王虎軍，張文博，劉力瑞

(陸軍總醫(yī)院，a 藥理科，b 腎病科，c 檢驗(yàn)科,北京 100700)

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他汀類藥物致橫紋肌溶解并急性腎衰竭的治療

王虎軍a，張文博b，劉力瑞c

(陸軍總醫(yī)院，a 藥理科，b 腎病科，c 檢驗(yàn)科,北京 100700)

橫紋肌溶解綜合征(RM)是指多種原因引起的橫紋肌損傷，肌細(xì)胞壞死、細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)入血液循環(huán)而導(dǎo)致的一組臨床綜合征。有2/3以上的RM是由藥物引起，其中他汀類藥物所占比例最高。本文對(duì)我院近年來收治的由他汀類藥物造成 RM 的案例進(jìn)行分析，旨在為臨床藥物治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 資料收集 收集我院2012年6月至2014年10月因使用他汀類藥物造成橫紋肌溶劑綜合征入住我院腎臟病科患者資料(共計(jì)33例)。其中男19例，女14例；詳細(xì)統(tǒng)計(jì)上述患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量等基本信息；統(tǒng)計(jì)患者入院前檢驗(yàn)指標(biāo)，并與住院治療過程中的各種指標(biāo)對(duì)比分析；記錄所用他汀類藥物具體品種、給藥劑量、療程等資料；總結(jié)分析住院期間治療藥物的種類、給藥劑量、療程、臨床效果以及是否進(jìn)行血液透析治療等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) RM致急性腎衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①有引起橫紋肌溶解的病史并伴有肌無力、肌痛、尿量減少的表現(xiàn)。②血清肌酸激酶(CK)值急劇升高至正常值的5倍以上。③尿素氮(Bun)、血清肌酐(Cr)進(jìn)行性升高，伴有高鉀、代謝性酸中毒等[1]。服用他汀類藥物后出現(xiàn)肌痛或肌無力，肌酸激酶(CK)>10倍正常上限值，伴隨尿液檢查異常(深棕色尿或發(fā)現(xiàn)肌球蛋白)或出現(xiàn)腎功能損害(少尿或Cr升高)；或CK超過1000 U/L，伴隨器官功能損害。

1.3 治療方法

1.3.1 藥物治療 ①入院后全部患者立即給予水化治療，排鉀利尿，33例患者均使用排鉀利尿劑和5%碳酸氫鈉注射液堿化尿液，維持水電解質(zhì)平衡及循環(huán)穩(wěn)定；②22例患者因營養(yǎng)狀況欠佳給予營養(yǎng)支持治療；③9例患者因疼痛嚴(yán)重、情緒不穩(wěn)定而給予鎮(zhèn)靜劑對(duì)癥治療，18例患者雖然疼痛但不需要使用鎮(zhèn)靜劑，另外6例患者未訴疼痛；④全部患者均給予輔酶Q10和三磷酸腺苷(ATP)。見表1。

1.3.2 血液透析治療 11例患者(均因血清肌酐值持續(xù)升高且穩(wěn)定在較高狀態(tài))進(jìn)行血液透析治療。其中5例床旁透析，6例常規(guī)血液透析治療。透析通路為右側(cè)頸內(nèi)靜脈插管留置雙腔導(dǎo)管建立體外循環(huán)。見表1。

表1 33例患者的藥物治療及血液透析治療時(shí)間

2 結(jié)果

2.1 檢驗(yàn)指標(biāo) 入院時(shí)及出院前的檢驗(yàn)指標(biāo)平均值見表2。

2.2 轉(zhuǎn)歸 由表2可見，32例患者病情好轉(zhuǎn)；1例死亡(死亡原因分析：高齡，合并多種基礎(chǔ)疾病，來院時(shí)腎功損害嚴(yán)重，治療不及時(shí))。

