宋旗，張家衡

(武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院乳甲外科，湖北 武漢 43002)

劉春萍

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，湖北 武漢 430056)

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甲狀腺乳頭狀微小癌中央?yún)^(qū)淋巴結清掃319例臨床分析

宋旗，張家衡

(武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院乳甲外科，湖北 武漢 43002)

劉春萍

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，湖北 武漢 430056)

目的：探討甲狀腺乳頭狀微小癌中央?yún)^(qū)淋巴結不同手術方式的意義。方法：回顧性分析2011年9月至2014年12月間接受手術的甲狀腺乳頭狀微小癌319例患者臨床資料。按手術切除淋巴結范圍不同，分為A組：98例，行甲狀腺全切除+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術；B組：187例，行甲狀腺全切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術；C組：34例，僅行甲狀腺全切除或近全切除術。比較不同組間患者術后并發(fā)癥發(fā)生率以及復發(fā)/轉(zhuǎn)移的差異。結果：永久性聲帶麻痹和甲狀旁腺功能低下在B組的發(fā)生率分別為1.1%、1.6%，在A組和C組均為0。暫時性聲帶麻痹的發(fā)生率A組、B組分別為7.1%、8.0%，比C組的2.9%要高。暫時性低鈣的發(fā)生率A、B、C組分別為18.4%、34.2%和5.9%。各組隨訪期內(nèi)無死亡病例，A組出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移1例，B組出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移3例，肺轉(zhuǎn)移1例，C組無復發(fā)/轉(zhuǎn)移病例。結論：手術清掃的范圍越大，術后并發(fā)癥的發(fā)生率就越高，尤其是暫時性甲狀旁腺功能低下。預防性淋巴結清掃手術可以結合患者癌灶的臨床病理特征選擇單側(cè)或者雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術。

甲狀腺乳頭狀微小癌；淋巴轉(zhuǎn)移；淋巴結清掃；中央?yún)^(qū)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer，PTC)是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，普遍生長緩慢，預后良好。它的一個顯著特征是易于轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結。轉(zhuǎn)移淋巴結的檢出率取決于不同的檢查方法，觸診可以檢出5%～10%的患者淋巴結轉(zhuǎn)移，超聲可以將這一比率提高到30%。如果常規(guī)切除淋巴結，普通組織病理切片檢查會發(fā)現(xiàn)20%～50%的患者淋巴結轉(zhuǎn)移。但是若更細致的切片，高達90%的患者可以發(fā)現(xiàn)有微小轉(zhuǎn)移[1]。目前已經(jīng)明確，淋巴結轉(zhuǎn)移與PTC患者的腫瘤持續(xù)存在和復發(fā)有明顯關系[2]。

微小癌(thyroid microcarcinoma，TMC)是指腺體內(nèi)病灶最大直徑≤10mm的甲狀腺癌，對于有沒有包膜外浸潤、淋巴結轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移并無限定。甲狀腺乳頭狀微小癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)可以單發(fā)，也可以是多灶性，有包膜侵犯及腺體內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能，而且可以出現(xiàn)早期頸部淋巴結轉(zhuǎn)移[3]。與PTMC手術有關的頸部淋巴結一般分為兩大區(qū)域，中央?yún)^(qū)(central lymph node，CLN)和頸側(cè)區(qū)(lateral neck lymph node)。對于頸側(cè)區(qū)淋巴結，現(xiàn)在普遍接受的觀點是，如果術前或術中檢查發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移，就應該施行治療性淋巴結清掃術，若沒有轉(zhuǎn)移的證據(jù)，預防性清掃是沒有必要的[4]。對于CLN，治療性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術(central lymph node dissection，CLND)也沒有太大分歧，爭論的焦點集中在預防性CLND手術上。CLND能否改善PTMC患者的預后，會不會增加手術后并發(fā)癥，特別是喉返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率，由于缺乏大樣本的前瞻性研究，目前尚不能取得一致意見。現(xiàn)總結華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院和中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的PTMC患者，分析不同淋巴結清掃手術方式的意義。

