黃玲

(秭歸縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443600)

王玎

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443002)

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miRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展

黃玲

(秭歸縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443600)

王玎

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443002)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是育齡期婦女的常見病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。其病變廣泛，極具侵襲性和復(fù)發(fā)性，常呈現(xiàn)惡性臨床行為。微小RNA(microRNA，miRNA)在細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生理病理過程中起著十分重要的調(diào)控作用。miRNA參與子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞生長和增殖、黏附侵襲以及血管的形成，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展、惡性轉(zhuǎn)化、復(fù)發(fā)和不孕等過程中扮演重要角色。就miRNA在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的作用及其診斷價值作一綜述。

子宮內(nèi)膜異位癥；微小RNA；發(fā)病機(jī)制；診斷

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是指子宮內(nèi)膜組織在子宮腔被覆內(nèi)膜以外的部位生長、浸潤。全球超過7000萬女性患有此病，在育齡婦女中的發(fā)病率約為5%～15%，且近年來臨床發(fā)病率呈明顯上升趨勢。EMs的臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)行性痛經(jīng)和不孕，患者不孕率高達(dá)30%～40%[1,2]。miRNA是一類約為18～25個核苷酸長度的非編碼小RNA，它通過不完全堿基互補(bǔ)的方式與特定的靶基因mRNA的3'非編碼區(qū)(3'UTR)結(jié)合。在轉(zhuǎn)錄后水平通過促進(jìn)靶mRNA的降解和(或)抑制翻譯過程而負(fù)性調(diào)控基因表達(dá)，在細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡和腫瘤形成等生物過程中起著重要的作用[3]。研究證明，miRNA通過調(diào)控作用而實(shí)現(xiàn)對于子宮內(nèi)膜異位癥的調(diào)節(jié)[4]，其差異性表達(dá)譜的研究對EMs機(jī)制的闡明及其早期診斷具有重要意義。

1 microRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及其可能機(jī)制

表1 microRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)譜

Wang等[5]通過TaqMan microRNA芯片檢測發(fā)現(xiàn)miR-199和miR-122在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中呈上調(diào)表達(dá)，而miR-145*、miR-141*、miR-542-3p和miR-9*呈下調(diào)表達(dá)。分析與EMs相關(guān)異位內(nèi)膜細(xì)胞的miRNA表達(dá)譜的5篇文獻(xiàn)[5～9]，與EMs明顯相關(guān)的miRNA表達(dá)情況見表1。

子宮內(nèi)膜異位癥的病因機(jī)制復(fù)雜尚不明確，但是多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為在子宮內(nèi)膜異位癥病灶形成的基本病理過程包括子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞(endometriotic cyst stro- mal cells, ESC)的黏附、侵襲和血管生成等病理過程[10]。最新研究[11～15〗]顯示，多種miRNA影響著ESC的凋亡、侵襲和血管生成，可能參與了子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理過程，見表2。

表2 miRNA在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展過程中的意義

2 應(yīng)用microRNA對子宮內(nèi)膜異位癥的診斷及預(yù)后判斷

2.1 microRNA在子宮內(nèi)膜異位癥診斷中的應(yīng)用

子宮內(nèi)膜異位癥的女性按通常的經(jīng)驗(yàn)診斷會延遲6～12年，這一延遲增加了疾病的嚴(yán)重程度，可視化腹腔鏡的內(nèi)膜異位損傷是子宮內(nèi)膜異位癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其準(zhǔn)確率也僅有70%～75%[16]。最近研究表明，miRNA在人體循環(huán)和血清、唾液、精液和尿液等體液中能夠作為疾病的診斷標(biāo)記物，開啟了疾病研究的新時代[17]。同樣，miRNA可以作為一種非侵入性的診斷子宮內(nèi)膜異位癥的生物標(biāo)志物，用于子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷和病情進(jìn)展監(jiān)測。Jia等[18]采用基因芯片的方法，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中有27種miRNA的表達(dá)水平與正常女性有明顯差異。通過Real time PCR檢測后發(fā)現(xiàn)，miR-17-5p，miR-20a和miR-22呈顯著下調(diào)表達(dá)，測得其接受者操作特性曲線(receiver operating characterist-ic curve, ROC曲線)下面積分別為0.74、0.79和0.85，表明這些miRNAs是對診斷子宮內(nèi)膜異位癥有意義的血清標(biāo)志物。Shen等[7]通過實(shí)時定量RT-PCR研究發(fā)現(xiàn)，與正常子宮內(nèi)膜相比miR-23a和miR-23b在 EMs中的表達(dá)明顯下調(diào)，他們的表達(dá)水平與核受體超家族NR5A1基因(nuclear receptor familyNR5A1)的 mRNA水平呈負(fù)相關(guān)，miR-23a和miR-23b的超表達(dá)抑制了正常ESC中類固醇生成因子1 (steroidogenic factor 1, SF-1)的表達(dá)。因此，miR-23a和miR-23b可以作為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥診斷潛在的生物標(biāo)志物。Wang等[5]運(yùn)用TaqMan microRNA芯片對子宮內(nèi)膜異位癥患者和正常人的血清中miRNA的表達(dá)水平進(jìn)行了對比分析，發(fā)現(xiàn)miR-199和miR-122在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中表達(dá)上調(diào)，而miR-145*、miR-141*、miR-542-3p和miR-9*表達(dá)下降。并進(jìn)一步驗(yàn)證了miR-122、miR-145*、miR-542-3p和miR-199a聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積為0.994，其敏感性和特異性分別為96.00%和93.22%，證明其可以用于子宮內(nèi)膜異位癥的檢測。綜上可知，患者組織或血清中miRNA的表達(dá)水平可以用于子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷，其中特異性的血清miRNA檢測可以作為子宮內(nèi)膜異位癥無創(chuàng)診斷的首選方法。