3 討論

他汀類調(diào)脂通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶(輕甲基戊二酞輔酶A還原酶)的抑制，有效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平，還具有抗炎、穩(wěn)定脂質(zhì)斑塊以及改善細(xì)胞內(nèi)皮功能等調(diào)脂以外的作用，已被臨床廣泛用于調(diào)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防[2-5]，他汀類藥物的主要不良反應(yīng)有肝損害、肌肉毒性以及胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害等。其中肌肉毒性[6]包括肌痛、肌炎和RM。RM是他汀類藥物少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一般發(fā)生在用藥后1～2個(gè)月。合用他汀類藥物可增加RM的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)盡量避免。他汀類藥物的使用必須從小劑量開始。另外，貝特類藥物對(duì)骨骼肌有直接損害作用，如兩類藥物合用則極有可能增加不良反應(yīng)，因此不主張他汀類藥和貝特類聯(lián)合應(yīng)用。

表2 入院時(shí)及出院前的各種檢驗(yàn)指標(biāo)平均值

注：CK為肌酸激酶；Mb為肌紅蛋白；Cr為血清肌酐；Bun為尿素氮；AST為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；LDH為乳酸脫氫酶；因1例患者死亡，故出院前數(shù)據(jù)為32例；與入院時(shí)比較，aP<0.01

他汀類血脂調(diào)節(jié)藥引起橫紋肌溶解的機(jī)制，目前尚不完全明確，但研究發(fā)現(xiàn)可能與藥物的代謝受到抑制、血藥濃度升高等有關(guān)。如他汀類藥物的使輔酶Q10缺乏[7]，引起細(xì)胞線粒體功能紊亂，抑制能量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭死亡；或使膽固醇合成的中間代謝產(chǎn)物合成減少，影響到某些重要蛋白質(zhì)合成；或因膽固醇的合成減少，致使供給細(xì)胞膜的膽固醇也隨之減少，導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性及不穩(wěn)定性增加；或因他汀類血脂調(diào)節(jié)藥引起細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

本項(xiàng)研究中辛伐他汀致橫紋肌溶解最多(18/33，54.55%)，累計(jì)用藥時(shí)間大于1年，最長1例患者大約使用6年左右。其次是阿托伐他汀(9例，27.27%)，平均使用時(shí)間為5.6個(gè)月，最長1例使用1年。普伐他汀4例、氟伐他汀、瑞舒伐他汀各2例。辛伐他汀親脂性較強(qiáng)，因此比親水性他汀類藥物有更大的肌肉毒性作用，長期大劑量使用時(shí)，易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥[6]。

橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎衰的治療關(guān)鍵在于早期水化治療，如果尿量允許，每天的入液量應(yīng)大于3000 mL，同時(shí)堿化尿液減少肌紅蛋白對(duì)于腎小管毒性作用。如治療開始時(shí)腎功能較差(血肌酐大于500 μmol/L)，建議盡早開始血液凈化治療，減少腎臟負(fù)擔(dān)。

他汀類藥物降低了輔酶 Q10的血清濃度，使得肌肉中脂質(zhì)氧化磷酸化發(fā)生異常，造成橫紋肌溶解癥，因此在臨床治療時(shí)應(yīng)給予輔酶 Q10，并且早期開始使用可能獲益更多。

他汀類藥物可增加磷酸酯酶 A 活性，并引起肌纖維膜黏度的改變，使肌纖維膜的滲透性增加，因而細(xì)胞內(nèi)容物容易滲漏進(jìn)入血液，造成Na+進(jìn)入細(xì)胞增多；細(xì)胞內(nèi) Na+濃度升高，Na+-K+-ATP 酶需要能量增加，可以導(dǎo)致 ATP耗竭，因此在藥物治療的過程中應(yīng)該給予ATP。

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2013年度全軍醫(yī)學(xué)科技青年培育項(xiàng)目計(jì)劃課題(13QNP012)

王虎軍，副主任藥師，Email:15901339798@126.com

張文博，主治醫(yī)師，Email:jason_zhangwb@163.com

R692.5

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10.3969/J.issn.1672-6790.2016.06.030

2015-12-15)