鄭曉珂，張明智，王利娟，張紅巧，王錦濤

(1. 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤科；2. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州 450052)

?

◇臨床研究◇

三維適形放療聯(lián)合埃克替尼或厄洛替尼治療老年肺腺癌EGFR突變腦轉(zhuǎn)移的療效觀察

鄭曉珂1，張明智2，王利娟1，張紅巧1，王錦濤1

(1. 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤科；2. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州 450052)

目的 觀察三維適形放療聯(lián)合埃克替尼與厄洛替尼治療老年肺腺癌EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效和安全性。方法 選擇2011年11月至2013年11月我科收治的老年晚期肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者76例，均合并EGFR突變。隨機(jī)分為2組，治療組38例，給予?？颂婺?125 mg，3次/d)，同步三維適形放療，肺原發(fā)灶及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶劑量36～60 Gy(2.0 Gy/次，1次/d，5次/周)，腦轉(zhuǎn)移灶先行全腦放療30～40 Gy(2 Gy/次，1次/d，5次/周)，再縮野局部加量10～20 Gy(2.0 Gy/次，5次/周)；對(duì)照組38例，厄洛替尼(150 mg，1次/d)三維適形放療同治療組，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，接受2個(gè)以上周期治療后，評(píng)價(jià)2組療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 全部病例均可評(píng)價(jià)，治療組和對(duì)照組有效率(RR)分別為63.2%和57.9%，中位無進(jìn)展時(shí)間分別為9.9月和9.0月，兩組臨床受益反應(yīng)率分別為68.4%和60.5%；亞組分析顯示，兩組不同EGFR突變類型的中位無進(jìn)展時(shí)間分別為11.2月和10.6月(19外顯子缺失)，8.7月和7.9月(21外顯子突變)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組主要毒副作用為皮疹、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、放射性食管炎、腹瀉，均可耐受，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 三維適形放療聯(lián)合?？颂婺峄蚨蚵逄婺嶂委熇夏攴蜗侔〦GFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均可耐受。

三維適形放療；?？颂婺?；厄洛替尼；肺腺癌；腦轉(zhuǎn)移

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的發(fā)病率和死亡率居高不下，嚴(yán)重危害人類健康，大約25%～30%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(brain metastasis, BM)[1-2]。腦轉(zhuǎn)移的治療手段以放化療為主，但療效欠佳，預(yù)后較差。近年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼在EGFR突變的NSCLC中取得較好的臨床療效[3-5]。三維適形放療和立體定向放療的發(fā)展，能進(jìn)一步提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存期。由于老年人體質(zhì)特殊，對(duì)常規(guī)的放化療耐受性較差，如何探尋更合適的綜合治療方案以期更好控制腫瘤進(jìn)展，具有重要的臨床價(jià)值。本研究采用三維適形放療聯(lián)合?？颂婺峄蚨蚵逄婺嶂委熇夏攴蜗侔〦GFR突變腦轉(zhuǎn)移患者76例，取得較滿意的臨床療效，現(xiàn)將臨床結(jié)果報(bào)道如下，為選擇臨床合理的輔助治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年11月至2013年11月本院收治經(jīng)病理組織學(xué)確診的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者共76例，均存在EGFR突變(19外顯子缺失43例，21外顯子突變35例)，轉(zhuǎn)移灶均經(jīng)PET-CT或MRI、CT證實(shí)，病灶≤3個(gè)。隨機(jī)分為2組：治療組38例，女20例，男18例；年齡55～85歲，中位年齡70歲，19外顯子缺失22例，21外顯子突變18例。對(duì)照組38例，女21例，男17例；年齡56～87歲，中位年齡72歲，19外顯子缺失21例，21外顯子突變17例。Karnofsky評(píng)分>70分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，重要器官及功能基本正常。原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均較局限，不影響放射野設(shè)計(jì)，轉(zhuǎn)移灶主要為腦和肺。兩組患者性別、年齡、TNM分期等方面無顯著性差異。兩組患者一般資料具有可比性。治療前簽知情同意書。

