1，張榮強1,2，王慧敏1，楊曉莉1，熊詠民1

(1. 西安交通大學醫(yī)學部地方病研究所，陜西西安 710061；2. 陜西中醫(yī)藥大學公共衛(wèi)生學院，陜西咸陽 712046)

目的 采用Meta分析系統(tǒng)評價大骨節(jié)病患者血清白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。方法 全面檢索國內外公開發(fā)表的對大骨節(jié)病患者血清IL-1β、TNF-α水平檢測分析的文獻，根據(jù)納入和排除標準對合格入選文獻采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果 共檢索到8篇符合納入標準的文獻，總病例數(shù)為291例，健康對照300例。大骨節(jié)病患者的血清IL-1β水平明顯高于健康對照組標準化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD), SMD=1.55，95%CI=0.73～2.37，P<0.000 01；TNF-α水平亦明顯高于健康對照組，SMD=2.49，95%CI=1.49～3.49,P<0.000 01。結論 大骨節(jié)病患者血清IL-1β、TNF-α水平明顯增高，其與大骨節(jié)病發(fā)病的因果關聯(lián)仍需進一步研究。

白細胞介素-1β(IL-1β)；腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；大骨節(jié)??；Meta分析

大骨節(jié)病(Kaschin-Beck disease, KBD)是一種慢性、變形性、地方性的骨關節(jié)病，早期以關節(jié)軟骨、骺軟骨和骺板軟骨變性為基本病變，之后呈進行性軟骨和骨壞死以及關節(jié)炎癥病變[1]。本病主要發(fā)生于我國由東北到西南的低硒地區(qū)。研究表明，滑膜的炎癥、免疫反應參與了骨關節(jié)病的發(fā)生發(fā)展，白介素(IL)和腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子可干擾軟骨正常代謝促進軟骨降解，刺激關節(jié)局部炎性免疫，是公認的在滑膜炎癥和軟骨損傷過程中發(fā)揮重要作用的細胞因子。前期研究提示，KBD患者和骨關節(jié)炎患者體內白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達增高[2-10]。由此推測，IL-1β、TNF-α可能參與KBD的發(fā)生發(fā)展。但是，由于各個研究在調查對象的樣本含量、檢測方法、數(shù)據(jù)分析等方面可能存在一定的差異，所得的結論也不盡相同，單個研究的結論很難為基礎醫(yī)學和臨床治療提供較為科學的證據(jù)。因此，本文通過系統(tǒng)檢索2016年1月之前國內外公開發(fā)表的IL-1β、TNF-α與KBD關系研究的相關文獻進行系統(tǒng)綜述和Meta分析，比較KBD患者與健康對照組血清IL-1β、TNF-α水平差異，為KBD患者早期臨床干預及預防提供參考依據(jù)。

1 對象及方法

1.1 研究對象 國內外醫(yī)學雜志公開發(fā)表的檢測并比較成人KBD患者與健康對照組血清IL-1β、TNF-α的文獻，包括病例-對照研究和隨機臨床試驗的文獻。

1.2 檢索方法

1.2.1 檢索范圍 計算機檢索PubMed、Web of Science、EMBASE、CNKI(中國期刊全文數(shù)據(jù)庫)、CBM(中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫)、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP(維普期刊數(shù)據(jù)庫)、中國學術會議文獻數(shù)據(jù)庫、中國學位論文數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。檢索日期截至2016年1月18日。

1.2.2 檢索策略 檢索策略為：“大骨節(jié)病(Kaschin-Beck disease)”或“白細胞介素-1β(IL-1β)”O(jiān)R“腫瘤壞死因子-α(TNF-α)”。在各數(shù)據(jù)庫中交叉檢索該檢索策略，篩選文獻完畢后，手工檢索其參考文獻以避免遺漏文獻。

1.3 文獻的納入標準與排除標準 納入標準為，文獻必須為病例-對照研究或隨機臨床試驗設計，大骨節(jié)病的診斷標準明確；必須提供成人大骨節(jié)病患者的血清IL-1β水平、TNF-α水平與健康對照比較分析的定量數(shù)據(jù)。