1 對象與方法

1.1 對象

2011年9月至2014年12月間，兩院手術治療的甲狀腺癌患者2257例。選擇符合以下條件的患者：①術后組織病理學證實是甲狀腺乳頭狀癌；②腫瘤最大直徑≤10mm；③術前沒有頸側(cè)區(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移的影像學證據(jù), 頸淋巴結陰性的診斷參考Kowalski等[5]提出的頸淋巴結臨床評價標準。并排除有以下情況之一者：①既往有甲狀腺、甲狀旁腺手術史；②術前有血鈣、磷濃度異常；③術前喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)聲帶活動異常；④術中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯，為清除病灶而行喉返神經(jīng)切除；⑤施行了頸側(cè)區(qū)淋巴結清掃手術；⑥隨訪失去聯(lián)系。入選病例共319例，其中男33例，女286例。年齡19～69歲，平均年齡48.7歲。病理證實雙側(cè)甲狀腺乳頭狀癌37例，其余均為單側(cè)癌。

1.2 手術方式

表1 各組患者一般情況比較

CLN也就是Ⅵ區(qū)淋巴結，其外側(cè)界為頸動脈鞘的內(nèi)側(cè)緣，上界為舌骨，下界為胸骨切跡。同側(cè)CLN切除即切除同側(cè)氣管旁和氣管前淋巴結，雙側(cè)CLND即切除雙側(cè)氣管旁和氣管前淋巴結[6]。根據(jù)手術切除淋巴結范圍不同，分為A組(98例)：術前或術中確診為PTMC，術中懷疑CLN有轉(zhuǎn)移，但證據(jù)不足(無術前淋巴結穿刺細胞學或術中快速冰凍切片病檢支持)，僅行甲狀腺全切除+同側(cè)CLN切除；B組(187例)：術中證實CLN有轉(zhuǎn)移、雙側(cè)腺葉PTMC或者腫瘤有較明顯的包膜外侵犯，行甲狀腺全切除+雙側(cè)CLND；C組(34例)：因良性疾病行甲狀腺全切除或近全切除手術，術后病檢發(fā)現(xiàn)合并PTMC，未行CLN切除。各組患者情況比較見表1。

在切除甲狀腺時，按精細化被膜解剖法，不強行要求暴露喉返神經(jīng)全程，初步判斷、標記雙側(cè)甲狀旁腺的位置，保護好其血供。切除一側(cè)氣管旁淋巴結時，要求全程顯露喉返神經(jīng)，加以保護。至少暴露該側(cè)上甲狀旁腺并確認血供完好，該側(cè)下甲狀旁腺應盡量避免損傷血供和誤切。對于完全失去血供和誤切的甲狀旁腺經(jīng)術中病檢證實后均自體移植到同側(cè)胸鎖乳突肌或頸前肌中。

1.3 術后治療和隨訪

記錄CLN轉(zhuǎn)移數(shù)目。復查血鈣濃度和甲狀旁腺激素濃度，有低鈣癥狀的給予鈣劑和維生素D治療。暫時性低鈣是指術后6個月以內(nèi)血鈣濃度小于2.0mmol/L(正常范圍：2.10～2.58 mmol/L)，能自行恢復正常者。永久性低鈣為超過6個月仍持續(xù)需要補充鈣劑和維生素D者。術后有聲音改變者行喉鏡檢查，暫時性聲帶麻痹是指術后6個月內(nèi)恢復聲帶正常運動，超過6個月未能恢復正常者為永久性聲帶麻痹[7]。病檢證明有包膜外侵犯和淋巴結轉(zhuǎn)移，術后給予I131治療。內(nèi)分泌治療常規(guī)口服優(yōu)甲樂，根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整劑量，將促甲狀腺素(TSH)控制在低水平。隨訪至少每年一次，包括體檢、超聲、測甲狀腺球蛋白(Tg)濃度等。對于I131消融過的患者，如果Tg濃度上升，行CT、MRI、骨掃描、I131全身掃描等確定是否復發(fā)及位置。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