1.2 治療方法 治療組：三維適形放療，CT引導(dǎo)下定位，由放療科、影像科及物理師共同勾畫靶區(qū)，同時(shí)注意保護(hù)器官，經(jīng)三維重建，通過射野方向觀和患者方向觀設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，以PTV幾何中心為照射野中心，進(jìn)行射束設(shè)計(jì)及權(quán)重調(diào)整。肺原發(fā)灶及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶劑量36～60 Gy(2 Gy/次，5次/周)，腦轉(zhuǎn)移灶先行全腦放療30～40 Gy(2 Gy/次，5次/周)，再采用調(diào)強(qiáng)放療縮野加量10～20 Gy(2 Gy/次，5次/周)，放療第1天口服?？颂婺?商品名凱美納，貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司)125 mg/次，3次/d；對(duì)照組：厄洛替尼(商品名特羅凱，F(xiàn). Hoffmann-La Roche Ltd.)150 mg/次，1次/d，三維適形放療方案同上。兩組化療期間均給予對(duì)癥及支持治療。2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。隨訪至2014年10月，觀察2組無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)。PFS定義為患者開始本研究治療的開始日期至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間。

1.3 療效及不良作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)。根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行評(píng)定。

1.4 臨床受益反應(yīng)(CBR)評(píng)價(jià) 臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response, CBR)評(píng)價(jià)參照CULLINAN等[6]提出的標(biāo)準(zhǔn)，即癥狀改善情況，下列3項(xiàng)指標(biāo)均無惡化，且至少1項(xiàng)好轉(zhuǎn)持續(xù)4周以上：①鎮(zhèn)痛藥用量下降≥50%或疼痛評(píng)分降低≤50%；②KPS評(píng)分≥10分；③體質(zhì)量增加≥7%。其中至少1項(xiàng)有效，其余項(xiàng)穩(wěn)定者為有效；3項(xiàng)全部穩(wěn)定者為穩(wěn)定；任何一項(xiàng)無效即為無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，總體生存率采用Kaplan-Meier分析，化療不良反應(yīng)的等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 治療依從性的評(píng)價(jià) 78例患者均完成治療，期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理可恢復(fù)或好轉(zhuǎn)，依從性較好，并收集了完整的臨床資料進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。

2.2 兩組患者近期療效的評(píng)價(jià) 治療組CR 3例，PR 21例，SD 6例，PD 8例，有效率RR為63.2%；對(duì)照組CR 2例，PR 23例，SD 5例，PD 9例，有效率RR為57.9%，兩組的有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者治療有效率的比較Tab.1 The effective rate in the two groups

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較 兩組患者化療的主要不良反應(yīng)為皮疹、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝腎功能損傷等，主要為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ度不良反應(yīng)，未見Ⅳ度不良反應(yīng)(表2)。

2.4 兩組患者CBR評(píng)價(jià)情況 治療組有效者26例(68.4%)，對(duì)照組23例(60.5%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)的比較Tab.2 The adverse reaction rate in the two groups

2.5 兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較 兩組均可隨訪，無刪失，平均隨訪時(shí)間15個(gè)月，兩組中位PFS分別為9.9個(gè)月(95%CI為8.6～11.0月)、9.0個(gè)月(95%CI為8.0～9.9月)。采用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)PFS進(jìn)行分析，χ2=3.624(P>0.05)；亞組分析顯示，兩組19外顯子缺失患者PFS分別為11.2個(gè)月和10.6個(gè)月，21外顯子突變分別為8.7個(gè)月和7.9個(gè)月，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

圖1 Kaplan-Merier統(tǒng)計(jì)分析兩組患者的PFSFig.1 PFS analyzed by Kaplan-Merier in the two groups

3 討 論

全腦放療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療。如何進(jìn)一步提高NSCLC復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移的療效，是臨床研究的熱點(diǎn)，綜合采用包括外科手術(shù)、放療、化療和靶向治療等的治療模式已成為共識(shí)[2]。吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、?？颂婺釣榇淼腅GFR-TKIs在EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移中顯示出較好的臨床療效，使NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床治療進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代[2-5]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因中的酪氨酸激酶區(qū)(tyrosine kinase domain, TKD))能增強(qiáng)EGFR-TKIs的放射增敏性，EGFR-TKIs聯(lián)合放療能進(jìn)一步增強(qiáng)療效，值得臨床進(jìn)一步研究[7-8]。

?？颂婺嶙鳛槲覈谝粋€(gè)自主研制的小分子EGFR-TKIs，2011年經(jīng)我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于NSCLC。多項(xiàng)研究均表明?？颂婺峥捎糜贜SCLC的一線和二線治療,尤其是對(duì)EGFR突變患者有效率更高，對(duì)NSCLC單發(fā)或多發(fā)的腦轉(zhuǎn)移也有較好的臨床療效[9-10]。?？颂婺崧?lián)合全腦放療也顯示出較好的臨床療效[11-14]。WELSH等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)厄洛替尼同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，總有效率86%，中位生存時(shí)間11.8個(gè)月。張清琴等[12]報(bào)道厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，有效緩解率85.0%，中位生存時(shí)間10.2個(gè)月，可以延長生存期，毒副反應(yīng)可以耐受。