排除標準包括：綜述性文獻；不滿足上述納入標準；重復發(fā)表的文獻；數(shù)據(jù)資料不完整；健康對照組的檢測結果不完整。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2名評價員(韓莉欣、張榮強)合作完成原始文獻的篩選。對符合條件的文獻提取作者、研究時間、研究對象年齡、性別比、樣本例數(shù)、計量單位等信息，并填寫數(shù)據(jù)提取表。若2名評價員意見不一致時，由第3人(王慧敏)協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學分析Meta分析借助RevMan 5.2軟件進行操作；若納入的原始文獻具有同質性則采用固定效應模型；若不具有同質性則采用隨機效應模型。IL-1β水平、TNF-α均為連續(xù)變量，用標準化均數(shù)差(standard mean difference, SMD)進行評價；采用Egger直線回歸、Begg’s Test和漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索與篩選 初檢相關文獻1 772篇(英文385篇，中文1 387篇)。經去重、摘要剔除和閱讀問題不符合納入標準的1 366篇；然后經過精讀全文，進一步排除無法提取數(shù)據(jù)、對照組資料不全的研究，最終納入8篇原始文獻(表1)進行Meta分析，文獻篩選流程見圖1。

圖1 IL-1β、TNF-α與KBD相關性文獻納入與排除流程圖Fig.1 Flowchart of literature inclusion and exclusion for the relationship between IL-1β or TNF-α and KBD

表1 入選文獻的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of the included trials

2.2 大骨節(jié)病患者血清IL-1β及TNF-α水平的Meta分析結果 7項入選研究比較了KBD患者與健康對照組的血清IL-1β水平，均由ELISA法檢測。經同質性檢驗，7項研究間存在異質性(I2=94.0%,P<0.000 01)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明，KBD患者的血清IL-1β水平明顯高于健康對照組(SMD=1.55, 95%CI=0.73～2.37,P<0.000 01)，差異具有統(tǒng)計學意義。依次剔除7項研究后，合并統(tǒng)計量仍具有統(tǒng)計學意義，森林圖方向均未發(fā)生改變，提示Meta分析結果穩(wěn)定性較好(圖2)。

圖2 大骨節(jié)病患者血清IL-1β水平的森林圖Fig.2 Forest map of IL-1β level in KBD patients

8項入選研究比較了KBD患者與健康對照組的血清TNF-α水平，均由ELISA法檢測。研究間存在異質性(I2=95%,P<0.000 01)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明：KBD患者血清TNF-α水平與健康對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，KBD患者的血清TNF-α水平明顯高于健康對照組(SMD=2.49, 95%CI=1.49～3.49,P<0.000 01)。

依次剔除8項研究后，合并統(tǒng)計量SMD仍具有統(tǒng)計學意義，森林圖方向均未發(fā)生改變，提示Meta分析結果穩(wěn)定性較好(圖3)。

圖3 大骨節(jié)病患者血清TNF-α水平的森林圖Fig.3 Forest map of TNF-α level in KBD patients

2.3 納入文獻的敏感性分析 逐項剔除納入研究的文獻，并采用RevMan軟件計算剩余文獻的合并值，觀察結果均未出現(xiàn)顯著變化(表2、表3)，可以認為本研究結果是穩(wěn)定的；采用STATA軟件繪制納入的各項文獻的敏感性分析圖，各項研究的效應估計值均在1.58(IL-1β)和2.53(TNF-α)左右波動(圖4、圖5)，也提示本研究結果是穩(wěn)定的。

圖4 KBD相關納入文獻IL-1β敏感性的分析結果圖Fig.4 The results of IL-1β sensitivity analysis

圖5 KBD相關納入文獻TNF-α敏感性的分析結果圖Fig.5 The results of TNF-α sensitivity analysis

表2 KBD相關納入文獻IL-1β敏感性的分析結果Tab.2 The results of IL-1β sensitivity analysis of KBD patients