以45歲為界，3組患者年齡構成沒有明顯差異。在腫瘤大小比較上，A組和B組之間，以及這兩組與C組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術前診斷為良性甲狀腺疾病，術前超聲檢查未能發(fā)現(xiàn)、術中未能引起醫(yī)生懷疑惡性的結節(jié)，在術后病理檢查中證實的微小癌(有學者稱之為偶發(fā)癌[8])，本組資料顯示C組偶發(fā)癌病灶普遍較小。A組患者術中沒有發(fā)現(xiàn)癌灶突破腺體包膜，但術后常規(guī)病檢仍發(fā)現(xiàn)有4.1%(4/98)患者突破腺體包膜，C組患者中也有2.9%(1/34)突破腺體包膜，但是與B組10.7%(20/187)相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術后常規(guī)病檢檢出有轉(zhuǎn)移淋巴結的患者比例，A組為29.6%(29/98)，B組為47.6%(89/187)，與文獻報道的比例接近[1,3]。PTMC的癌灶雖然較小，淋巴結轉(zhuǎn)移比例卻不低。

手術后并發(fā)癥的比較中，永久性聲帶麻痹和甲狀旁腺功能低下在A組和C組均為0，B組這兩個并發(fā)癥的發(fā)生率分別為1.1%(2/187)、1.6%(3/187)。暫時性聲帶麻痹的發(fā)生率A組、B組分別為7.1%、8.0%，比C組的2.9%要高。暫時性低鈣的發(fā)生率A、B、C組分別為18.4%(18/98)、34.2%(64/187)和5.9%(2/34)，手術切除范圍越大，暫時性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率就越高。

隨訪時間20～59月，期間無死亡病例。A組1例患者同側(cè)CLN 病檢有2枚轉(zhuǎn)移，28月后同側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結增大，手術切除證實為轉(zhuǎn)移，術后健康存活。B組3例出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移，1例肺轉(zhuǎn)移，經(jīng)手術或I131治療后病灶消退。這4例患者均有>1枚CLN轉(zhuǎn)移，其中2例為雙側(cè)PTMC，2例突破腺體包膜。C組無復發(fā)/轉(zhuǎn)移病例。粗略來看，B組復發(fā)/轉(zhuǎn)移病例數(shù)較多，這可能與我們分組的選擇偏差有關，考慮到PTMC的良好預后，我們短時間的隨訪尚不足以說明存在差異。

3 討論

美國國立癌癥研究所的數(shù)據(jù)顯示，從1973年到2002年，甲狀腺乳頭狀癌的年發(fā)病率增加了2倍以上，這一上升趨勢目前仍未改變[9]。隨著超聲和超聲引導下FNAC技術發(fā)展和推廣，檢出的乳頭狀癌中微小癌所占的比例也逐漸加大，由30%上升到39.5%、42%。在某些醫(yī)院，上世紀六、七十年代PTMC手術只占所有甲狀腺癌手術的5%，到了九十年代，這一比例已經(jīng)是22%[10,11]。意大利比薩大學的Miccoli統(tǒng)計了2000年到2005年手術的PTC患者2766例，其中PTMC1305例，高達47.1%[12]。雖然有少部分學者試驗不手術、密切觀察的方法治療PTMC[13]，但是常規(guī)的治療方法還是手術。PTMC已經(jīng)成為臨床工作中最主要的研究對象，但是關于初次手術的切除范圍和術后輔助核素治療等一直爭議不斷。由于缺乏有說服力的Ⅰ類研究證據(jù)，新版ATA指南中對這些爭議也沒有給出明確的結論[14]。