目前，晚期肺癌的治療推薦以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案，但其不良反應(yīng)較大，尤其是老年患者不易耐受[15]。厄洛替尼聯(lián)合全腦放療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移臨床治療中顯示出較好的臨床效果，但三維適形放療聯(lián)合埃克替尼或厄洛替尼在老年NSCLC無癥狀腦轉(zhuǎn)移治療中的療效尚未見報(bào)道。本研究評(píng)價(jià)埃克替尼或厄洛替尼同步三維適形放療治療EGFR突變的老年NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效及其不良反應(yīng)，結(jié)果表明聯(lián)合組和對(duì)照組的有效率(RR)分別為63.2%和57.9%，中位進(jìn)展時(shí)間分別為9.9月和9.0月,兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組主要毒副作用為白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、放射性食管炎、腹瀉等，均可耐受，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但埃克替尼組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，耐受性更好。PARK等[16]研究評(píng)價(jià)厄洛替尼在EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的療效，結(jié)果表明DCR為93%，中位PFS為6.6個(gè)月。張貝貝等[17]回顧分析?？颂婺崧?lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效，EGFR突變型中位PFS為10.1個(gè)月。與本研究的結(jié)果類似。

三維適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合?？颂婺峄蚨蚵逄婺嶂委熢诶夏闚SCLC腦轉(zhuǎn)移治療臨床療效相近，可以作為老年NSCLC無癥狀腦轉(zhuǎn)移的一種有效治療方案。但本研究由于樣本量小、隨訪時(shí)間較短，需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。需要注意的是，聯(lián)合放療劑量的判定，以及先期化療或放療的序貫組合與同步放化療的療效優(yōu)劣問題，都值得深入探究，以提高老年NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，延長生存期。

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(編輯 韓維棟)

Efficacy of three-dimensional conformal therapy combined with icotinib or erlotinib in elderly and advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutations and brain metastases

ZHENG Xiao-ke1, ZHANG Ming-zhi2, WANG Li-juan1, ZHANG Hong-qiao1, WANG Jin-tao1

(1. Oncology Department, the 5th Affiliated Hospital of Zhengzhou University;2. Oncology Department, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China)

Objective To observe the clinical efficacy and safety of three-dimensional conformal therapy combined with icotinib or erlotinib in elderly and advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutations and brain metastases. Methods Seventy-six elderly and advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutations and brain metastases treated in our departments between November 2011 and November 2013 were randomly divided into two groups. Thirty-eight patients in treatment group received three-dimensional conformal radiation including primary tumors and metastases combined with icotinib (125 mg, tid, po), and the dose for pulmonary primary tumors and lung metastases was 36-60 Gy (2 Gy/d, 5 d/week), and for brain metastases the dose of whole brain radiotherapy was 30-40 Gy (2 Gy/d, 5 d/week), then increased dose of IMRT was 10-20 Gy (2 Gy/d, 5 d/week). Thirty-eight ones in the control group were treated with the same radiation regimen and erlotinib (150 mg, qd, po). The efficacy and toxicity were evaluated after two cycles. Results The efficacy and toxicity could be evaluated in the 78 cases. The overall response rates were 63.2% and 57.9%, and the median progression free survival (PFS) was 9.9 and 9.0 months. Subgroup analysis showed that PFS in the two groups with different EGFR mutations was 11.2 and 10.6 months (19 exon deletion), 8.7 and 7.9 months (21 exon mutation), respectively, without significant difference (P>0.05). The most common toxicities of the two groups were rash, leukopenia, diarrhea and hepatic injury, which could be tolerated, with no significant difference (P>0.05). Conclusion Three-dimensional conformal therapy combined with icotinib or erlotinib in elderly and advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutations and brain metastases has similar outcome and tolerance, thus being worthy of clinical application.

three-dimensional conformal therapy; icotinib; erlotinib; lung adenocarcinoma; brain metastasis

2015-10-11

2016-06-12

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30900122)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.30900122)

鄭曉珂. E-mail: 583030063@qq.com

R734.2

A

10.7652/jdyxb201606018

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160718.0854.002.html(2016-07-18)