表3 KBD相關納入文獻TNF-α敏感性的分析表Tab.3 The results of TNF-α sensitivity analysis

3 討 論

KBD是以關節(jié)軟骨和骺板軟骨變性、壞死為病理特征的慢性、地方性骨關節(jié)病。其病因和發(fā)病機制至今未明，多項研究表明KBD的病理機制可能與氧化應激、炎癥、凋亡和免疫等有關。研究顯示，IL-1β、TNF-α是炎癥發(fā)生、發(fā)展過程中重要的細胞因子，在骨關節(jié)炎患者機體內表達增高，改變了關節(jié)腔內的炎癥因子和生化因子，調節(jié)和產生炎癥介質，逐步造成骨質破壞的發(fā)生[11-12]。IL-1β、TNF-α細胞因子由滑膜細胞、巨噬細胞和單核細胞等產生。TNF-α可參與數(shù)種炎癥反應，加速骨、軟骨的凋亡，同時又可以刺激產生關節(jié)組織損傷的重要介質IL-1，它可干擾關節(jié)軟骨代謝，促進軟骨細胞變性，IL-1分為IL-1α和IL-1β 2種亞型，IL-1β可溶于血液循環(huán)，關節(jié)局部可誘導基質金屬蛋白酶的釋放，是重要的致炎和調控因子。IL-1β、TNF-α兩種因子相互刺激和循環(huán)生成，明顯加重關節(jié)炎癥反應[12-13]。KBD與骨關節(jié)炎具有相似的病理改變，但IL-1β、TNF-α在KBD發(fā)生發(fā)展中的作用目前尚無定論。有研究顯示，兩種因子在KBD患者血液和滑液中明顯高于正常人。但是，該類研究因為樣本量、研究地區(qū)、檢測方法等不同，尚未有較為準確的結論。

本研究系統(tǒng)檢索了近年來國內外公開發(fā)表的檢測分析KBD患者IL-1β、TNF-α水平的研究文獻，采用Meta分析的方法，對納入的原始文獻進行系統(tǒng)綜述和合并分析，結果表明，大骨節(jié)病患者血清IL-1β、TNF-α水平較健康對照組明顯增高且敏感性分析結果顯示，該Meta分析結果穩(wěn)定性良好。該結果對KBD病因及發(fā)病機制的研究起到了推動作用，提示KBD與慢性炎癥有關，早期檢測IL-1β、TNF-α在機體內的表達水平為KBD人群預警提供科學依據(jù)。然而，本研究尚存在一定的局限性。本研究檢索了國內外權威的中英文數(shù)據(jù)庫，納入有關IL-1β、TNF-α與大骨節(jié)病相關性的所有病例對照研究，但由于沒有檢索到國外的相關研究，僅展現(xiàn)了中國地區(qū)大骨節(jié)病與IL-1β、TNF-α相關性的研究情況。由于納入與排除標準設定嚴格因而在查閱的1 772篇文獻中只納入了8篇文獻，但8篇文獻總病例數(shù)為291，健康對照300例，敏感性分析結果顯示Meta分析穩(wěn)定性好，結果可信。

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(編輯 國 榮)

Meta-analysis of IL-1β and TNF-α levels in the serum of Kaschin-Beck disease patients

HAN Li-xin1, ZHANG Rong-qiang1,2, WANG Hui-min1, YANG Xiao-li1, XIONG Yong-min1

(1. Institute of Endemic Diseases, Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Xi’an 710061;2. School of Public Health, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China)

Objective To evaluate IL-1β and TNF-α levels in the serum of Kaschin-Beck disease (KBD) patients withMeta-analysis. Methods The literature on detection of IL-1β and TNF-α levels in KBD patients was comprehensively searched and qualified articles were selected based on inclusion and exclusion criteria using RevMan 5.2 software forMeta-analysis. Results We included 8 articles involving totally 291 KBD patients and 300 healthy controls. IL-1β level was significantly higher in the KBD patients than in the healthy controls (SMD=1.55, 95%CI=0.73-2.37,P<0.000 01). TNF-α level in the KBD patients was also significantly higher than that in the healthy controls (SMD=2.49, 95%CI=1.49-3.49,P<0.000 01). Conclusion IL-1β and TNF-α levels in KBD patients are significantly increased, but their role in KBD development still requires further study.

IL-1β; TNF-α; Kaschin-Beck disease (KBD);Meta-analysis

2016-02-25

2016-04-28

國家自然科學基金面上項目資助課題(No.81573104、81172610)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81573104 and 81172610)

熊詠民. E-mail: xiongym@mail.xjtu.edu.cn

R591

A

10.7652/jdyxb201606021

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20161013.0931.004.html(2016-10-13)