PTC頸部淋巴結轉(zhuǎn)移很常見，發(fā)生率從20%到90%不等，一般認為大約2/3的患者有淋巴結轉(zhuǎn)移。通常，醫(yī)生將CLN認作甲狀腺癌淋巴結轉(zhuǎn)移的第一站，而將側(cè)頸區(qū)淋巴結認作第二站。傳統(tǒng)的觀點認為，PTC局部淋巴結轉(zhuǎn)移只會增加局部復發(fā)率，對生存率沒有影響[15]。在AMES、AGES、MACIS等甲狀腺癌預后評分系統(tǒng)中，都不計入局部淋巴結轉(zhuǎn)移情況。近幾年報道的研究數(shù)據(jù)正在改變以前的觀點，已經(jīng)有多個大樣本的研究表明，局部淋巴結轉(zhuǎn)移會增加患者的死亡率[7]。許多外科醫(yī)生對淋巴結清掃變得積極了，特別是采取預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術。這是因為一方面，CLN多較細小，前方有甲狀腺腺體遮擋，而且緊挨著氣管，術前的多種臨床檢查手段對判斷其有無轉(zhuǎn)移很困難。到目前為止，還沒有值得信賴的微小侵襲方法在術中可以查出所有的轉(zhuǎn)移灶。另一方面，在甲狀腺全切除手術后行CLN清掃并不需要延長切口，不明顯增加患者的痛苦。而CLN復發(fā)常侵犯氣管、大血管、喉返神經(jīng)，比頸側(cè)區(qū)復發(fā)治療起來更困難、更復雜。再者，最近的AJCC TNM分期中，45歲以上的甲狀腺乳頭狀癌患者若有CLN轉(zhuǎn)移，其分期就從Ⅰ期或Ⅱ期躍升至Ⅲ期，患者就可能需要輔以放射性碘治療，還能從TSH抑制治療中獲益。如果淋巴結中未見轉(zhuǎn)移，低風險的患者就不需要放射性碘治療和TSH抑制治療。所以，很多甲狀腺?？漆t(yī)療單位在PTC初次手術時，就常規(guī)施行CLN清掃手術。

手術切除范圍的擴大勢必帶來更高的并發(fā)癥風險，常規(guī)行CLN清掃手術就必須考慮喉返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能低下的問題。對于一名有經(jīng)驗的甲狀腺外科醫(yī)生來說，手術中人為損傷喉返神經(jīng)的幾率很低，大部分文獻認為，甲狀腺全切除術后永久性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率只有1%～2%。同時，文獻也報道，甲狀腺癌手術清掃CLN同單純甲狀腺全切除術相比較，喉返神經(jīng)的損傷發(fā)生率無明顯差異[15～17]。影響手術后神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生率高低的主要不是手術方式，而是手術技術。本資料A組和C組患者永久性聲帶麻痹的發(fā)生率均為0%，B組患者中2例出現(xiàn)永久性聲帶麻痹，發(fā)生率為1.1%，組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨著甲狀腺全切除術的普及以及手術技巧的不斷完善，醫(yī)生手術過程中主要的保護對象已經(jīng)從喉返神經(jīng)變?yōu)榧谞钆韵佟Ｅc喉返神經(jīng)損傷不同，手術范圍對甲狀旁腺功能低下的影響明顯要大。甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率，甲狀腺全切除+CLND手術比僅行甲狀腺全切除術高，雙側(cè)CLN清掃術比單側(cè)CLN清掃術高，這樣的研究數(shù)據(jù)較多[18～20]。本資料中，A組發(fā)生暫時性低鈣的比例為18.4%(18/98)，B組為34.2%(64/187)，C組為5.9%(2/34)。與C組比較，A組P<0.05，B組P<0.01，差異都有統(tǒng)計學意義。再比較A組和B組，χ2=5.03，P<0.05，提示手術清掃范圍越大，甲狀旁腺功能受影響越嚴重。A組和C組無永久性低鈣發(fā)生，B組的發(fā)生率為1.6%(3/187)。雖然在組間比較中，差異無統(tǒng)計學意義，但我們?nèi)园l(fā)現(xiàn)B組發(fā)生這類嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率高于A組，值得我們注意。

