范 芳，孫 新，張靜靜，潘凱麗

(第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院兒科，西安 710032)

?

·臨床研究·

急性白血病患兒血漿D-D、FDP及FIB水平變化和臨床意義研究

范 芳，孫 新，張靜靜，潘凱麗△

(第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院兒科，西安 710032)

目的 探討急性白血病(AL)患兒血漿D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)及纖維蛋白原(FIB)水平的變化，及其在其病情狀態(tài)、療效觀察及預后判斷中的臨床意義。方法 將65例AL患兒依據(jù)小兒AL的診療標準分為初診組、化療緩解組、復發(fā)組，并與健康對照組進行比較。采用膠體金方法測定其血漿D-D，酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)方法測定其FDP、FIB水平，觀察各組血漿D-D、FDP及FIB水平的變化。結(jié)果 與健康對照組比較，AL初診組、復發(fā)組患兒血漿D-D、FDP及FIB水平均顯著升高(P<0.05)，而化療緩解組與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與初診組比較，化療緩解組患兒血漿D-D、FDP及FIB水平均顯著降低(P<0.05)，而復發(fā)組上述指標則顯著升高(P<0.05)；與化療緩解組比較，復發(fā)組上述指標顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 AL患兒在初診、復發(fā)時D-D、FDP及FIB水平顯著升高，化療完全緩解時則降為正常，說明AL初診、復發(fā)時存在不同程度的凝血與纖溶系統(tǒng)激活，有繼發(fā)纖溶亢進；而隨著化療完全緩解后，繼發(fā)纖溶亢進解除，提示小兒AL血漿D-D、FDP及FIB與病情狀態(tài)密切相關(guān)，可作為其病情判斷、化療效果及預后評估的指標。

小兒急性白血病； D-二聚體； 纖維蛋白原降解產(chǎn)物； 纖維蛋白原

急性白血病(AL)的發(fā)病率占兒童腫瘤第1位，目前在我國年發(fā)病率約為2.76/10萬，近年來發(fā)病率有逐步增高的趨勢。AL最常見并發(fā)癥為嚴重出血，是導致患兒死亡的主要原因。出血的原因包括血管內(nèi)皮損傷、血小板功能障礙、凝血異常、抗凝及纖溶系統(tǒng)激活等[1]，而高凝狀態(tài)是AL患兒并發(fā)血栓或出血的重要發(fā)病機制之一[2]。筆者通過檢測65例AL患兒血漿D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)及纖維蛋白原(FIB)水平變化，探討AL患兒化療前后的血凝狀態(tài)及纖溶活性改變，為AL患兒的病情發(fā)展、化療效果及預后評估提供新的有效參考指標，并期望為深化認識小兒AL發(fā)病機制、提高化療效果及防止復發(fā)提供新思路和潛在的治療靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月至2015年6月在第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院兒科住院、經(jīng)確診和化療的65例AL患兒。研究對象入選標準：初診組年齡<14歲,初診患兒的臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果均符合MICM診斷標準。化療緩解組及復發(fā)組標準參照《血液病診斷及療效標準》第3版。其中男36例，占55.4%；女29例，占44.6%；診斷時年齡最小為6月，最大為12歲零6個月；其中小于1歲2例，占3.1%；1～6歲39例，占60%；6～14歲為24例，占36.9%。健康對照組：選擇同期本院兒科進行體檢的健康兒童30例，無心、肝、腎等器質(zhì)性疾病，測定前2周未服用任何藥物。

1.2 方法 清晨采集所有兒童空腹肘部或頸外靜脈血2 mL，沿試管壁緩慢注入裝有3.18%枸櫞酸鈉的試管中，充分混勻，3 000 r/min離心10 min，分離血漿用于檢測D-D、FDP及FIB，上述指標的檢測均由本院檢驗科用同一方法及試劑完成。

2 結(jié) 果

與健康對照組比較，初診組、復發(fā)組患兒血漿D-D、FDP及FIB水平均顯著升高(P<0.05)，而化療緩解組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與初診組比較，化療緩解組患兒血漿D-D、FDP及FIB水平均顯著降低(P<0.05)，而復發(fā)組上述指標則顯著升高(P<0.05)；與化療緩解組比較，復發(fā)組患兒上述指標則顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組血漿D-D、FDP、FIB水平的比較