2.2 子宮內(nèi)膜異位引起不孕的miRNAs表達(dá)譜

有研究報道子宮內(nèi)膜異位和不孕之間存在著密切的聯(lián)系[19]，其機(jī)制仍然存在著爭議。miRNA在女性卵母細(xì)胞生長、受精卵著床、胚胎發(fā)育中起著重要作用[20]，而子宮異位癥患者大量miRNA表達(dá)水平異常，因此，推測miRNA在子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致的女性不孕的各個環(huán)節(jié)都可能起到作用，如卵母細(xì)胞和胚胎發(fā)展、受精卵著床等過程。Ruan等[21]選擇了36例經(jīng)腹腔鏡檢查和病理證實(shí)并排除其他因素的不孕子宮內(nèi)膜異位癥患者，并按照美國生育協(xié)會的分類標(biāo)準(zhǔn)分成Ⅰ～Ⅱ級17例和Ⅲ～Ⅳ級19例。通過qRT-PCR技術(shù)分別檢測其子宮內(nèi)膜組織中miRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miR-29c、miR-200a及miR-145在子宮內(nèi)膜異位癥中表達(dá)水平明顯高于正常組；在Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級子宮內(nèi)膜異位癥中，miR-29c、miR-200a和miR-145的平均表達(dá)水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對采用了輔助生殖技術(shù)的子宮內(nèi)膜異位癥組的婦女進(jìn)行了妊娠結(jié)果的隨訪，發(fā)現(xiàn)妊娠組miR-29c、miR-200a和miR-145三種miRNA的表達(dá)水平均低于而非妊娠組，且兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。因此，作者認(rèn)為miR-29c、miR-200a及miR-145表達(dá)的上調(diào)在子宮內(nèi)膜異位導(dǎo)致的不孕中起著重要作用。

2.3 子宮內(nèi)膜異位癥引起惡性轉(zhuǎn)化的miRNAs表達(dá)譜

子宮內(nèi)膜異位癥具有種植、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等惡性腫瘤的病理特征。大樣本的人群研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥增加了婦女患卵巢癌的風(fēng)險[20]，提示早期的惡性改變可能發(fā)生于異位的子宮內(nèi)膜組織中。Iorio等[22]研究發(fā)現(xiàn)從子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展為卵巢子宮內(nèi)膜樣癌的臨床標(biāo)本中miR-125a和miR-125b表達(dá)缺失，而原癌基因ErbB-2的細(xì)胞膜受體水平升高。miR-125a和miR-125b是腫瘤抑制性miRNA，能通過抑制ErbB-2的細(xì)胞膜受體來抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤。因此，猜想miR-125a和miR-125b在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展為卵巢癌的過程中起抑制作用。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Tepithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換成為具有間質(zhì)細(xì)胞表型細(xì)胞的過程，它是一個可逆的生物過程，與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)化中也起到重要作用。在子宮內(nèi)膜異位癥中，miR-1、miR-21、miR-141和miR-194都參與EMT的調(diào)控[23]。此外，血管生成是由VEGF誘導(dǎo)，與炎癥反應(yīng)、腫瘤形成等病理生理過程密切相關(guān)。在子宮內(nèi)膜異位癥中miR-15b、miR-16、miR-17-5p、miR-20a、miR-125a、miR-221和miR-222等[12]諸多miRNA通過調(diào)節(jié)VEGF的生成而調(diào)控新的血管生成。由上可知，miRNA在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)腫瘤發(fā)生過程中，可能在血管生成、EMT等方面起到一定作用，但具體機(jī)制還需要大量實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)一步探究。

3 結(jié)語

miRNA具有高度保守性、時序表達(dá)特異性和組織特異性，成熟后很快與蛋白結(jié)合形成沉默復(fù)合體，因而不易被RNA酶降解。從組織和血清等樣本中都可檢測到miRNA的存在，使得miRNA成為疾病診斷的新的生物標(biāo)志物。在子宮內(nèi)膜異位癥的粘附、種植、血管生成等病理改變中，miRNA在異位內(nèi)膜組織、細(xì)胞和血清中的表達(dá)具有特異性。準(zhǔn)確地證實(shí)并確定子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的一個或幾個標(biāo)志性miRNA，將極大地促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷技術(shù)的發(fā)展。子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)miRNA研究的發(fā)展不僅有利于其發(fā)病機(jī)制的闡述，也將為子宮內(nèi)膜異位癥的診斷及治療提供新的思路。

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[編輯] 劉陽

2016-07-19

湖北省教育廳科研計(jì)劃項(xiàng)目(D20151202)。

黃玲(1967-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦科疾病及病理研究；通信作者：王玎，877831259@qq.com。

R711.1

A

1673-1409(2016)36-0081-04

[引著格式]黃玲，王玎. miRNA在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展[J]. 長江大學(xué)學(xué)報(自科版),2016,13(36):81～84.