PTMC預后良好，絕大多數(shù)患者可以通過手術治愈?；颊唛L期存活，對生活質(zhì)量的要求就比一般的惡性腫瘤更高。如果在沒有明顯淋巴結轉(zhuǎn)移征象的情況下，對PTMC患者施行CLND手術，術后出現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能低下，患者長期甚至終身不能脫離維生素D和鈣劑治療，手術就是失敗。避免出現(xiàn)不必要的手術并發(fā)癥的一個積極策略就是準確的評估淋巴結有無轉(zhuǎn)移，通過尋找淋巴結轉(zhuǎn)移的征象來指導手術切除的范圍。有些學者建議將PTMC進一步細分為≤5mm和>5mm，兩者在淋巴結轉(zhuǎn)移(13%vs59%)和腺體外浸潤(3%vs10%)的發(fā)生率上有明顯區(qū)別[21,22]。Lim等研究發(fā)現(xiàn)，年齡大于45歲、男性、高MACIS評分、瘤體大于5mm、多原發(fā)灶、腫瘤位于腺葉下極、淋巴血管侵犯或包膜侵犯的PTMC患者同側(cè)CLN轉(zhuǎn)移幾率較高[23]。在Mercante的研究中，經(jīng)多變量分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤侵犯甲狀腺旁組織和腫瘤侵犯腺體包膜都是影響PTMC持續(xù)存在和復發(fā)的因素[24]。學者們試圖發(fā)現(xiàn)CLN轉(zhuǎn)移的規(guī)律，通過已經(jīng)掌握的臨床病理數(shù)據(jù)，得出CLN清掃手術的合理指征。筆者采納了上述研究中的一些結論，對于確診為單側(cè)PTMC的患者，只要術中懷疑淋巴結可能有轉(zhuǎn)移，我們就行單側(cè)CLND手術。若具有雙側(cè)腺葉癌灶、突破腺體包膜甚至侵犯腺體周圍組織，或證實有中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移等臨床病理特征者，就行雙側(cè)CLND手術。在隨訪期間，B組復發(fā)/轉(zhuǎn)移病例數(shù)相對較多，顯示出具有這些臨床病理特征的PTMC預后可能較差。

因為雙側(cè)CLND會導致更高的并發(fā)癥風險，我們除了提高手術技能以外，還需要鑒別出哪些患者能從雙側(cè)CLND手術中獲益，這一點對于施行預防性CLND手術尤其重要。本文的B組中部分患者為術中明確診斷CLN有轉(zhuǎn)移，手術為治療性雙側(cè)CLND。另外一部分患者術中沒有明確CLN轉(zhuǎn)移，但是患者具有其它可能導致較差預后的臨床病理特征，施行的是預防性雙側(cè)CLND。

對于預防性CLND手術意義的爭論遠還沒有結束，在支持的一方中，又有預防性單側(cè)CLND和預防性雙側(cè)CLND的爭論。Moo等報道了一項前瞻性研究，116例PTC患者，癌灶≤10mm者沒有出現(xiàn)雙側(cè)淋巴結轉(zhuǎn)移，癌灶>10mm者31%有雙側(cè)轉(zhuǎn)移。對于癌灶≤10mm者，同側(cè)CND就足夠了[25]。Ito等認為，局限于一側(cè)腺葉的PTMC，對側(cè)CLN轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為8.1%，預防性切除對側(cè)CLN并沒有改善患者的DFS[26]。Barczyn′ski回顧640例患者，通過評價總生存率和局部控制率，得出結論，建議所有的PTC患者行預防性雙側(cè)CLND[7]。Hartl等最近總結，要是為了分期，常規(guī)雙側(cè)預防性CLND更好[27]。考慮到雙側(cè)CLND對患者甲狀旁腺功能的影響，本文采取的是結合患者臨床病理特征進行綜合評價的策略，選擇具有較差臨床病理特征的患者施行雙側(cè)CLND手術。這還需要進一步隨訪觀察不同手術方式對患者遠期的生存率和局部復發(fā)率的影響。

曾經(jīng)，學者們對于甲狀腺全切除術治療PTC的有效性和風險爭論了數(shù)十年。直到2007年，Bilimoria的研究結果出現(xiàn)，共有52173例患者納入研究，結論是對于≥1cm的PTC，甲狀腺全切除術比腺葉切除術復發(fā)率更低、生存率顯著升高[28]。這才使關于甲狀腺全切除術的有效性和安全性的爭議消停下來?，F(xiàn)階段對于CLN清掃手術意義的爭論讓人不禁想起這一不太久遠的歷史。我們期待不久的將來再出現(xiàn)像Bilimoria的研究一樣、有說服力的數(shù)據(jù)，為廣大PTMC患者個體化手術方式提供理論依據(jù)，在疾病控制和生活質(zhì)量兩方面共同進步。

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[編輯] 一凡

2016-09-30

宋旗(1974-)，男，碩士,主治醫(yī)師,主要從事乳腺甲狀腺疾病臨床診治工作，songq107@126.com。

R736.1

A

1673-1409(2016)36-0001-05

[引著格式]宋旗，張家衡，劉春萍. 甲狀腺乳頭狀微小癌中央?yún)^(qū)淋巴結清掃319例臨床分析[J].長江大學學報(自科版),2016,13(36):1～5.