3 討 論

大部分初發(fā)AL患兒存在凝血功能異常，且病情變化與凝血功能的改變密切相關(guān)。腫瘤細胞對周圍組織的侵襲、轉(zhuǎn)移等因素，均可導致體內(nèi)凝血機制的改變，易形成高凝或出血。凝血功能的改變也可影響腫瘤細胞的表型和活性，從而使腫瘤細胞在局部增殖、浸潤甚至向其他部位轉(zhuǎn)移[3]，腫瘤細胞的浸潤能力取決于其自身的纖溶亢進程度[4]。白血病患者常有不同程度的出血傾向，血漿D-D、FIB及FDP是凝血和纖溶系統(tǒng)常用指標。D-D為纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)物，作為交聯(lián)纖維蛋白單體的特異性降解產(chǎn)物，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶功能亢進的分子標志物之一[5]，其升高特異性地反映體內(nèi)纖溶活性增強和凝血酶生成增多，標志著機體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活，是體內(nèi)繼發(fā)纖溶亢進敏感而特異的指標[6]。FIB是1種由肝臟合成、具有凝血功能的蛋白質(zhì)，是纖維蛋白的前體，參與完成凝血過程。FDP是纖維蛋白或FIB被纖溶酶降解的產(chǎn)物,是綜合反映纖溶亢進的指標。出血是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的常見臨床癥狀，纖溶系統(tǒng)異常是血液系統(tǒng)惡性疾病患的重要特征[7]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AL患兒在化療前、復發(fā)時，血漿D-D、FDP、FIB水平顯著升高，與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示AL患兒在初診、復發(fā)時體內(nèi)存在顯著凝血活性增強或繼發(fā)性纖溶亢進?；熅徑夂?，血漿D-D、FDP、FIB水平較化療前顯著降低(P<0.05)，與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明經(jīng)化療后體內(nèi)凝血和纖溶異常得到了糾正。病情復發(fā)時，上述指標則顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示患兒自身的凝血纖溶系統(tǒng)再次出現(xiàn)異常。Cielinska等[8]隨訪觀察142 例AL患者的病程，發(fā)現(xiàn)初治AL患兒血漿D-D水平顯著增高，隨著化療后疾病的緩解血漿D-D水平可恢復正常；當白血病治療耐藥或復發(fā)時，D-D水平可出現(xiàn)再次升高，與本研究部分結(jié)果相符。近期有研究發(fā)現(xiàn)，血漿FDP在患癌時增高，可增強血小板對癌細胞的黏附，從而利于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。因此，對患兒血漿FDP水平進行動態(tài)檢測，其由高到低可作為腫瘤受到控制的信號；FDP及FIB水平繼續(xù)升高往往預示著腫瘤有轉(zhuǎn)移的傾向[9]。

AL患兒出現(xiàn)凝血、纖溶功能異?？赡芘c以下因素有關(guān)：(1)白血病細胞含癌性促凝物質(zhì)[10]，此類物質(zhì)已被證實為半胱氨酸蛋白酶類物質(zhì)。(2)白血病細胞在接受化療或自身免疫機制的作用下釋放自身的促凝物質(zhì)，激活凝血纖溶系統(tǒng)[6，11]。(3)白血病細胞浸潤血管內(nèi)皮，激活凝血系統(tǒng)，內(nèi)皮細胞損傷后釋放大量纖溶酶原激活物，引起繼發(fā)的纖溶亢進[12]。(4)白血病細胞可分泌彈性蛋白酶和相關(guān)炎性因子，減少纖溶系統(tǒng)抑制物水平，加重纖溶亢進[13]。(5)白血病患兒常常合并嚴重感染，加重凝血、纖溶功能的異常。本研究結(jié)果顯示，AL初治組血漿D-D水平和FDP、FIB水平高于健康對照組，而化療緩解組，血漿D-D水平和FDP、FIB水平顯著降低，復發(fā)組上述指標則顯著增高。提示血漿D-D、FDP、FIB水平一定程度上反映AL患兒體內(nèi)白血病細胞負荷和病情演變，AL患兒上述指標隨著治療無效、病情復發(fā)、病情加重或死亡而升高，可作為AL判斷療效及預后的指標。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，對AL患兒進行血漿中D-D、FDP、FIB的動態(tài)監(jiān)測，對于AL患兒的病情判斷、療效觀察及預后判斷均具有重要臨床應(yīng)用價值。

[1]唐曉鈺.初發(fā)急性白血病患者的凝血指標異常狀況分析[J].實用癌癥雜志，2015,30(3):460-462.

[2]LeinoeEB,HoffmannMH,KjaersgaardE,etal.Predictionofhaemorrhageintheearlystageofacutemyeloidleukaemiabyflowcytometricanalysisofplateletfunction[J].BrJHaematol,2005,128(4):526-532.

[3]劉健,歐陽清.小兒急性白血病vWF、D-二聚體的檢測及臨床意義[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2012,33(13):1657-1658.

[4]瞿文,門劍龍.急性白血病患者凝血功能變化及意義[J].天津醫(yī)藥,2007,35(5):2376-2377.

[5]ShitritD,IzbickiG,ShitritAB,etal.NormalD-dimerlevelsinpatientswithlatenttuberculosisinfection[J].BloodCoagulFibrinolysis.2005,16(1):85-87.

[6]仇倩瑤,沈丹文,曾曉穎,等.惡性血液病中D-二聚體及FDP的檢測[J].上海第二醫(yī)科大學學報,1997,17(5):354.

[7]HanAR,LeeHR,ParkBB,etal.Lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome:clinicalfeaturesandtreatmentoutcome[J].AnnHematol,2007,86(7):493-498.

[8]CielinskaS,UrbaniakKD,KielbinskiM,etal.ObservationofDdimerlevelsinserumofpatientswithacuteleukemia[J].PolArchMedWewn,2000,103(1/2):7-14.

[9]朱武凌,范秉琳.肝癌患者高纖維蛋白原血癥及其原因分析[J].中華血液學雜志,2004,25:180-182.

[10]HairGA,PadulaS,ZeffR,etal.Tissuefactorexpressioninhumanleukemiacells[J].LeukemiaRes,1996,20(1):1-11.

[11]OudijkEJ,NieuwenhuisHK,BosR,etal.ElastasemediatedfibrinolysisinacutePromyelocyticleukemia[J].ThrombHaemost,2000,83(6):906-908.

[12]朱霞,張珍瓊,莫勝福,等.惡性血液病患者血漿D-二聚體與FDP的檢測及其意義[J].廣西醫(yī)科大學學報,2000,17(2):246.

[13]KhoranaAA,FrancisCW,CulakovaE,etal.Thromboembolismisaleadingcauseofdeathincancerpatientsreceivingoutpatientchemotherapy[J].ThrombHaemost,2007,5(3):632-634.

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.21.044

A

1673-4130(2016)21-3059-02

2016-03-21

2016-05-26)

△通訊作者，E-mail：kailipan@fmmu.edu.cn。